CN102772389B - 一种水溶性维生素e软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种水溶性维生素E软胶囊及其制备方法，该胶囊内容物为配比维生素E 75～91份、亲水性乳化剂8～16份和亲油性乳化剂1～9份的组合物，胶囊皮按重量份数计的配比为明胶16～32份、增塑剂8-16份、色素0～10份、和水16-32份。由此本发明提供了一种安全无毒、乳化剂用量少、可在水中分散成纳米级小液滴的水溶性维生素E软胶囊及其制备方法。

Description

一种水溶性维生素E软胶囊及其制备方法

技术领域

    本发明涉及一种维生素E胶囊制剂及其制备方法，特别是指一种水溶性维生素E软胶囊及其制备方法。

背景技术

    维生素E（Vitamin E）是一种脂溶性维生素，又称生育酚，是最主要的抗氧化剂之一，呈微黄绿色透明粘稠液体状。溶于脂肪和乙醇等有机溶剂中，不溶于水。生育酚能促进性激素分泌，使男子精子活力和数量增加；使女子雌性激素浓度增高，提高生育能力，预防流产，还可用于防治男性不育症、烧伤、冻伤、毛细血管出血、更年期综合症、美容等方面，有很好的疗效。近来还发现维生素E可抑制眼睛晶状体内的过氧化脂反应，使末稍血管扩张，改善血液循环，预防近视发生和发展。我国推荐维生素E 日摄入量为14mg，但由于维生素E不溶于水，一天摄取量的60%～70%会随着排泄物排出体外，吸收时需要胆汁酸参与，肝病患者或患胆汁生成障碍的病人无法吸收利用。据有关文献报道，当乳液平均粒径500纳米时维生素E可被胃肠道直接吸收；乳液平均粒径100纳米时维生素E则可被口腔、鼻腔等粘膜直接吸收。因此研究水溶性维生素E，实现维生素E在模拟人体胃内条件下形成纳米级乳液（纳米级乳液是指液滴平均粒径≤100nm的乳液），可同时解决上述吸收利用率低及肝病患者无法吸收的问题，具有极大的社会效益及经济效益。

    近年来研究开发的水溶性维生素E较多，如美国专利US2680749专利申请公开了一种维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（Tocopheryl Polyethylene Glycolsuccinate，TPGS）的制备方法，以甲苯作为反应溶剂，维生素E琥珀酸酯与聚乙二醇经2小时反应，制得维生素E聚乙二醇琥珀酸酯粗品，未提及反应转化率及产率，缺点是聚乙二醇与反应产品TPGS在甲苯中溶解度偏低，且甲苯具有毒性。

    中国专利CN201010121073.8公开报道了一种无溶剂合成TPGS的方法，合成过程需要用到强酸酸性催化剂浓盐酸、浓硫酸等，反应温度90-160℃，催化剂用量大，且具有一定危险性。

    文献报道《水分散性维生素E的研究》公开一种利用聚山梨酯-80、司盘80制备水分散性维生素E的方法，需要用到乳化剂高达37.5%，制得的水分散性维生素E乳液呈不透明白色，经测定维生素E液滴平均粒径≥900nm，无法被人体直接吸收利用。

    中国专利CN201010121073.8报道公开一种纳米维生素E乳浊液的制备工艺，利用阳离子型表面活性剂及非离子型表面活性剂制备维生素E乳液。乳液不透明乳浊，且阳离子型表面活性剂具有一定溶血毒性，长期大量使用具有潜在毒性,安全性不高。

    目前，制备水溶性维生素E方法主要有以下两种：（1）合成法，以维生素E为起始原料合成水溶性维生素E衍生物，制备过程需要添加有毒有机溶剂或强酸，具有相当大的毒性及危险性；（2）乳化法，通过添加乳化剂获得水溶性维生素E乳液或乳浊液，配方中乳化剂用量大，一般为维生素E用量的1/2以上，长期服用对人体有害；或应用阳离子型乳化剂，因离子型乳化剂一般用作杀菌剂、柔顺剂、抗静电剂等，具有一定毒性，安全性不高，且乳化效果差，维生素E粒径无法达到纳米级，吸收仍需胆汁参与。

