CN102772590A - 一种中药组合物及凝胶膏剂和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中药组合物，其有效组分提取自川芎、细辛、荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂、冰片。用本发明的中药组合物的有效组分制备成凝胶膏剂，进行治疗冠心病心绞痛的临床观察试验，治疗组在心绞痛疗效、中医症候疗效、血瘀疗效方面与治疗前比较有显著性差异（P＜0.05），在降低ET、提高NO方面较对照组明显高（P＜0.05），在降低Hs-CRP方面较对照组无统计学差异，未见不良反应，对血、尿、大便常规，肝（ALT）、肾（BUN、Cr）功能等安全性指标无明显影响。本发明中药凝胶膏剂，容纳药量大，释放药物时间长，透气性能好，无污染，无刺激性，不易致敏，不含毒性成分，使用安全，对皮肤贴敷性高，可反复揭贴，患者可随时自主施药。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种中药组合物及其制剂，以及该制剂的制备方法，特别涉及一种可用于治疗冠心病心绞痛的中药组合物，及其外用制剂凝胶膏剂和该凝胶膏剂的制备方法。
背景技术
冠心病是严重危害人类身体健康的常见的心血管疾病，其发病率和死亡率都很高，并且呈逐年上升的趋势。冠状动脉搭桥 (coronary artery bypass grafting， CABG)和经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)作为冠心病血管重建的重要手段被广泛应用。而药物治疗仍然是预防、治疗以及心血管重建后的干预治疗的主要方法。在辨证分型的基础上，中医药治疗冠心病积累了丰富的临床经验。其中，经皮给药制剂在治疗冠心病心绞痛方面具有悠久的历史和较大的优势。
中医药外治已经有数千年的历史，早在《内经》中就记载了许多中药外治的内容。中药外治冠心病是最具有中医特色和优势的领域之一。在漫长的发展进程和长期的临床实践中，积累了许多宝贵的经验。常采用活血化瘀，宽胸理气止痛和芳香开窍类药物，敷贴部位多选胸前膻中穴、虚里和阿是穴，背部心俞、厥阴俞等。经皮肤、孔窍、穴位吸收直达病所。然而，目前在临床上应用和实验性研究中，中药透皮制剂以普通的硬膏剂、黑膏药、红膏药、橡皮膏和软膏剂等居多，有的甚至更为简单。
凝胶膏剂，即巴布剂，是一个既古老而又新的经皮给药剂型。说它新，是因为上世纪70年代首先在日本出现，80年代传入欧美，稍后，我国开始了对此剂型的研究。说它古老，是因为巴布剂(cataplasms)是在一种与其类似的古老的泥罨剂（poultice）的基础上发展起来的。泥罨剂为泥状巴布剂，是将药物与甘油、明胶、水或其他液体物质混合，涂布于脱脂棉上，贴于患处，以绷带固定，在其外层覆盖一层洁净棉，包上防水布、油纸或聚乙烯膜，可起到保温和防止污染衣物的作用，用后容易去掉。
现代巴布剂又称定型巴布剂，是将药用成分配入水溶性高分子凝胶中制成膏体，然后把膏体延展在基布上，覆盖隔离膜而成。定型巴布剂又分为非交联型和交联型两种，前者为基质材料和药物等的混合物，一般需要加热熬合后涂敷在基布上；后者使用聚丙烯酸类等聚合物与交联剂形成水溶性交联物，增加稳定性，药物分布在交联体中间。交联型凝胶容纳的药物量大，并且大多数情况下无需加热熬合。巴布剂与我国传统的黑膏药、红膏药及橡皮膏的最大区别是采用的“基质不同”。巴布剂采用水溶大分子材料为基质，保湿性能好，不干燥，不污染衣物。同时，它采用伸缩性无纺布为基布。可用于关节等活动部位，透气性能好，不会对皮肤产生不良刺激、不易致敏，对皮肤过敏者尤为适宜；容纳药量较大，起效迅速，释放药物时间长，并且通过透皮促进剂和缓释技术，血药浓度稳定，使药效更持久。除了避免污染衣物、不吸汗、不刺激皮肤或致敏之外，巴布剂还有一个很大的优势，即在使用者淋浴或者接触其他液体的时候可以揭下来，在淋浴之后，擦干皮肤再贴上去，也就是可以反复揭贴，这是其他贴膏做不到的。同时，不含传统膏药所特有的黄丹、香油等物质，不会产生铅中毒，水溶性大分子基质材料，不能透过皮肤，对人体无害，特别适用于各类中药浸膏制剂。
