CN102784134B - 带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的应用 - Google Patents
带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102784134B CN102784134B CN201210306272.5A CN201210306272A CN102784134B CN 102784134 B CN102784134 B CN 102784134B CN 201210306272 A CN201210306272 A CN 201210306272A CN 102784134 B CN102784134 B CN 102784134B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxy
- hydroxy
- benzenesulfonyl
- oxadiazole
- nitric oxide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 17
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 title abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 title abstract 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 22
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 11
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical class OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 abstract description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 6
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 abstract description 6
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 abstract description 6
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 abstract description 6
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 5
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 5
- -1 Aromatic acid compound Chemical class 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- ATJVZXXHKSYELS-FNORWQNLSA-N ethyl (e)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(OC)=C1 ATJVZXXHKSYELS-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- ATJVZXXHKSYELS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(OC)=C1 ATJVZXXHKSYELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- QURCVMIEKCOAJU-HWKANZROSA-N isoferulic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229940108949 paclitaxel injection Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的新应用,本发明通过大量实验筛选出具有强抗肿瘤活性的带一氧化氮的阿魏酸或咖啡酸衍生物,实验结果表明,具有很好的抑制肿瘤细胞生长和能促进肿瘤细胞凋亡的作用,且对多种恶性肿瘤细胞均具有强的杀灭作用,应用范围更广泛。尤其是(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯,(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯,(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯3个化合物显示出非常强的抗多种肿瘤活性,有望开发成新的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物,具体涉及带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的应用。
背景技术
肿瘤已成为21世纪威胁人类生存的头号杀手,平均每年有670万人死于各种肿瘤疾病。中国为世界癌症高发国家之一,每年新增220万名癌症患者,占全球总数达20%,现有癌症患者450万人,并且每年呈快速增长趋势。临床上目前治疗肿瘤的药物,抗肿瘤效果有效,且药物毒性大,在杀死肿瘤细胞的同时也无选择性的杀死白细胞、淋巴细胞等人体自身免疫细胞,导致病人常常由于因自身免疫能力低下并发感染,患者使用不良反应大,且疗程长,费用高,在临床使用中有较大的局限性。
芳香酸类化合物,如阿魏酸、咖啡酸、肉桂酸、异阿魏酸以及香豆酸报道具有很好的抗血栓活性,临床上常用于心血管疾病,尽管芳香酸类化合物具有多种药理活性,但是, 由于他们的分子亲水性较强, 较难透过生物膜脂质双分子层而影响其药效作用(王汝涛, 周四元, 张峰, 等. 阿魏酸乙酯对过氧化氢损伤人血管内皮细胞的保护作用[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2004, 9(7): 763-765.)限制了该类化合物的应用。中国专利201010214044.6,报道了带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物及其制备方法和其应用,但目前还未有带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在抗恶性肿瘤疾病药物中的应用的报道。因此,很有必要在现有技术的基础之上研发设计抗肿瘤效果好,不良反应低的抗肿瘤新药。
发明内容
发明目的:本发明的目的是为了解决现有技术的不足,提供带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的新应用。实验结果表明,带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物对多种肿瘤细胞具有强抗肿瘤活性,临床使用安全,不良反应低。
技术方案:为了实现以上目的,本发明所采取的技术方案如下:
具有通式(Ⅰ)所示的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,
其中A代表下列官能团:3,4-二羟基苯基或3-甲氧基-4-羟基苯基;R1代表丙基、丁基、戊基、已基或2-丁烯基。
当A为3-甲氧基-4-羟基苯基,R1分别为丙基、丁基、戊基、已基、2-丁烯基时,化合物分别为化合物1至5。
当A为3,4-二羟基苯基,R1分别为丙基、丁基、2-丁烯基时,化合物分别命名为化合物6至8。
本发明提供的具有通式(Ⅱ)所示的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,
其中A代表下列官能团: 3-甲氧基-4-羟基苯基;R2代表邻位或对位-PhCH2-,或者是邻位或对位-Ph-。其中当R2代表邻位、对位-Ph-时,化合物分别为化合物9至10。其中当R2代表邻位、对位-PhCH2-时,化合物分别为化合物11至12。
本发明提供的具有通式(Ⅲ)所示的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,