发明内容

    本发明旨在提供一种安全无毒、乳化剂用量少、可在水中分散成纳米级小液滴的水溶性维生素E软胶囊及其制备方法。

    根据上述目的设计了一种水溶性维生素E软胶囊，包括胶囊内容物和胶囊皮，该胶囊内容物为维生素E、亲水性乳化剂和亲油性乳化剂的组合物，该胶囊皮为明胶、增塑剂、色素和水的组合物；

所述内容物按重量份数计的配比为，维生素E  75～91份、亲水性乳化剂8～16份和亲油性乳化剂1～9份；

所述维生素E为市售的dl-a生育酚醋酸酯、天然维生素E、天然维生素E醋酸酯、维生素E琥珀酸酯中的一种或两种及以上；

所述亲水性乳化剂为非离子型液体，是指聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯-80、聚氧乙烯十六烷基醚或聚氧乙烯十六烷基醇中的一种或两种及以上；

    所述亲油性乳化剂为非离子型液体，是指司盘80、丙二醇脂肪酸酯、单双甘油酯中的一种或两种及以上。

    其中，所述亲水性乳化剂为市售聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯-80（即吐温-80，下同）、聚氧乙烯十六烷基醇、聚氧乙烯十六烷基醚且亲水疏水平衡值在10～16之间。所述亲油性乳化剂为市售司盘80、丙二醇脂肪酸酯、单双甘油酯且亲水疏水平衡值在2-6之间。

    而所述胶囊皮按重量份数计的配比为明胶16-32份、增塑剂8-16份、色素0-10份和水16-32份。其中，增塑剂为市售甘油、山梨醇中的任意一种或两种的混合；色素为市售色素，符合 GB 2760要求中的任意一种或两种以上的混合，所述水为纯化水。

    前述水溶性维生素E软胶囊的制备方法，步骤如下， 

步骤1，制胶：

按照前述胶囊皮的原料配方称取配方量色素，用适量纯化水溶解或分散均匀，记为色素液。称取配方量明胶、增塑剂和纯化水搅拌均匀后，加热至70～80℃使明胶全溶得到混合物；添加色素液至前述混合物中，搅拌均匀得到混合溶胶。然后将该混合溶胶在真空度-0.07Mpa～-0.10Mpa、温度60～80℃条件下持续搅拌15～45分钟，至胶液无气泡后，于60～75℃保温静置1～3小时，得到所需胶液；

步骤2，制内容物：

（1）按照配比分别称取维生素E、亲水性乳化剂、亲油性乳化剂，

将称取的亲水性乳化剂、亲油性乳化剂置于同一容器中，加热至26～45℃，搅拌10～20分钟，使两种乳化剂混合均匀，得混合乳化剂，记为A液。

（2）将A液与维生素E液置于同一容器搅拌10～30分钟，同时加热使混合物温度至26～45℃，后静置至室温，得混合内容物。

步骤3，制丸：

    将步骤1制备的胶液和步骤2制备的内容物输入胶囊机，按常规进行压丸处理后，于15～30℃的温度下，相对湿度为15～40%的密闭空间内，干燥24～48小时，水分达到≤10%，即制备得成品。

    与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

    1.现有水溶性维生素E，通常以维生素E为原料合成维生素E衍生物，需要添加有毒有机溶剂或强酸，具有相当大的毒性。而本发明配方所用乳化剂均为非离子型，且符合药典标准、国家标准、行业标准或达到GRAS级别，安全无毒。

    2. 现有水溶性维生素E，还可以通过添加大量乳化剂制备，乳化剂用量一般为维生素E用量的1/2以上或应用阳离子型乳化剂，对人体有一定毒性。而本发明乳化剂用量为维生素E用量的1/9～1/3，远远小于现有技术，且所用乳化剂为非离子型，对人体安全无毒。

    3. 现有技术借助大量乳化剂制备的水分散性维生素E，维生素E液滴平均粒径大于100nm，在水中呈不透明乳白液，不能实现维生素E溶于水。而本发明在适量水（口服水）中可形成纳米级乳液，乳液澄清透明，维生素E液滴平均粒径≤100nm，真正实现维生素E溶于水。

    4.本发明公开的制备水溶性维生素E软胶囊方法，采取特定搅拌时间及加热温度即可制得水溶性维生素E软胶囊内容物，内容物经软胶囊常规生产工艺，最终制得水溶性维生素E软胶囊，制备过程无需特殊设备，过程安全无毒。