皮肤是人体最大和最容易接近的器官，它被用于局部和全身输送药物已有很久的历史。经皮给药避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，提高了药效；可维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的耐受作用；还可延长作用时间，减少用药次数，患者可以独立用药等。近年来，经皮给药系统的研究很活跃。有人对世界市场经皮给药制剂的销售额作了一番估计，全世界经皮给药制剂的销售额由1993年的16亿元上升到2003年的91亿元，经皮给药制剂的增长率（17.8％）居于榜首。其独特的防病治病优点具有较强的生命力和广阔的发展前景。美国医药界认为，今后10 a～15 a内，有三分之一的现用药物将采用经皮给药制剂。
凝胶膏剂的出现，促渗透技术的发展，推动了中药经皮给药系统的发展。在《中华人民共和国药典》2000版一部“附录”中正式收载了巴布膏剂，并对其粘着力实验、赋形性试验、含膏量等都有了明确的规定，为巴布剂的质量控制提供了法定依据。《中华人民共和国药典》（2010版)称巴布剂为凝胶膏剂。
正在研究的现代凝胶膏剂种类较少，凝胶膏剂多为降温贴、退热止痛贴等保健品或医疗器械出现在市场。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种中药组合物。
本发明的另一个目的在于提供一种中药组合物的凝胶膏剂。
本发明的再一个目的在于提供上述中药凝胶膏剂的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种中药组合物，其有效组分的原料药配比为：川芎2～15份、细辛2～12份、荜茇2～15份、蒲黄1～18份、水蛭1～12份、五灵脂1～18份、冰片1～10份，所述份数为质量份。
优选的，中药组合物有效组分的原料药配比为：川芎3～9份、细辛3～6份、荜茇6～9份、蒲黄3～9份、水蛭2～6份、五灵脂3～9份、冰片2～5份，所述份数为质量份。
川芎、细辛的有效组分为其挥发油，和提取挥发油后药渣的乙醇提取物。
荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂的有效组分为其乙醇提取物。
一种中药凝胶膏剂，由上述的中药组合物的有效组分，水溶性基质和基布组成，其中，所述水溶性基质由赋形剂、胶黏剂、保湿剂、交联剂及其调节剂、透皮促进剂组成。
上述中药凝胶膏剂的一种制备方法，包括如下步骤：
1) 提取川芎、细辛的挥发油，使用β-环糊精包合；
2) 使用乙醇进一步提取川芎和细辛药渣、荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂，将提取物浓缩为稠膏；
3) 将包合的挥发油、稠膏、冰片与水溶性基质混合成为凝胶；
4) 将凝胶涂敷在基布上，覆盖隔离膜，切片、干燥得到中药凝胶膏剂。
本发明的有益效果是：
本发明的中药组合物，可有效防治冠心病心绞痛。其机制可能与其抑制炎症因子、舒张冠脉血管、改善血管内皮功能等有关。
用本发明的中药组合物进行104例（其中实验组60例，对照组44例）临床观察试验，治疗组在心绞痛疗效、中医症候疗效、血瘀疗效方面与治疗前比较有显著性差异（P＜0.05），在降低ET、提高NO方面较对照组明显高（P＜0.05），在降低Hs-CRP方面较对照组无统计学差异，未见不良反应，对血、尿、大便常规，肝（ALT）、肾（BUN、Cr）功能等安全性指标无明显影响。
本发明中药凝胶膏剂，容纳药量大，释放药物时间长，透气性能好，无污染，无刺激性，不易致敏，不含毒性成分，使用安全，对皮肤贴敷性高，可反复揭贴。
本发明的凝胶膏剂具有活血化瘀、通脉止痛功能，适用于冠心病、心绞痛、癥瘕腹痛、风湿痹痛等证，患者可随时自主施药，特别是由适用于冠心病心绞痛患者夜间睡眠时平安使用。
本发明的凝胶膏剂质量完全符合《中国药典》2010年版有关凝胶膏剂的各项质量要求，质量可靠。
本发明的凝胶膏剂已实现机器涂敷，可以工业化生产，生产成本不高。
具体实施方式
本发明中药组合物是根据中医国师邓铁涛先生多年潜心研究，在总结临床治疗经验的基础上，提出的具有活血化瘀、通脉止痛功能，适用于冠心病、心绞痛、癥瘕腹痛、风湿痹痛等证的方剂，用现代制剂技术加工而成的新型凝胶膏剂(巴布剂)。其处方由川芎、细辛、荜茇、生蒲黄、水蛭、五灵脂、冰片等药组成。
