CN108904499B - 一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明主要涉及一系列含四氢异喹啉结构的化合物的合成及其在医学领域中的应用。具体而言，本发明涉及一系列四氢异喹啉结构化合物，其能够抑制肿瘤细胞生长和转移，对预防或治疗癌症具有应用前景。

Description

一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的医药用途
技术领域
本发明涉及一种羟基取代的四氢异喹啉化合物的合成及在肿瘤的预防及治疗中的应用。
背景技术
DNA靶向抗肿瘤药物一直是医药化学和分子生物学的研究热点。DNA嵌入剂可以嵌入DNA碱基对中，改变其构象，导致DNA链解旋增长，改变DNA复制过程，表现出显著的抗肿瘤活性。萘酰亚胺类衍生物是非常经典的DNA嵌入剂母体，具有平面的三元环刚性结构，易于修饰。经典的萘酰亚胺类DNA嵌入剂有氨萘非特和米托萘胺，其中米托萘胺是一种3-硝基单萘酰亚胺类衍生物，作用机制与氨萘非特相似，但是氨萘非特和米托萘胺毒性较大，临床应用受限。随着对萘酰亚胺类衍生物的不断深入研究，无论是靶向药物分子的设计合成还是该类化合物抗菌、抗肿瘤的作用机制研究都有着很大的进展。
原发癌是指原来正常组织和器官的正常细胞，在各种内外致癌因素的长期作用下，逐渐转变为恶性肿瘤细胞，进而形成癌细胞团块，即“原发癌”或称“原发性恶性肿瘤”。
肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道，血管或体腔等途径，到达其他部位继续生长的这一过程。恶性肿瘤的这种特性，应该称为扩散。恶性肿瘤的转移往往是肿瘤治疗失败的主要原因。通常都将肿瘤转移过程简单地分为以下几个步骤，即局部浸润(local invasion)、渗入血管(intravasation)、随血液循环系统转移并在其中存活、移出血管(extravasation)、在新的部位定居形成克隆并增殖。
本发明涉及的化合物是羟基取代的四氢异喹啉化合物，这类化合物能够抑制多种肿瘤细胞的生长，尤其是可以高效杀死肝癌、肺癌、乳腺癌细胞，此外，本发明还意外地发现本发明的化合物可以在很低的浓度下抑制肿瘤细胞克隆形成及迁移，这对于抑制癌症转移具有重要的临床意义。因此，这类化合物在肿瘤的标记、诊断、预防和治疗或辅助治疗具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明涉及一系列四氢异喹啉结构化合物，以及这些化合物在肿瘤的早期诊断、治疗或辅助治疗中的应用。
本发明提供新型取代的四氢异喹啉化合物及其类似物，包括其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作治疗癌症的药物。
本发明亦提供用于制备本发明化合物的方法和中间体的方法。
本发明亦提供包含药学上可接受的载体和本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的至少一种的药物组合物。
本发明的化合物可用于治疗和/或预防癌症。
本发明的化合物可用于制备供治疗和/或预防癌症的药物。
本发明的化合物可用于杀死肿瘤细胞。
本发明的化合物可用于抑制癌症转移。
本发明的化合物可用于抑制肿瘤细胞迁移。
本发明的化合物可用于抑制肿瘤细胞的克隆形成。
本发明的化合物可单独使用、与本发明的其它化合物联用或者与一种或多种(优选一至两种)其它药物联用。
本发明的这些特征和其它特征将随着本公开内容继续，以展开形式陈述。
附图说明
图1化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成能力的影响，
图2化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7迁移能力的影响。
具体实施方式
I.定义
如上面和本发明整个说明书所用，下面的术语，除非另外指明，应当理解为具有下面的含义：
术语“烷基”意指其可在链上具有约1至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、亚甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链上。烷基的实例包括甲基、亚甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
术语“烯基”意指包含碳-碳双键且可在链上具有约2至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烯基在链上具有2至约4个碳原子。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、亚甲基、乙基或丙基连接于线性链烯基链上。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
术语“炔基”意指包含碳-碳叁键且可在链上具有约2至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选炔基在链上具有2至约4个碳原子。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、亚甲基、乙基或丙基连接于线性炔基链上。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
术语“芳基”意指6至约14个碳原子，优选6至约10个碳原子的单环或多环环系统。代表性芳基包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”意指约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中环系统中一个或更多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。在多环环系统的情况下，由于环系统被定义为“杂芳基”，所以仅有一个环必须是芳族的。优选的杂芳基包含约5至6个环原子。杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选氧化为相应的N-氧化物。代表性杂芳基包括吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、2-氧代二氢引哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基等。
术语“非芳族杂环”意指含有3至10个原子、优选4至约7个碳原子的非芳族单环系统，其中环系统中的一个或多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。代表性非芳族杂环基团包括吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基、四氢-2H-嗪基等。
术语“烷氧基”是指烷基-0-基团，其中烷基基团如本文所述。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
具有所示的邻近杂环上的氮的羟基的化合物可以以“酮”式存在。例如，3-(2-羟基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)丙酸可以以3-(2-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)丙酸存在。
术语“本发明化合物”及等价的表达，意欲包括如在上文中描述的通式(I)化合物，其表达包括前药、药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物(当上下文许可时)。类似地，对于中间体而言，无论它们本身是否要求保护，意欲包括它们的盐和溶剂合物(当上下文许可时)。为清楚起见，当上下文许可时，具体实例有时在文中指明，但是这些实例是纯粹说明性的且当上下文许可时不打算排除其它的实例。
术语“环烷基”意指约3至约7个碳原子，优选约5至约7个碳原子的非芳族的单环或多环环系统。示例性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。
术语“环烷基烷基”意指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如本文定义。示例性环烷基烷基包括环丙基甲基和环戊基甲基。
术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“卤烷基”意指被一个或多个卤素取代的支链和直链烷基，其中所述烷基基团如本文所述。
术语“卤代烷氧基”意指被至少一个卤素原子取代的C1-4烷氧基基团，其中所述烷氧基基团如本文所述。
术语原子的“取代的”或“取代”意指所指定原子上的一个或更多个氢由选自指定基团的取代基置换，条件是指定原子的正常价未被超过。如本文中所提及，术语“(被)取代(的)”表示至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常价数且取代作用产生稳定化合物。当取代基为酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不会出现在芳族部分上。当提及环体系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，意指羰基或双键为环的一部分(即在环内)。如本文中所使用，环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺类)的情况中，其可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，从而得到本发明的其它化合物。因此，认为所显示和要求保护的氮原子涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成部分或式中出现多于一次时，其定义在每次出现时独立于其在所有其它情况下出现时的定义。因此，例如，如果基团显示被0-3个R基团取代，则所述基团可任选被至多3个R基团取代，且R在每次出现时独立地选自R的定义。此外，允许取代基和/或变量的组合，只要此类组合产生稳定化合物。
当取代基的键显示与环中连接两个原子的键交叉时，则这样的取代基可键合于该环上的任何原子。当列出取代基而未指明此类取代基与指定式的化合物中其余部分键合时所利用的原子时，则这样的取代基可经由此类取代基中的任何原子键合。允许取代基和/或变量的组合，只要此类组合产生稳定化合物。
“未取代的”原子带有由它们的价数所限定的全部氢原子。当取代基为酮基(即＝O)时，那么所述原子上的2个氢原子被置换。或仅当取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，该组合才是允许的；“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以经得住从反应混合物中分离为有用的纯度且可配制成有效治疗剂的化合物。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐，和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。特别是，可以通过独立使纯化的游离碱形式的化合物与适宜的有机或无机酸反应，和将如此形成的盐分离，来制备酸加成盐。示例性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(1actiobionate)、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、异硫代硫酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐(quinateslaurylsulphonate)等(参见例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，66：1-9(1977)和Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页，据此整体通过引用并入本文)。也可以通过独立进行使纯化的酸形式的化合物与适宜的有机或无机碱反应，和分离如此形成的盐，来制备碱加成盐。碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。适宜的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。钠和钾盐为优选。适宜的无机碱加成盐是由金属碱制备的，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。适宜的胺碱加成盐是由胺制备的，所述胺具有足够的碱性以形成稳定的盐，并且优选包括由于其药用的低毒性和可接受性而在医药化学中常用的那些胺，所述胺的实例包括氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸、二环己基胺等。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”表示可根据本发明使用的化合物的前药，以及，在可能的情况下，本发明化合物的两性离子形式，所述前药，在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称，并对预期的使用是有效的。术语“前药”表示迅速在体内转化，例如通过在血液中水解，产生上式母体化合物的化合物。可以通过体内代谢裂解而迅速转化的官能团，形成与本发明化合物的羧基反应的一类基团。所述官能团包括，但不限于，如烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代的和取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸形成的单酯(例如琥珀酰基)等这类的基团。由于本发明有用的化合物的可代谢裂解基团在体内容易被裂解，所以携带这样的基团的化合物可以作为前药。携带代谢可裂解基团的化合物具有可以表现出提高的生物利用度的优点，所述优点是由于存在代谢可裂解基团而给予母体化合物提高的溶解度和/或吸收率的结果。下列文献提供了前药的详尽论述：Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier(1985)；Methods in Enzymology，K.Widder等人编辑，Academic Press，42，第309-396(1985)；A Textbook of Drug Designand Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章；“Design andApplications of Prodrugs”第113-191页(1991)；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgard，8，第1-38页(1992)；Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；Nakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)；Higuchi等人，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”，A.C.S.Symposium Series的第14卷，以及Bioreversible载体in DrugDesign，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and PergamonPress(1987)，上述文献通过引用整体并入本文。前药的实例包括但不限于，本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。
术语“治疗有效量”是指描述有效提高突触上的血清素、去甲肾上腺素或多巴胺水平从而产生所需治疗效果的本发明化合物的量。这样的量通常依若干因素变化，而所述变化是在已知本文提供的描述的普通技术人员能够确定和计算的范围内。这些因素包括，但不限于：特定的个体及其年龄、体重、身高、一般身体状况和医疗经历，所使用的特定化合物，化合物配制于其中的载体，所选择的化合物的施用途径，以及被治疗的病症的性质和严重性。
术语“药物组合物”意指包含式(I)化合物以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或赋形剂，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。悬浮剂的实例包括乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物。通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，能够确保预防微生物的作用。最好包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，能够使注射剂型延长吸收。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇、它们的适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)、和注射有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石以及高分子量聚乙二醇。
术语“药学上可接受”意指在合理的医疗判断范围内，适用于与人和低等动物细胞接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的益处/风险比相应。
术语“药学上可接受的剂型”意指本发明化合物的剂型，包括例如片剂、糖锭剂、散剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂(包括混悬剂、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂)以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。一般可在Remington’sPharmaceutical Science，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版中发现配制技术和制剂。
II.本发明的优选实施方案
在一方面，本发明提供结构式I的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物
其中，R1-R5独立地选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；n独立地选自0、1、2、3、4、5。
在一方面，本发明提供选自结构式I的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物
其中，上述式(I)中，R1选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；R2独立地选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；R3选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；R4独立地选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；R5独立地选自：氢原子、羟基、卤素、C1-6烷基、3-10元碳环基、5-10元杂环基(含有碳原子和1-4个选自NR7、O、S、P中的杂原子)；n独立地选自0、1、2、3、4、5。
根据前述任一方面，所述C1-C6烷基选自甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
根据前述任一方面，所述C1-C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。
根据前述任一方面，优选地，R1选自：氢原子、羟基、甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，更优选羟基；或者R1选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，更优选羟基。
优选地，R2独立地选自：氢原子、甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，更优选甲氧基。
优选地，R3独立地选自：氢原子、甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，更优选甲氧基。
优选地，R4独立地选自：氢原子、甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，更优选甲氧基。
优选地，R5独立地选自：氢原子、甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，更优选甲氧基。
在一方面，本发明提供下列化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物：3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)-1-(2-羟基-3，4，5-三甲氧基-6-甲基苯基)丙酮
在一方面，本发明提供选自示例性实施例范围内的化合物的任何子集列表的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
III.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，所述组合物包含至少一种本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：药学上可接受的载体和治疗上有效量的至少一种本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物进一步包含另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物的中间体的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向需要这类治疗和/或预防的患者给予治疗上有效量的至少一种本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地，所述癌症选自乳腺癌、肝癌、肺癌。
在另一个实施方案中，本发明提供使用本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，治疗和/或预防癌症的治疗方法。
在另一个实施方案中，本发明提供使用本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，治疗和/或预防原发癌症的治疗方法。
在另一个实施方案中，本发明提供使用本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，治疗和/或预防转移癌症的治疗方法。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗和/或预防癌症的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肿瘤细胞生长的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制乳腺癌细胞生长的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肝癌细胞生长的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肺癌细胞生长的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肿瘤细胞克隆形成的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制乳腺癌细胞克隆形成的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肝癌细胞克隆形成的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肺癌细胞克隆形成的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肿瘤细胞迁移的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制乳腺癌细胞迁移的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肝癌细胞迁移的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肺癌细胞迁移的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肿瘤细胞侵袭的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制乳腺癌细胞侵袭的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肝癌细胞侵袭的药剂的用途。
在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备抑制肺癌细胞侵袭的药剂的用途。
本发明的通式化合物可以按照各种公知的方法制备，没有特别限定。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例
1、化合物e003-02的合成
取500ml单口烧瓶加入2，3，4，5四甲氧基甲苯(20g，94.23mmol)，250ml二氯甲烷。冰浴下分批加入三氯化铝(15g，112.49mmol)30min后缓慢滴加3-氯丙酰氯(10ml，104.75)室温反应3天。PE∶EA＝8∶1点板反应完全。反应液加入水150ml，浓盐酸15ml室温搅拌30min静置分层。有机相用水150ml洗2次后用饱和碳酸氢钠液100ml洗1次最后在水洗(150ml)2次。有机相干燥、减压旋干得油状物产品21.2g，粗产率74.3％，粗产品不经纯化直接用于下面反应。
取50ml单口烧瓶加入wgf-e003-01(2.8g，9.25mmol)，6，7-二甲氧基1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.1g，9.14mmol)，三乙胺(3.2ml，23.02mmol)室温搅拌6小时。PE∶EA＝1∶1点板反应完全。反应液加水50ml，用二氯甲烷(50ml)萃取3次，合并有机相水洗(100ml)3次，有机相干燥、减压旋干得黄色油状物4.4g经柱层析(DCM∶MeOH＝100∶2)得黄色油状物2.1g再经重结晶(PE∶EA＝3∶1，15ml，-20℃)析出黄色固体，抽滤，滤饼用10ml石油醚搅拌20min，抽滤得到白色固体1.6g，产率36％，mp 87-90℃；1H NMR(CDCl3，ppm)：66.58(s，1H)，6.51(s，1H)，3.96(s，3H)，3.82-3.85(m，9H)，3.75(s，3H)，3.69(s，2H)，3.05-3.10(m，4H)，2.86(s，4H)，2.17(s，3H)；13C NMR(CDCl3，ppm)：δ206.89，148.48，147.75，147.38，145.73，144.51，139.67，125.50，125.10，123.68，123.63，111.29，109.40，61.04，61.03，60.82，55.92，55.91，55.12，53.70，50.88，42.55，27.49，12.76。
2、化合物e003-02抗肿瘤生物活性测定
采用CCK法测定化合物e003-02对肿瘤细胞的毒性，取对数生长期的肿瘤细胞用10％FBS MEM培养液稀释至1×105个/ml单细胞悬液浓度，接种于96孔板中，培养板置37℃、5％CO2饱和湿度培养12小时，96孔培养板中的细胞贴壁生长后，分别加入含不同浓度的e003-02 10％胎牛血清的培养液，培养12，24，或48小时后，每孔加入10μL CCK溶液，继续培养2小时，用酶标仪测定光吸收。结果显示化合物e003-02呈浓度与时间依赖性地抑制乳腺癌细胞的生长(表1)。e003-02可浓度依赖性地抑制肝癌细胞和肺癌细胞生长(表2，3)。
表1化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7的杀伤作用
**P＜0.01与空白组比较
表2化合物e003-02对肝癌细胞株HepG2的杀伤作用
**P＜0.01与空白组比较
表3化合物e003-02对肺癌细胞株H1299的杀伤作用
**P＜0.01与空白组比较
3、化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成能力的影响
克隆形成能力是反映肿瘤细胞增殖和在新的微环境形成克隆和生长能力的重要指标。为了进一步研究本发明化合物抗肿瘤作用，进行了如下实验：取对数生长期的MCF-7细胞，分别用0.25％胰蛋白酶消化并吹打成单个细胞，并把细胞悬浮在含10％的胎牛血清的DMEM培养液中备用；将细胞悬液反复吹打，使细胞充分分散后进行细胞记数；六孔板每孔接种1000个细胞轻轻晃动，使细胞分散均匀；六孔板置于37℃的CO2孵育箱中培养2周，每隔2天更换含有药物的完全培养液。分组如下：①正常DMEM阴性对照组，②e003-02给药组(1μM)，③e003-02给药组(2.5μM)，④e003-02给药组(5μM)。当培养皿中出现肉眼可见克隆时，且显微镜下可见单个克隆集落细胞计数大于50时，终止培养，弃去培养液，用PBS洗2次后，使用75％乙醇固定后进行结晶紫染色30min，流水缓慢洗去染液；将六孔板倒置并叠加一张带网格的透明胶片，用肉眼直接计数克隆，或在显微镜(低倍镜)计数大于个细胞的克隆数；克隆形成率＝(克隆数/接种细胞数)×100。结果显示，化合物e003-02可以显著性降低MCF-7细胞的克隆形成率(图1，表4)。相比杀死MCF-7细胞所需的有效浓度，抑制乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成所需的化合物e003-02浓度显著降低。
表4化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7克隆形成能力的影响
**P＜0.01与空白组比较
4、化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7迁移能力的影响
恶性肿瘤的转移是导致肿瘤患者死亡主要原因，本实验进一步观察了本发明化合物对肿瘤细胞迁移的影响。取对数生长期的MCF-7细胞，用PBS洗去死亡细胞和死细胞碎片，0.25％胰蛋白酶消化并吹打成单个细胞，胰酶消化离心后，使用无血清的DMEM培养基调整细胞密度为2.5×105个/ml，将计数好的细胞悬液，取100μl加入Transwell小室培养，分组如下：①正常DMEM阴性对照组，②e003-02(5μM)给药组，③e003-02(10μM)给药组。24孔板下室加入500μl含10％FBS的完全培养基。48h后取出小室吸干净培养基，使用PBS洗2遍小室，放入4％多聚甲醛固定30min，风干，0.1％结晶紫染色20min，用棉签擦去基质胶和上室内的细胞，用PBS洗3遍，使用倒置显微镜在100倍视野下随机选取五个视野观察细胞，记数。结果显示化合物e003-02可以显著性抑制乳腺癌细胞迁移能力(表5，图2)。相比杀死MCF-7细胞所需的有效浓度，抑制乳腺癌细胞迁移能力所需的化合物e003-02浓度显著降低。
表5化合物e003-02对乳腺癌细胞株MCF-7迁移能力的影响
**P＜0.01与空白组比较。

Claims (5)

1.3-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉基)-1-(2-羟基-3,4,5-三甲氧基-6-甲基苯基)丙酮在制备用于预防或者治疗乳腺癌的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中通过抑制癌症转移来预防或者治疗乳腺癌。
3.根据权利要求1的用途，其中通过杀死肿瘤细胞来预防或者治疗乳腺癌。
4.根据权利要求1的用途，其中通过抑制肿瘤细胞的迁移来预防或者治疗乳腺癌。
5.根据权利要求1的用途，其中通过抑制肿瘤细胞的克隆形成来预防或者治疗乳腺癌。
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