具体实施方式

    本发明公开了一种水溶性维生素E软胶囊，包括胶囊内容物和胶囊皮，该胶囊内容物为维生素E、亲水性乳化剂和亲油性乳化剂的组合物，该胶囊皮为明胶、增塑剂、色素和水的组合物。下面结合具体实施例对本发明作进一步详述。

    实施例1。

    一种水溶性维生素E软胶囊及其制备，配制和制备步骤如下。

步骤1  制胶。

本实施例胶囊皮的原料配方是由如下重量份数的各组份组成：

明胶32份，增塑剂16份，焦糖色 3份，柠檬黄6份，二氧化钛1份，水32份；

    按照前述胶囊皮的原料配方称取配方色素，用适量纯化水溶解并分散均匀，记为色素液。再称取配方量明胶、增塑剂及纯化水搅拌均匀后，加热至70～80℃使明胶全溶得到混合物；还需添加色素液至前述混合物中，搅拌均匀得到混合溶胶。然后将该混合溶胶在真空度-0.07Mpa～-0.10Mpa、温度60～80℃条件下持续搅拌15～45分钟，至胶液无气泡后，于60～75℃保温静置1～3小时，得到所需胶液；

    步骤2，制内容物。

本实施例内容物的原料配方是由如下重量份数的各组份组成：

    维生素E  75份，吐温-80  8份，单双甘油酯 1份；

    按照前述内容物的配方分别称取维生素E、亲水性乳化剂、亲油性乳化剂后，先将称取的配方量亲水性乳化剂、亲油性乳化剂置于同一容器中，加热至26～45℃，搅拌10～20分钟，使两种乳化剂混合均匀，记为A液；再将A液与维生素E液置于同一容器中，搅拌10～30分钟，同时加热使混合物温度至26～45℃，得混合内容物，静置至室温。

将步骤1制备的胶液和步骤2制备的内容物经胶囊机，采用本领域技术人员公知的软胶囊常规工艺操作进行压丸处理后，于15～30℃的温度下，相对湿度为15～40%的密闭空间内，干燥24～48小时，水分达到≤10%，即制备得到本发明水溶性维生素E软胶囊。压丸与干燥均为现有技术，干燥条件需要在15～30℃的温度下，相对湿度为15～40%的密闭空间内进行，经本发明人验证，该条件下能实现软胶囊快速干燥。

上述制备方法中，压丸也可以采用如下步骤：将步骤1制备的胶液，经胶囊机的胶管流入胶盒，胶液自胶盒流出至转鼔；同时胶囊机的料斗加入步骤2已配好的内容物，待胶皮的厚度调整到工艺要求的厚度后将喷体温度调整到35～65℃，进行压丸并检查胶皮夹缝，确定后，对内容物进行灌注，装量调至工艺要求，再进行胶丸压制。

实施例2。

    一种水溶性维生素E软胶囊及其制备，配制和制备步骤如下。

步骤1  制胶。

本实施例胶囊皮的原料配方是由如下重量份数的各组份组成：

明胶28份，增塑剂14份，水28份；

    按照前述胶囊皮的原料配方称取配方量明胶、增塑剂、纯化水搅拌均匀后，加热至70～80℃使明胶全溶得得到混合溶胶。然后将该混合溶胶在真空度-0.07Mpa～-0.10Mpa、温度60～80℃条件下持续搅拌15～45分钟，至胶液无气泡后，于60～75℃保温静置1～3小时，得到所需胶液；

    步骤2，制内容物。

本实施例内容物的原料配方是由如下重量份数的各组份组成：

    维生素E  83份，吐温-80  12份，单双甘油酯 5份；

    按照前述内容物的配方分别称取维生素E、亲水性乳化剂、亲油性乳化剂后，先将称取的配方量亲水性乳化剂、亲油性乳化剂置于同一容器中，加热至26～45℃，搅拌10～20分钟，使两种乳化剂混合均匀，记为A液；再将A液与维生素E液置于同一容器搅拌10～30分钟，同时加热使混合物温度至26～45℃，得混合内容物，静置至室温。