川芎，味辛气温，乃血中气药，功擅行气开瘀，活血止痛，祛风燥湿，消肿排脓；归肝、胆、心包经，为君药，能解除主证病因，功达主证病位。
细辛、荜茇为臣药，味辛气温、热，温中散寒，行气止痛，温通经脉，辛香开窍，既能助君药解除主证病因，又能温肺化饮，功达胃、肾、大肠等部位。
生蒲黄、水蛭、五灵脂为佐药，活血化瘀，破血，通经通淋，止痛。除佐助君药及臣药治疗主证外，蒲黄的凉血止血作用又能监制水蛭的破血作用，增加用药安全性。
冰片为使药，开窍醒神，清热止痛，起经引作用。
中药组合物，其有效组分的原药材经鉴定为：
川芎为伞形科植物川穹Ligusticum chuanriong Hort．的干燥根茎。
细辛为马兜铃科植物北细辛Asarum heterotropoides Fr．Schmldt var. mandshuricum（Maxim.）Kitag．、汉城细辛 Asarrm sieboldii Miq.var.seoulense Nakai 或华细辛Asarum sieboldii Miq. 的根及根茎。
荜茇为胡椒科植物荜茇Piper longum L．的干燥近成熟或成熟果穗。
蒲黄为香蒲科植物水烛香蒲Typha angustifolia L.、东方香蒲Typha orientalis Presl或同属植物的干燥花粉。
水蛭为水蛭科动物蚂蟥Wbitmania pigra Whitman、水蛙Hirudo nipponica Whitman或柳叶蚂蟥Wbitmania acranulata Whitman的干燥全体。
五灵脂为鼯鼠科动物复齿鼯鼠Trogopterus xanthipes Milne-Edwards的干燥粪便。
现代药理研究表明， 川芎、其有效组分及制剂具有增强心肌收缩力，减少心肌耗氧量，增加营养性血流量，降低血压，扩张冠脉，增加冠脉流量，降低血管内壁阻力，改善微循环，抑制血小板聚集，加强脑循环，及镇静、止痛等作用。对心脏、血管、血液有较全面的药理效应。
细辛、其有效组分及制剂在增强心肌收缩力，改善心肌缺血，扩张冠脉，增加冠脉流量，改善微循环，镇静、止痛等方面，荜茇在减少心肌耗氧量，增加营养性血流量，降低血清胆固醇，止痛作用等方面；与川芎有相同或相近的作用。
蒲黄、水蛭、五灵脂、其有效组分及制剂从不同的药理作用方面补充和加强对主证的治疗作用：蒲黄主要表现在增加营养性血流量，减小心肌梗塞面积，抗凝血作用和降低血脂作用；水蛭主要表现在增加营养性血流量，减小心肌梗塞面积，改善微循环，抑制血小板聚集及解聚集作用，抗凝血作用，溶纤作用，溶解血栓和降低血脂作用；五灵脂主要表现在增加营养性血流量，减小心肌梗塞面积，改善微循环，抑制血小板聚集，降低全血粘度和止痛作用。冰片主要在抗低压缺氧，对肺心病血管的影响，加强脑血管循环的作用，镇静止痛等方面起作用。
一种中药组合物，其有效组分的原料药配比为：川芎2～15份、细辛2～12份、荜茇2～15份、蒲黄1～18份、水蛭1～12份、五灵脂1～18份、冰片1～10份，所述份数为质量份。
优选的，中药组合物有效组分的原料药配比为：川芎3～9份、细辛3～6份、荜茇6～9份、蒲黄3～9份、水蛭2～6份、五灵脂3～9份、冰片2～5份，所述份数为质量份。
更进一步的，中药组合物有效组分的原料药配比为：川芎5～7份、细辛4～6份、荜茇6～7份、蒲黄7.5～9份、水蛭4～6份、五灵脂5～7份、冰片2～4份，所述份数为质量份。
川芎、细辛的有效组分为其挥发油，和提取挥发油后药渣的乙醇提取物。
荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂的有效组分为其乙醇提取物。
一种中药凝胶膏剂，由上述的中药组合物的有效组分，水溶性基质和基布组成，其中，所述水溶性基质由赋形剂、胶黏剂、保湿剂、交联剂及其调节剂、透皮促进剂组成。
上述中药凝胶膏剂的一种制备方法，包括如下步骤：
1) 提取川芎、细辛的挥发油，使用β-环糊精包合；
2) 使用乙醇进一步提取川芎和细辛药渣、荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂，将提取物浓缩为稠膏；
3) 将包合的挥发油、稠膏、冰片与水溶性基质混合成为凝胶；
4) 将凝胶涂敷在基布上，覆盖隔离膜，切片、干燥得到中药凝胶膏剂。
下面结合实施例，进一步说明本发明。
实施例1
（1）提取有效组分原料药配比：