其中A代表下列官能团: 3-甲氧基-4-羟基苯基;R3代表-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2 -;-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2 -。其中;R3代表-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2 -;- CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-的化合物分别为化合物13至16,并且分别命名为:(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙酯,(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯,(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯,(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯。
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯的结构解析数据为: 1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CH3), 2.22 (m, 2H, CH2), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2O), 5.26 (q, J = 6.2 Hz, 1H, COOCH), 5.90 (brs, 1H, OH), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H, C=CH), 6.90-7.08 (m, 3H, Ar-H), 7.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH=C), 7.60-7.77 (m, 3H, Ar-H), 8.08 (m, 2H, Ar-H). ESI-MS: 513 [M+Na]+
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯的结构解析数据为:浅褐色粉末,收率92.0%,Mp: 143.3-146.9 °C。1H NMR (CDCl3) δ: 1.88-2.05 (m, 4H, 2CH2), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.30 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2O), 4.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H, COOCH2), 5.88 (brs, 1H, OH), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H, C=CH), 6.91-7.09 (m, 3H, Ar-H), 7.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH=C), 7.62-7.77 (m, 3H, Ar-H), 8.06 (m, 2H, Ar-H). ESI-MS: 513 [M+Na]+。
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯的结构解析数据为:白色粉末,收率82.8%,Mp: 115.5-115.8 °C。1H NMR (CDCl3) δ: 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 2H, OCH2), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.93 (t, J = 3.5 Hz, 2H, CH2O), 4.39 (t, J = 4.7 Hz, 2H, CH2O), 4.59 (t, J = 3.5 Hz, 2H, COOCH2), 5.89 (br s, 1H, OH), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H, C=CH), 6.88-7.09 (m, 3H, Ar-H), 7.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CH=C), 7.51-7.74 (m, 3H, Ar-H), 8.06 (m, 2H, Ar-H). ESⅠ-MS: 529 [M+Na]+。
作为优选方案,所述的具有通式(Ⅰ)所示的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,所述的肿瘤为恶性黑色素瘤、宫颈癌、头颈部肿瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、白血病或肺腺癌。
作为优选方案,所述的具有通式(Ⅱ)所示的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,所述的肿瘤为恶性黑色素瘤、宫颈癌、头颈部肿瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、白血病或肺腺癌。
作为优选方案,所述的具有通式(Ⅲ)所示的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,所述的肿瘤为恶性黑色素瘤、宫颈癌、头颈部肿瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、白血病或肺腺癌。
本发明提供的通式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)所示的化合物和要学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、丸剂、滴丸剂等剂型的药物。
有益效果:本发明提供的中药组合物和现有技术相比具有以下优点:
本发明通过大量实验筛选出具有强抗肿瘤活性的带一氧化氮的阿魏酸或咖啡酸衍生物,实验结果表明,具有具有很好的抑制肿瘤细胞生长和能促进肿瘤细胞凋亡的作用,且对多种恶性肿瘤细胞均具有强的杀灭作用,应用范围更广泛。 尤其是(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯,(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯,(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯3个化合物体内、体外显示出强的抗多种肿瘤活性,有望开发成新的抗肿瘤药物。
本发明提供的抗肿瘤化合物可以方便和药学载体制备成多种剂型,临床上服用方便。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本发明,应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围,在阅读了本发明之后,本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施列1 体外抗肿瘤实验
采用MTT法检测以上化合物1至化合物16对肺癌,恶性黑色素瘤(Melanoma),宫颈癌(cervical),头颈部肿瘤,乳腺癌体外抗肿瘤作用。
以每孔800-1000个细胞种至384孔细胞板中,每孔45ul培养液,37℃,5%CO2培养24小时。将以上化合物1至化合物16化合物以DMSO倍比稀释至化合物板中,将不同浓度化合物0.5ul加入细胞培养板中,培养72小时,加入5ul Alamablue并孵育4小时,然后在酶标仪上读结果,计算各药物的抑制率。具体实验结构如表1所示:
表 1 带NO供体阿魏酸和咖啡酸衍生物对人癌细胞列的体外抗肿瘤活性(IC50,单M)
由以上表1的实验结果表明,本发明提供的带NO供体阿魏酸和咖啡酸衍生物对人癌细胞列均具有很好的抗肿瘤效果,尤其是化合物8、9、14、15和16显示出了非常强的抗多种肿瘤的活性,取得了非常好的技术效果。
实施例2 采用CCK-8细胞增殖检测法测定化合物14、15和16对人癌细胞体外增殖的影响
1、采用CCK-8细胞增殖检测法测定化合物(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯,即化合物14;(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯,即化合物15;(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯,即化合物16对人胃癌细胞MGC-803、人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞SMMC-7721、人肾癌细胞Ketr-3、人乳腺癌细胞MCF-7、人白血病细胞HL-60体外增殖的影响。
2、测试药物:化合物14、15、16分别稀释成100uM、50uM和10uM;对照药物:紫杉醇注射液稀释成10μg/mL(太极集团四川太极制药有限公司,批号:10090029);同时设立阴性组:0.1%DMSO。