将步骤1制备的胶液和步骤2制备的内容物经胶囊机，采用本领域技术人员公知的软胶囊常规工艺操作进行压丸处理后，于15～30℃的温度下，相对湿度为15～40%的密闭空间内，干燥24～48小时，水分达到≤10%，即制备得到本发明水溶性维生素E软胶囊。压丸与干燥均为现有技术，干燥条件需要在15～30℃的温度下，相对湿度为15～40%的密闭空间内进行，经本发明人验证，该条件下能实现软胶囊快速干燥。

上述制备方法中，压丸也可以采用如下步骤：将步骤1制备的胶液，经胶囊机的胶管流入胶盒，胶液自胶盒流出至转鼔；同时胶囊机的料斗加入步骤2已配好的内容物，待胶皮的厚度调整到工艺要求的厚度后将喷体温度调整到35～65℃，进行压丸并检查胶皮夹缝，确定后，对内容物进行灌注，装量调至工艺要求，再进行胶丸压制。

实施例3。

    一种水溶性维生素E软胶囊及其制备，配制和制备步骤如下。

步骤1  制胶。

本实施例胶囊皮的原料配方是由如下重量份数的各组份组成：

明胶16份，增塑剂8份，水16份；

    按照前述胶囊皮的原料配方称取配方量明胶、增塑剂、纯化水搅拌均匀后，加热至70～80℃使明胶全溶得到混合溶胶。然后将该混合溶胶在真空度-0.07Mpa～-0.10Mpa、温度60～80℃条件下持续搅拌15～45分钟，至胶液无气泡后，于60～75℃保温静置1～3小时，得到所需胶液；

    步骤2，制内容物。

本实施例内容物的原料配方是由如下重量份数的各组份组成：

    维生素E  91份，聚氧乙烯蓖麻油 16份，丙二醇脂肪酸酯9份；

    按照前述内容物的配方分别称取维生素E、亲水性乳化剂、亲油性乳化剂后，先将称取的配方量亲水性乳化剂、亲油性乳化剂置于同一容器中，加热至26～45℃，搅拌10～20分钟，使两种乳化剂混合均匀，记为A液；再将A液与维生素E置于同一容器搅拌10～30分钟，同时加热使混合物温度至26～45℃，得混合内容物，静置至室温。

将步骤1制备的胶液和步骤2制备的内容物经胶囊机，采用本领域技术人员公知的软胶囊常规工艺操作进行压丸处理后，于15～30℃的温度下，相对湿度为15～40%的密闭空间内，干燥24～48小时，水分达到≤10%，即制备得到本发明水溶性维生素E软胶囊。压丸与干燥均为现有技术，干燥条件需要在15～30℃的温度下，相对湿度为15～40%的密闭空间内进行，经本发明人验证，该条件下能实现软胶囊快速干燥。

上述制备方法中，压丸也可以采用如下步骤：将步骤1制备的胶液，经胶囊机的胶管流入胶盒，胶液自胶盒流出至转鼔；同时胶囊机的料斗加入步骤2已配好的内容物，待胶皮的厚度调整到工艺要求的厚度后将喷体温度调整到35～65℃，进行压丸并检查胶皮夹缝，确定后，对内容物进行灌注，装量调至工艺要求，再进行胶丸压制。

    前述实施例中，组配的变化仅带来剂量和对相人群服用量的变化，而并无功效方面实质性的变化，组配的变化是根据实时的需求而定。特别是，所公开的各亲水性乳化剂之间理化指标和性能、功能相似，相互间可替换性强，故未一一列举；同理所公开的各亲油性乳化剂之间亦如此。

下面，为证明本发明水溶性维生素E软胶囊在水中可形成澄清透明、粒径≤100nm的稳定纳米级乳液，选取实施例3，以乳液澄清度、平均粒径及乳液稳定性作为评价指标进行测定。

1、水溶性维生素E乳液的制备

    取实施例3制得的的一种水溶性维生素E软胶囊，剪开胶囊皮，挤出内容物，按重量份数，每份维生素E软胶囊内容物溶于500～1000份水中，水温37℃（模拟人体胃内温度），搅拌10～20分钟使维生素E溶解，制成含维生素E 75～150mg/100ml的纳米乳液，记为样品乳液。

    2、质量指标测定

    取维生素E乳液，分别测定乳液澄清度、平均粒径及絮凝稳定性。

    2.1乳液澄清度：各取一份乳液，置于直径15mm比色管中，在300lx照度下，观看乳液澄清度。

    结果显示，用本专利的水溶性维生素E软胶囊制得的乳液，澄清透明，达到预期效果。

    2.2平均粒径

    取样品乳液一份，用英国马尔文激光粒径分布仪测定乳液粒度分布。

    结果显示，用本专利制得的乳液中，维生素E平均粒径范围约21-86纳米，为纳米级乳液。

  另，按上述乳液配制方法，分别配制实施例1、实施例2乳液，同法测定，维生素E粒平均径40-100nm，乳液均为纳米乳。

    2.3乳液稳定性

    取样品乳液一份，在3000转/分钟条件下离心5～30分钟，观察分层情况。

    实验结果表明，本发明制得的一种水溶性维生素E软胶囊，水乳液稳定性高。

   通过测定乳液澄清度、维生素E平均粒径及乳液稳定性等指标，表明本发明的一种水溶性维生素E软胶囊，其水乳液澄清度、维生素E平均粒径、乳液稳定性均优于现有技术。且具有安全无毒，乳化剂用量少等优点，可满足提高维生素E吸收利用率，满足肝胆疾病患者补充维生素E的需要，具有良好开发应用前景。

    上述对比实验说明，前举每个实施例均可制备出水溶性维生素E软胶囊，维生素E液滴平均粒径约≤100nm，乳液澄清透明，稳定性好，并安全无毒、乳化剂用量少（为维生素E用量的1/9～1/3）。

Claims (4)

1.一种水溶性维生素E软胶囊，包括胶囊内容物和胶囊皮，该胶囊内容物为维生素E、亲水性乳化剂和亲油性乳化剂的组合物，该胶囊皮为明胶、增塑剂、色素和水的组合物；

所述内容物按重量份数计的配比为，维生素E  75～91份、亲水性乳化剂8～16份和亲油性乳化剂1～9份；

所述维生素E为市售的dl-a生育酚醋酸酯、天然维生素E、天然维生素E醋酸酯、维生素E琥珀酸酯中的一种或两种及以上；

    所述亲水性乳化剂为非离子型液体，是指市售产品聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯-80中的一种或两种且亲水疏水平衡值在10～16之间；

    所述亲油性乳化剂为非离子型液体，是指市售产品丙二醇脂肪酸酯、单双甘油酯中的一种或两种且亲水疏水平衡值在2～6之间。

2.根据权利要求1所述的水溶性维生素E软胶囊，其特征是，所述胶囊皮按重量份数计的配比为明胶16-32份、增塑剂8-16份、色素0-10份和水16-32份。

3.根据权利要求2所述的水溶性维生素E软胶囊，其特征是，所述增塑剂为市售甘油、山梨醇中的任意一种或两种的混合；所述色素为市售且符合 GB 2760要求种的任意一种或两种以上的混合；所述水为纯化水。

4.根据权利要求3所述的水溶性维生素E软胶囊的制备方法，步骤如下，

步骤1，制胶：

按照前述胶囊皮的原料配方称取配方色素用适量纯化水溶解或分散均匀，记为色素液；

再称取配方量明胶、增塑剂和纯化水搅拌均匀后，加热至70～80℃使明胶全溶得到混合物；

添加色素液至前述混合物中，搅拌均匀得到混合溶胶；

然后将该混合溶胶在真空度-0.07Mpa～-0.10Mpa、温度60～80℃条件下持续搅拌15～45分钟，至胶液无气泡后，于60～75℃保温静置1～3小时，得到所需胶液；

步骤2，制内容物：

（1）按照配比分别称取维生素E、亲水性乳化剂、亲油性乳化剂，

将称取的亲水性乳化剂、亲油性乳化剂置于同一容器中，加热至26～45℃，搅拌10～20分钟，使两种乳化剂混合均匀，得混合乳化剂，记为A液；

（2）将A液与维生素E液置于同一容器搅拌10～30分钟，同时加热使该混合液温度至26～45℃，后静置至室温，得混合内容物；

步骤3，制丸：

    将步骤1制备的胶液和步骤2制备的内容物输入胶囊机，按常规进行压丸处理后，于15～30℃的温度下，相对湿度为15～40%的密闭空间内，干燥24～48小时，水分达到≤10%，即制备得成品。