原料的组成为川芎65g、细辛45g、荜茇70g、蒲黄75g、水蛭40g、五灵脂50g、冰片30g；
制取得到β-环糊精包合的挥发油 12g、提取得到浸膏 100g；
（2）辅料：
羧甲基纤维素钠20g、聚乙烯吡咯烷酮10g、山梨醇10g、聚丙烯酸钠30g、交联聚维酮5g、甘油250g、聚丙烯酰胺5g、硅藻土5g、高活性氢氧化铝2g、乙二胺四乙酸二钠1.5g、氮酮5g、油酸2g、柠檬酸2g；
制备方法：
1) 按处方量称取聚丙烯酸钠，甘油，搅拌均匀，依次加入聚丙烯酰胺、交联聚维酮、高活性氢氧化铝、硅藻土、乙二胺四乙酸二钠、β-环糊精包合的挥发油、浸膏和冰片粉，搅拌均匀；
2) 取羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和柠檬酸分别加水，搅拌使溶解，分别加到甘油溶液中，每次加料后，均需要搅拌均匀；
3) 再加入氮酮和油酸，搅拌均匀，抽气脱泡；
4) 涂布，覆盖隔离膜，切割，室温干燥固化，包装，即得凝胶膏剂。
每贴凝胶膏剂中含β-环糊精包合的挥发油为140mg，浸膏的量为1.20g，冰片的量为360mg。
实施例2
（1）提取有效组分原料药配比：
原料的组成为川芎60g、细辛50g、荜茇60g、蒲黄80g、水蛭60g、五灵脂60g、冰片20g；
制取得到β-环糊精包合的挥发油 12g、提取得到浸膏 100g；
（2）辅料：聚乙烯吡咯烷酮10g、丙二醇20g、聚丙烯酸钠50g、交联聚维酮10g、甘油250g、硅藻土5g、高活性氢氧化铝2g、乙二胺四乙酸二钠1.5g、氮酮5g、酒石酸2.5g；
制备方法：
1) 按处方量称取聚丙烯酸钠、甘油、丙二醇，搅拌均匀，依次加入交联聚维酮、高活性氢氧化铝、硅藻土、乙二胺四乙酸二钠、β-环糊精包合的挥发油、浸膏和冰片粉，搅拌均匀；
2) 聚乙烯吡咯烷酮和酒石酸分别加水，搅拌使溶解，分别加到甘油溶液中，每次加料后，均需要搅拌均匀；
3) 再加入氮酮，搅拌均匀，抽气脱泡；
4) 涂布，覆盖隔离膜，切割，室温干燥固化，包装，即得凝胶膏剂。
每贴凝胶膏剂中含β-环糊精包合的挥发油为144mg，浸膏的量为1.20g，冰片的量为240mg。
实施例3
（1）提取有效组分原料药配比：
原料的组成为川芎70g、细辛40g、荜茇65g、蒲黄90g、水蛭50g、五灵脂70g、冰片40g；
制取得到β-环糊精包合的挥发油 12g、提取得到浸膏 100g；
（2）辅料：阿拉伯胶10g、乙烯吡咯烷酮10g、丙二醇10g、聚丙烯酸钠40g、交联聚维酮10g、甘油250g、聚丙烯酰胺5g、高活性氢氧化铝2g、乙二胺四乙酸二钠1.5g、氮酮5g、酒石酸2.6g；
制备方法：
1) 按处方量称取聚丙烯酸钠、甘油、丙二醇，搅拌均匀，依次加入聚丙烯酰胺、交联聚维酮、高活性氢氧化铝、乙二胺四乙酸二钠、β-环糊精包合的挥发油、浸膏和冰片粉，搅拌均匀；
2) 阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮和酒石酸分别加水，搅拌使溶解，分别加到甘油溶液中，每次加料后，均需要搅拌均匀；
3) 再加入氮酮，搅拌均匀，抽气脱泡；
4) 涂布，覆盖隔离膜，切割，室温干燥固化，包装，即得凝胶膏剂。
每贴凝胶膏剂中含β-环糊精包合的挥发油为144mg，浸膏的量为1.20g，冰片的量为480mg。
中药组合物：
中药组合物有效组分的原料药组成如表1所示。
表中，原料药的单位为质量份。
按实施例4～6的原料药配比，提取其有效组分，可制备得到外用油膏剂，普通贴膏剂。
本凝胶膏剂体外透皮试验
凝胶膏剂：按实施例2制备得到的凝胶膏剂。
离体鼠皮的制备：将健康大鼠、小鼠处死后，用脱毛剂小心脱去鼠腹部的毛，冲洗干净，剪下腹部皮肤，小心剥离脂肪及黏液组织，选取完整皮肤，用生理盐水反复冲洗干净；-80℃冷冻保存，用前自然解冻后，再用生理盐清洗。
体外透皮试验采用改进的Franz扩散池，接收液为生理盐水。将制备好的凝胶膏剂紧密贴于处理好的鼠皮角质层，排除凝胶膏剂与皮肤之间的气泡，然后用夹子固定于扩散室和接收室之间，凝胶膏剂的背衬层朝向扩散室，在接收室中放入磁力搅拌子，注满接收液，排除气泡。磁力搅拌转速设定为200 rpm，水浴温度控制在37℃±0.5℃。扩散池容积为6.5 mL，有效扩散面积为2.28cm2。在 1，2，4，6，9，12，18，24，30，48 h时，将接收室中的接收液全部倒出，同时补加预热到37℃的新鲜接收液。将取样的接收液在水浴蒸干后，残渣用甲醇溶解，定容于2mL量瓶中，用0.45 微孔滤膜过滤，HPLC测定阿魏酸的含量，可按（1）式计算累积渗透量QS(μg/cm-2)。用多孔网膜代替鼠皮，进行阿魏酸的释放试验试验，计算阿魏酸的累积释放量QL(μg/cm-2)。再根据凝胶膏中所含药物的浓度C0，计算出阿魏酸的累积释放率PL和经皮渗透率PS，对时间t或t1/2作图，可以得到QL-t，QS-t，PL-t1/2和PS-t1/2曲线。
Cn为第n个取样点测得的药物浓度(μg·mL-1)；Ci为第i个取样点测得的药物浓度(μg·mL-1)；A为渗透面积(cm2)；V为扩散池接收室的体积(mL)；Vi为取样量(mL)
实验表明，阿魏酸的释放方程为QL=81.553t-3.037，r=0.9977(n=3)，释放速率常数为81.553 μg·cm-2·h-1。在9 h内平均累积释放率达38.78%， 在9 h后阿魏酸的累积释放量缓慢增加。48 h后累积释放量为49.22%。能够满足透皮吸收对药物浓度的要求。
阿魏酸经皮的渗透率PS与t1/2呈线性相关，符合Higuchi方程。经大鼠皮渗透方程为PS=15.9418t1/2+6.6840（R=0.9999。透皮速率常数为15.9418μg·cm-2·h-1/2，时滞Tlag=0.4193。阿魏酸经小鼠皮渗透方程为PS=16.9587t1/2+4.7364（ R=0.9999，n=3）；透皮速率常数为16.9587μg·cm-2·h-1/2，时滞Tlag=0.2793。
本凝胶膏剂的皮肤刺激性试验
凝胶膏剂：按实施例2制备得到的凝胶膏剂。
健康家兔普通级12只，1.9～2.2kg，雌雄各半，饲养7d适应环境。随机分为3组，即高、低剂量组和基质组，每组4只免。试验采用同体左、右侧自身对比，左侧为完整皮肤，右侧破损皮肤。给药前24h，脊柱两侧同上脱毛。破损皮肤经消毒，砂纸磨损，再用针头在破损皮肤处划“#”字符号，长宽均约5 cm，以渗血为度。称量同一剂量的凝胶膏或基质各1g，均匀涂敷在左、右两侧约5 cm×5 cm区域，覆盖无访布，用无刺激性胶布固定，单笼饲养。24h后，用温水擦拭敷药区域，去除受试药膏，5小时后第二次敷药，同前处理，连续1周。涂药期间每日观察局部皮肤红斑及水肿情况，同时注意观察涂药部位有否色素沉着。出血点，皮肤粗糙或菲薄等隋况。第5 d去除受试药后，分别于1、24、48、72 h至第9 d，肉眼观察并记录用药部位有无红斑和水肿等情况，根据表2和表3，估算凝胶膏剂对兔子完整皮肤无明显的刺激作用，结果见表4。
结论：凝胶膏剂对兔子完整皮肤无明显的刺激作用。由于兔子皮肤对刺激的反应略比人皮肤敏感，故认为冠心贴(凝胶膏剂)对人完整皮肤无明显的刺激性。
本凝胶膏剂的皮肤过敏性试验
凝胶膏剂按照实施例2制备。每块7×7cm2涂敷量为8g(含药膏12%)，同法制备不含药物的基质对照贴，每贴含基质8g。
豚鼠，白色，体重250-300g，雌雄各半。分为凝胶膏剂组、阳性物对照组和赋形剂对照组，每组10只。分别给予凝胶膏剂、赋形剂对照贴和阳性致敏物对照贴。
给药前24小时，用电动剪刀剪短动物背部脊柱两侧的长毛，再用脱毛膏（微婷脱毛膏）脱去短毛，用温水洗去脱毛膏，并用纱布檫干皮肤。去毛范围每侧约3×3 cm2。切勿损伤皮肤。
阳性致敏药：称取2.4-二硝基氯代苯0.5g，用70%乙醇配制成1%的致敏液和0.1%的激发液。
致敏接触：取凝胶膏剂3×3 cm2 贴在动物左侧脱毛区皮肤上，用纱布敷裹，再用无刺激性胶布固定。使供试品与皮肤紧密接触6小时。隔日致敏一次，共三次。阳性物对照组和赋形剂对照组同法致敏。滴加阳性物对照液的贴片由滤纸、防粘纸和无纺布三层构成，用无刺激性胶布固定在一起。致敏液滴在滤纸上并紧贴皮肤。涂药后，用层纱布敷裹，再用胶布固定。
激发接触：于末次给受试物致敏后第14天，将凝胶膏剂3×3 cm2 贴在动物右侧脱毛区，6小时后去掉受试物，即刻观察，然后于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况。阳性物对照组和赋形剂对照组同法激发接触和观察。
观察致敏接触和激发接触后豚鼠皮肤的过敏反应，按照表5的皮肤反应评分标准评分后，按照式（2）计算凝胶膏剂组、阳性物对照组和赋形剂对照组的过敏反应平均值。
反应平均值＝（红斑形成总分＋水肿形成总分）/合计动物数………（2）
为反映受试物的致敏强度，按照式（3）计算致敏率。按表6判断凝胶膏剂的致敏强度。
致敏率（%)=出现皮肤红斑或水肿的动物例数/受试动物总数………（3）
观察和计算结果见表7。实验表明凝胶膏剂和赋形剂对豚鼠皮肤无明显致敏性，阳性物对照物为极度致敏物质。
比较：豚鼠皮肤对凝胶膏剂无明显过敏反应。由于豚鼠皮肤对致敏物的反应比人皮肤敏感，故认为凝胶膏剂对人皮肤无明显致敏性。
临床疗效观察
观察凝胶膏剂治疗冠心病心绞痛临床疗效、心电图、心脏彩超、血清标志物超敏C反应蛋白（Hs-CRP）、内皮素（ET）、一氧化氮（NO）等的影响。
方法：选择冠心病心绞痛病人104例，随机分为治疗组（60例）及对照组（44例），两组均常规给予抗血小板、抗凝、调脂、抗心绞痛及对症治疗，治疗组在给予上述药物治疗的基础上，加用凝胶膏剂分别贴于膻中穴和阿是穴，每日2贴剂。两组均分别观察其疾病疗效、心电图疗效、中医证候积分变化、症状疗效，同时观察治疗前后Hs-CRP、一氧化氮（NO）、内皮素（ET）等指标变化。并作血、尿、大便常规、肝（ALT）、肾（BUN、Cr）功能等安全性指标检测。
临床疗效观察的主要条件：
1、凝胶膏剂：按实施例2制备得到的凝胶膏剂。
2、病例来源
受试对象均来自广州中医药大学第一附属医院及广州中医药大学第二附属医院（广东省中医院）心脏专科门诊及住院患者，病例收集时间为2008年8月－2010年5月。
3、诊断标准
（1）西医诊断标准，参照1979年国际心脏学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》拟定。
（2）心绞痛严重程度分级标准参照1980年全国内科学术会议“关于冠状动脉性心脏病命名及诊断”及陈灏珠主编的《实用内科学》（第十版）有关标准，分为Ⅰ级，Ⅱ级，Ⅲ级和Ⅳ级。
（3）缺血性心电图改变：心绞痛发作时，心电图中R波占优势的导联上自J点以后0.08秒测得的ST段呈水平或下斜压低，与P-R相比压低≥1.0mm或ST段抬高≥1.0mm。
（4）中医诊断标准: 参照《中药新药治疗胸痹的临床研究指导原则》 及1980年全国冠心病辨证论治研究座谈会制订冠心病(心绞痛、心肌梗塞)中医辨证试行标准，拟定中医诊断标准为①胸部闷痛，甚至胸痛彻背；②轻者仅感胸闷憋气，呼吸不畅；③心电图检查有缺血改变或运动试验阳性；④冠脉造影检查阳性。
（5）中医辨证标准：参考《中药新药治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则》所制定气虚血瘀、气虚痰瘀证辨证标准：
（6）中医症状分级量化评分标准：参考《中药新药治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则》制定。
4、治疗方法
4. 1 两组均常规给予抗心绞痛治疗，包括硝酸酯(硝酸甘油静滴或含服)，没有禁忌症的给予β阻滞剂(美多心安)和/或钙拮抗剂(地尔硫卓)等，若合并有高血压及糖尿病等疾病者，则给予降压、控制血糖等治疗。同时给予抗凝(低分子肝素)、抗血小板(阿司匹林或/和氯吡格雷及调脂他汀类调脂药物）等治疗。应注意保持两组间用药的均衡性。
4.2 治疗组在给予上述药物治疗的基础上，加用冠心贴（7cm×10cm)，贴于膻中穴、背俞穴（心俞、膈俞、厥阴俞）和阿是穴，每日2剂，连续用药7天。
4.3 观察周期：1周内观察患者的临床指标及生化指标，做好记录，结束观察。
4.4 观测指标
患者治疗前后进行心绞痛积分、中医症候积分、血瘀积分，心电图、心脏彩超、超敏C反应蛋白、内皮素、一氧化氮检测。
疗效评定标准：
根据《中药新药治疗冠心病临床研究指导原则》所制定的标准判定。
疾病疗效判定标准：
显效: 心绞痛等主要症状消失或达到显效标准，心电图恢复至正常心电图或达到大致正常（即正常范围心电图）。
有效: 心绞痛等主要症状减轻或达到有效标准，心电图改善达到有效标准。
无效: 心绞痛等主要症状无改善，心电图基本与治疗前相同。
加重: 心绞痛等主要症状与心电图较试验前加重。
在综合疗效判断时，若心绞痛等主要症状疗效与心电图疗效两者不一致时，应以疗效低的结果为综合疗效。
心绞痛疗效判定标准 (参照《中药新药治疗胸痹临床研究指导原则》判定)
显效: 同等劳累程度长不引起心绞痛或心绞痛发作次数减少80%以上 ， 硝酸甘油 消耗量减少80%以上。
有效: 心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量均减少50～80%。
无效: 心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量均减少不到50%。
加重: 心绞痛发作次数、 程度及持续时间加重，硝酸甘油消耗量增加
4.5.3 心电图疗效判定标准：
显效: 心电图恢复至“大致正常”(即“正常范围”)或达到“正常心电图”。
有效: ST段降低，以治疗后回升0.05mV以上，但未达正常水平，在主要导联倒置T波改变变浅（达25%以上者）或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者。
无效: 心电图基本与治疗前相同。
加重: ST段较治疗前降低0.05mV以上，在主要导联倒置T波加深(达25%以上)或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞。
证侯积分判定标准：
显效: 临床症状、体征明显改善，证侯积分减少≥70%。
有效: 临床症状、体征均有好转，证侯积分减少≥30%。
无效: 临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证侯积分减少＜30%。
加重: 临床症状、体征均有加重，证侯积分减少＜0。
症状疗效判定标准：
显效: 症状消失或基本消失。
有效: 疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻。
无效: 症状基本与治疗前相同。
加重: 疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重。
安全性指标检查：
(1)一般情况及实验室检查：
心率、血压、体温、呼吸、脉搏等，血常规、尿常规、大便常规，肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)。
(2)不良事件和不良反应
详细列出不良事件和不良反应，并进行两组间的发生率比较
4.5.7 脱落标准
受试者依从性差、发生严重不良事件、发生并发症或是或特殊生理变化不宜继续受试者、受试者自动退出者可视为脱落，脱落的患者不计入疗效观察。
统计方法
采用SPSS13.0统计软件，经方差齐性检验后，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，等级资料采用秩和检验。组间采用独立变量检验，组内前后采用配对检验。
结果
6.1 治疗组和对照组一般资料比较
治疗组和对照组一般资料，包括年龄、性别、基础疾病状况、心绞痛分级等的比较见表8、9、10。
本研究纳入病人104例，其中实验组60例，对照组44例。年龄41～90岁之间，平均(66.78±11.85)岁，合并有高血压68例、血脂异常32例、血糖异常33例。两组患者年龄、性别、病情、病程、基础疾病等经统计学处理无显著性差异（P＞0.05）。
结果：两组（冠心贴治疗组、对照组）一般情况比较，年龄、性别、差异无统计学意义，具有齐同可比性。
结果：X2=4.296， P＞0.05，差异无统计学意义，具有齐同可比性。
结果:X2=3.749， P＞0.05，差异无统计学意义，具有齐同可比性。
治疗组和对照组的治疗效果比较
治疗组和对照组的治疗效果比较见表11-17。
结果：治疗前后，组内比较t 治疗组 =18.544，P<0.001，有统计学意义，t 对照组 =8.928， P<0.001，有统计学意义；治疗前后组间比较，t=3.01， P<0.001，有统计学差异，治疗组效果好于对照组。
结果分析：频数比较用卡方检验，X2= 15.09，P<0.05，有统计学差异，治疗组效果优于对照组。
结果分析：频数比较用卡方检验， X2=16.588， P<0.001，有统计学意义，治疗组效果好于对照组。
结果分析：卡方检验示：治疗组改善胸痛、胸闷、心悸、气短症状的疗效明显优于对照组，P＜0.05；而改善心悸的疗效与对照组无明显差异，P＞0.05。
结论：组内比较，P＜0.05，组间比较，P＜0.05，有统计学意义，提示治疗均有效，治疗组疗效好于对照组。
注:同组治疗前后比较，P＜0.05;组间比较P>0.05。
结论：两组Hs-CRP治疗后较治疗前有显著下降，有统计学意义，提示治疗均能有效降低Hs-CRP，两组之间比较无统计学意义。
结果分析：两组治疗后ET水平较治疗前有显著下降，NO水平较治疗前有显著升高，P＜0.01；治疗组治疗后ET水平与对照组相比有显著性差异，P＜0.05； NO水平与对照组相比亦有显著性差异，P＜0.05。
两组患者治疗前后不良反应及安全性指标观察
两组患者治疗前后血、尿、大便常规、肝（ALT）、肾（BUN、Cr）功能检查均未见明显异常；两组患者治疗过程中均未发现过敏反应及消化道等不良反应。
结论：治疗组在临床疗效、中医症候疗效、血瘀方面与治疗前比较有显著性差异（P＜0.05），在降低ET、提高NO方面较对照组明显高（P＜0.05），在降低Hs-CRP方面较对照组无统计学差异，未见不良反应，对血、尿、大便常规，肝（ALT）、肾（BUN、Cr）功能等安全性指标无明显影响。结论：冠心贴可有效防治冠心病心绞痛；其机制可能与其抑制炎症因子、舒张冠脉血管、改善血管内皮功能等有关。
本发明的凝胶膏剂的质量评价试验
1、本凝胶膏剂的含膏量，按《中国药典》2010年版“一部”附录Ⅰ I规定的第二法检查：取供试品1片，除去盖衬，精密称定，置烧杯中，加适量水，加热煮沸至背衬与膏体分离后，将背衬取出，用水洗涤至背衬无残留膏体，晾干，在105℃干燥30分钟，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定，减失重量即为膏重，100cm2的含膏量应≥6.5g。
2、本凝胶膏剂的赋型性，按《中国药典》2010年版“一部”附录Ⅰ I规定的下述方法试验： 取供试品1片，置37℃、相对湿度64％的恒温恒湿箱中30分钟，取出，用夹子将供试品固定在一平整钢板上，钢板与水平面的倾斜角为60°，放置24小时，膏面应无流淌现象。
3、本凝胶膏剂的黏附性，按《中国药典》2010年版“一部”附录Ⅻ E第一法测定初黏力，各取按照实施例1、2、3制成的凝胶膏剂三片，均能黏住最大的钢球（6#），视为初粘力试验合格。
4、本凝胶膏剂的对皮肤贴敷性试验，将本凝胶膏剂贴于10名志愿受试者手腕背部，用力甩10下，不脱落，膏体在皮肤上无残留，以及皮肤上没有瘙痒、过敏，在揭下时无痛感。
5、本凝胶膏剂的微生物限度，按《中国药典》2010年版“一部”附录ⅩⅢ C)检查，应符合规定规定。
Claims (6)
1.一种中药组合物，其有效组分的原料药配比为：川芎2～15份、细辛2～12份、荜茇2～15份、蒲黄1～18份、水蛭1～12份、五灵脂1～18份、冰片1～10份，所述份数为质量份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于：所述中药组合物有效组分的原料药配比为：川芎3～9份、细辛3～6份、荜茇6～9份、蒲黄3～9份、水蛭2～6份、五灵脂3～9份、冰片2～5份，所述份数为质量份。
3.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于：川芎、细辛的有效组分为其挥发油，和提取挥发油后药渣的乙醇提取物。
4.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于：荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂的有效组分为其乙醇提取物。
5.一种中药凝胶膏剂，由如权利要求1～4任意一项所述的中药组合物的有效组分，水溶性基质和基布组成，其中，所述水溶性基质由赋形剂、胶黏剂、保湿剂、交联剂及其调节剂、透皮促进剂组成。
6.一种制备权利要求5所述中药凝胶膏剂的方法，包括如下步骤：
1)提取川芎、细辛的挥发油，使用β-环糊精包合；
2)使用乙醇进一步提取川芎和细辛药渣、荜茇、蒲黄、水蛭、五灵脂，将提取物浓缩为稠膏；
3)将包合的挥发油、稠膏、冰片与水溶性基质混合成为凝胶；
4)将凝胶涂敷在基布上，覆盖隔离膜，切片、干燥得到中药凝胶膏剂。
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