3、实验方法:
3.1、细胞消化、计数、配制成浓度为3~5×104个/mL的细胞悬液,96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔3~5×103个细胞);
3.2、96孔细胞培养板置于37℃,5%CO2培养箱中培养24小时;
3.3、用完全培养基稀释各药物至所需浓度,每孔加入100μL不同浓度的含以上测试药物的培养基,同时设立阴性对照组,阳性对照组;
3.4、 96孔细胞培养板置于37℃,5% CO2培养箱中培养72小时;将96孔板进行CCK-8染色,每孔加入10μL CCK-8,在培养箱继续培养4小时;摇床10分钟轻轻地混匀;λ=450nm,酶标仪读出每孔的OD值,计算抑制率。
4、实验结果
具体实验结果如表2所示:
表2 化合物14、15和16体外抗人癌细胞活性测试结果
由表2的实验结果表明,本发明提供的化合物14至16,即化合物(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯;(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯;(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯对人胃癌细胞MGC-803、人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞SMMC-7721、人肾癌细胞Ketr-3、人乳腺癌细胞MCF-7和人白血病细胞HL-60也均具有非常强的抗肿瘤活性。
由以上实验结果表明,本发明提供的带一氧化氮的阿魏酸或咖啡酸衍生物,具有很好的抗肿瘤作用,尤其是化合物(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯;(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯;(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯对多种肿瘤细胞均显示出了非常强的活性,很有希望开发成为新一代抗肿瘤药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210306272.5A CN102784134B (zh) | 2012-08-27 | 2012-08-27 | 带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210306272.5A CN102784134B (zh) | 2012-08-27 | 2012-08-27 | 带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102784134A CN102784134A (zh) | 2012-11-21 |
CN102784134B true CN102784134B (zh) | 2014-04-09 |
Family
ID=47149855
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210306272.5A Expired - Fee Related CN102784134B (zh) | 2012-08-27 | 2012-08-27 | 带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102784134B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103848795B (zh) * | 2014-03-07 | 2016-08-17 | 山东大学 | 一种1,2,5-噁二唑-2-氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 |
CN104478727A (zh) * | 2014-12-22 | 2015-04-01 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 一种阿魏酸释放一氧化氮的衍生物及其用途 |
CN105832727B (zh) * | 2016-05-06 | 2018-12-11 | 南京中医药大学 | 带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤迁移疾病药物中的应用 |
CN113801073B (zh) * | 2021-10-11 | 2023-04-14 | 杭州师范大学 | 14-氯-β-榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用 |
-
2012
- 2012-08-27 CN CN201210306272.5A patent/CN102784134B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102784134A (zh) | 2012-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103961340B (zh) | 一类lsd1抑制剂及其应用 | |
CN102784134B (zh) | 带有一氧化氮供体的芳香酸衍生物在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的应用 | |
CN102008475B (zh) | 喹诺里西啶生物碱在制备用于治疗肿瘤药物的应用 | |
AU2005262164A1 (en) | Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors | |
CN101362702B (zh) | 大黄素衍生物及其在制备抗癌药物中的应用 | |
AU2020213346B2 (en) | Phenylallyl cyclohexenone derivatives and their preparation method and application | |
CN103265560B (zh) | 棉酚/棉酮衍生物及其制备方法和抗肿瘤药物中的应用 | |
CN107793424A (zh) | 小白菊内酯衍生物,其药物组合物及其用途 | |
US20080233208A1 (en) | Use of erianin in preparing pharmaceutical for treating tumors | |
CN106580979B (zh) | 吡啶杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒b3型的药物中的应用 | |
CN106749089A (zh) | 新型氟代噻唑腙类化合物的制备及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
CN104523664A (zh) | 姜黄素类抗肿瘤药物及其应用 | |
CN106748939B (zh) | 一类新型溴酚氨基硫脲类化合物及其制备和药物与用途 | |
US11999709B2 (en) | Processes for preparing oxathiazin-like compounds | |
CN115636809B (zh) | 一种查尔酮类衍生物的合成及其制药应用 | |
CN108295085B (zh) | 原薯蓣皂苷在制备抗耐药性骨肉瘤药物中的应用 | |
CN102838464A (zh) | 一种新的抗癌活性化合物selaginellin N及其用途 | |
KR20190136439A (ko) | 신규 바이페닐 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
TWI542348B (zh) | 含4-乙醯基-安卓奎諾-b之組合物用於製備抑制癌細胞生長之藥物的用途 | |
CN103012394B (zh) | 一种罗丹宁衍生物及其制备方法 | |
CN114805470A (zh) | 一种偏诺皂苷元-精氨酸衍生物及其制备方法和在制备抗非小细胞肺癌药物中的用途 | |
CN101120945B (zh) | 8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类衍生物的用途 | |
CN102659800A (zh) | 一类低氧激活抗肿瘤化合物及其用途 | |
CN103724321B (zh) | 一氧化氮和硫化氢供体型苯酞衍生物及其制备方法和用途 | |
CN108904499B (zh) | 一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140409 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |