CN102755662A - 一种复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种复合壳聚糖医用凝胶膜，采用不同分子量段的壳聚糖复合而制成凝胶，该复合壳聚糖医用凝胶膜在抗菌、成膜透气等性能比单一分子量段的壳聚糖优秀；本发明进一步提供了该凝胶膜的制备方法。

Description

一种复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法

技术领域  本发明涉及医药产品领域，具体的，本发明涉及一种合壳聚糖凝胶膜，是具有抗菌、促进伤口愈合、良好透气性、止血、生物相容性等优点的医用创口护理敷料，以及它的制备方法和应用。

背景技术  理想的创伤护理敷料应当具有良好的抗菌、生物相容性、吸收渗液能力、促进伤口愈合等功能，还能提高创面愈合质量，同时要易于贮存、使用方便，以壳聚糖制备的生物敷料比传统医用敷料（通常是纱布）表现出更加突出的优越性，特别是对大面积创伤的护理和治疗。

壳聚糖(Chitosan)，化学名为聚(1，4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖，是甲壳素部分或全部脱乙酰后得到的一种天然生物多聚物，是自然界存在的惟一的高分子碱性多糖，又称作可溶性甲壳素、壳糖葡糖胺、几丁聚糖、甲壳胺，具有生物相容性好、无毒副作用、易被吸收、来源丰富等特点，已在食品工业、化工、医用高分子材料的合成等领域得到广泛的开发和应用。

壳聚糖是生物相容性极好的天然高分子物质，中国专利公开号CN1554448A、公开号CN1961970A、公开号CN101028535A、公布号CN101879324A、公布号CN101816802A等分别公开了壳聚糖与明胶和聚乙烯醇、壳聚糖与聚乙烯醇和明胶、壳聚糖与天然乳胶、壳聚糖与明胶和蜂蜜、壳聚糖与海藻酸钠的复合医用敷料；上述公开的壳聚糖复合医用敷料，使壳聚糖与其它高分子化合物配伍，主要是从成膜性的角度出发，期望得到膜性良好的敷料，但聚乙烯醇、明胶、天然乳胶、海藻酸钠等生物相容性差的高分子化学物质的加入，也加大了对创口的刺激、粘触性伤害和异源性反应，对创口护理不利。

在创伤发生后，通常采用敷料对伤口进行保护，防止伤口的感染和脱水，以往观点认为，应尽可能地为创口创造一个干燥的环境，减少感染机会，有利于伤口的愈合。但是，随着创口敷料研究的进展，在“湿润伤口愈合”[Woundrepair and Regeneration，2009,17：505；2010,31:83]理论的指导下，湿润的、无感染的伤口愈合环境已被广泛接受为最佳愈合环境，对连续的组织修复过程是有利的；并且，敷料对伤口的抗菌性、透气性、吸收渗液能力等性能的优秀与否，以及使用的便利性等，也直接关系到创口的愈合速度和愈合质量。

研究发现，分子量小的壳聚糖，其抗菌性能较好，但成膜性较差，分子量大的壳聚糖，虽然成膜性较好，但创面的湿环境以及创面的非光滑平整性并不能使覆膜成片剥离，因此，在临床使用中，医护人员很少剥离覆膜，通常都是用医用酒精清洗创口时将覆膜清洗掉，从这个方面讲，在壳聚糖膜中加入成膜增强剂成分（如聚乙烯醇、明胶等）没有太大的意义。

本发明提供一种新的壳聚糖凝胶敷料，及其制备方法。发明内容壳聚糖是高分子聚合物，分子量从几百万到几万，不同的分子量的壳聚糖的粘度、在稀酸中的溶解性、抗菌性、成膜性、成膜后的透气性等是不同的。本发明令人惊奇的发现，将不同分子量段的壳聚糖复合而制成凝胶，在抗菌、成膜透气等性能比单一分子量段的壳聚糖优秀。

本发明提供一种凝胶膜，其中含有2%～10%的甘油、1%～8%的分子量为2～3万的壳聚糖和分子量为5～30万的壳聚糖。由于壳聚糖是一种高分子聚合物，其分子量是它的统计平均值，通常的，以黏均分子量表示。

本领域技术人员应当理解的是，壳聚糖是一种高分子聚合物，属于混合物范畴，分子量的测定方法很多，如黏度法测相对分子量，即黏均分子量(Mη)；小角激光光散射法测重均分子量(Mw)；体积排除色谱法(SES)测得不同组分的相对分子量；质谱法精确测得重均分子量(Mw)；此外，还有端基测定法、沸点升高法、蒸气压渗透法。其中，黏度法采用乌氏黏度计，具有设备简单，操作方便等特点，是目前较常用的方法。

需要特别指出且本领域技术人员能够理解的是，本发明所述的壳聚糖分子量，通常指用粘度法测定的相对分子量，虽然本发明所述的分子量是确定的值，但对于高分子聚合物的壳聚糖，实际上是相对分子量，是一个范围值，这种范围值通常是分子量确定值±10%，例如，分子量为2万的壳聚糖，实际上这种壳聚糖的分子量范围是1.8～2.2万；分子量为3万的壳聚糖，实际上这种壳聚糖的分子量范围是2.7～3.3万；分子量为5万的壳聚糖，实际上这种壳聚糖的分子量范围是4.5～5.5万；分子量为6万的壳聚糖，实际上这种壳聚糖的分子量范围是5.4～6.6万；分子量为10万的壳聚糖，实际上这种壳聚糖的分子量范围是9～11万；分子量为30万的壳聚糖，实际上这种壳聚糖的分子量范围是27～33万；分子量为50万的壳聚糖，实际上这种壳聚糖的分子量范围是45～55万，等等。

具体的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为2万的壳聚糖、分子量为5～30万的壳聚糖和甘油，其中甘油含量为2%～10%，壳聚糖的总含量为1～8%,并且分子量为2万的壳聚糖与分子量为5～30万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)；

优选的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为2万的壳聚糖和分子量为5～10万的壳聚糖，其中壳聚糖的总含量为1%～8%,并且分子量为2万的壳聚糖与分子量为5～10万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)；

优选的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为2万的壳聚糖和分子量为10～15万的壳聚糖，其中壳聚糖的总含量为1%～8%,并且分子量为2万的壳聚糖与分子量为10～15万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)；

优选的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为2万的壳聚糖和分子量为15～20万的壳聚糖，其中壳聚糖的总含量为1%～8%,并且分子量为2万的壳聚糖与分子量为15～20万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)；

优选的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为2万的壳聚糖和分子量为20～25万的壳聚糖，其中壳聚糖的总含量为1%～8%,并且分子量为2万的壳聚糖与分子量为20～25万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)；

优选的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为2万的壳聚糖和分子量为25～30万的壳聚糖，其中壳聚糖的总含量为1%～8%,并且分子量为2万的壳聚糖与分子量为25～30万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)；

具体的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为3万的壳聚糖、分子量为5～30万的壳聚糖和甘油，其中甘油含量为2%～10%，壳聚糖的总含量为1%～8%,并且分子量为3万的壳聚糖与分子量为5～30万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)；

优选的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为3万的壳聚糖和分子量为5～10万的壳聚糖，其中壳聚糖的总含量为1%～8%,并且分子量为3万的壳聚糖与分子量为5～10万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)；

优选的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为3万的壳聚糖和分子量为10～15万的壳聚糖，其中壳聚糖的总含量为1%～8%,并且分子量为3万的壳聚糖与分子量为10～15万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)；

优选的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为3万的壳聚糖和分子量为15～20万的壳聚糖，其中壳聚糖的总含量为1%～7%,并且分子量为3万的壳聚糖与分子量为15～20万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)；

优选的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为3万的壳聚糖和分子量为20～25万的壳聚糖，其中壳聚糖的总含量为1%～6%,并且分子量为3万的壳聚糖与分子量为20～25万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)；

优选的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为3万的壳聚糖和分子量为25～30万的壳聚糖，其中壳聚糖的总含量为1%～6%,并且分子量为3万的壳聚糖与分子量为25～30万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)。

最优选的，本发明提供一种凝胶膜，含有分子量为2～3万的壳聚糖、分子量为5～6万的壳聚糖和甘油，其中甘油含量为2%～8%，壳聚糖的总含量为4%～8%,并且分子量为2～3万的壳聚糖与分子量为5～6万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)。

优选的，本发明所述壳聚糖的脱乙酰度大于75%，优选大于85%，最优选95%。

视需要，本发明提供的凝胶膜，还含有无机酸或有机酸，无机酸或有机酸通常选用盐酸、乳酸、醋酸、甲酸、苯甲酸、丙烯酸等，无机酸或有机酸可以改善壳聚糖在水中的溶解性并呈凝胶态，并调节凝胶的pH值为中性或弱酸性，通常凝胶的pH值为3～7,优选凝胶的pH值为3.5～6.5，优选凝胶的pH值为4.5～5.5，视需要还可以含有乙醇，乙醇能改善凝胶的成膜速度和抗冻性，亦能改善凝胶在5～40℃温度变化时粘度的相对稳定。

本领域技术人员应当了解的，本发明所述壳聚糖还包括壳聚糖的衍生物，例如包括但不限于:羧甲基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖硫酸脂、壳聚糖季胺盐、壳聚寡糖、类透明质酸壳聚糖或甲壳素，等等。

本发明进一步提供了该复合壳聚糖凝胶膜的制备方法，它包括将两种不同分子量的壳聚糖加入纯化水中，搅拌并加入有无机酸或有机酸，调节凝胶pH至3～7,优选调节凝胶pH至4.5～6.5，加入甘油搅拌均匀，视需要可加热至35～90℃搅拌均匀，降至室温，视需要加入乙醇，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可，其中无机酸或有机酸通常选用盐酸、乳酸、醋酸、甲酸、苯甲酸、丙烯酸等，灭菌通常采用射线辐照或热压灭菌。

该凝胶膜涂敷于创口表面后会形成一种致密、有韧性的膜，能保持创面形成一定的湿环境，但通常由于创面的不光滑平整，薄膜通常不能成片剥离，可以通过医用酒精进行创面清洗去除薄膜，创面清洗后再进行涂敷凝胶膜，使用简单，与现有的临床创口护理操作完全一致。

本发明操作简单，采用不同分子量的壳聚糖，使得成膜性能、抗菌性能、成膜后的透气性等均良好；由两种不同分子量段的壳聚糖和乳酸、纯化水、甘油等组成，不含明胶或聚乙烯醇，安全性好；成膜后的敷料保持湿润的良好环境，有利于修复细胞生长，具有吸收创面渗液能力；具有抗菌和隔离细菌的作用，保护新生组织，防止细菌污染、入侵和抑制细菌在创面上繁殖；加速创面愈合速度，缩短治疗时间；换药及清创方便，具有良好的依从性。

具体实施方式  在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的，本发明不限于本文所述的特定的实施方案的范围，确实，本发明的各种修饰，除了已经叙述的那些是可以从前面的叙述中被本领域的技术人员理解的。通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例1、分子量为2万和6万的复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法

制备方法：取80ml纯化水，加入处方量的分子量为2万的壳聚糖和分子量为6万的壳聚糖，搅拌均匀，搅拌并加热至35～80℃，逐渐加入适量的乳酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在4.5～6.0，降至室温，加入甘油和乙醇，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可。

实施例2、分子量为2.5万和5.5万的复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法

制备方法：取80ml纯化水，加入处方量的分子量为2.5万的壳聚糖和分子量为5.5万的壳聚糖，搅拌均匀，搅拌并加热至75～85℃，逐渐加入适量的乳酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在5.0～6.5，降至室温，加入乙醇和甘油，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可。

实施例3、分子量为3万和6万的复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法

制备方法：取80ml纯化水，加入处方量的分子量为3万的壳聚糖和分子量为6万的壳聚糖，搅拌均匀，搅拌并加热至45～70℃，逐渐加入适量的乳酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在5.0～6.0，降至室温，加入甘油和乙醇，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可。

实施例4、分子量为2.5万和15万的复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法

制备方法：取80ml纯化水，加入处方量的分子量为2.5万的壳聚糖和分子量为15万的壳聚糖，搅拌均匀，搅拌并加热至40～85℃，逐渐加入适量的盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在5.5～6.0，降至室温，加入甘油和乙醇，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可。

实施例5、分子量为3万和10万的复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法

制备方法：取80ml纯化水，加入处方量的分子量为3万的壳聚糖和分子量为10万的壳聚糖，搅拌均匀，搅拌并加热至30～55℃，逐渐加入适量的乳酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在5.0～5.5，降至室温，加入甘油和乙醇，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可。

实施例6、分子量为2.5万和8万的复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法

制备方法：取80ml纯化水，加入处方量的分子量为2.5万的壳聚糖和分子量为8万的壳聚糖，搅拌均匀，搅拌并加热至55～60℃，逐渐加入适量的乳酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在4.5～6.0，降至室温，加入乙醇和甘油，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可。

实施例7、分子量为3万和12万的复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法

制备方法：取80ml纯化水，加入处方量的分子量为3万的壳聚糖和分子量为12万的壳聚糖，搅拌均匀，搅拌并加热至45～55℃，逐渐加入适量的盐酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在5.0～6.0，降至室温，加入乙醇和甘油，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可。

实施例8、分子量为2万和15万的复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法

制备方法：取80ml纯化水，加入处方量的分子量为2万的壳聚糖和分子量为15万的壳聚糖，搅拌均匀，搅拌并加热至30～55℃，逐渐加入适量的乳酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在4.0～6.5，降至室温，加入乙醇和甘油，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可。

实施例9、分子量为2.5万和28万的复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法

制备方法：取80ml纯化水，加入处方量的分子量为2.5万的壳聚糖和分子量为28万的壳聚糖，搅拌均匀，搅拌并加热至35～60℃，逐渐加入适量的乳酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在4.5～6.0，降至室温，加入乙醇和甘油，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可。

实施例10、分子量为3万和30万的复合壳聚糖凝胶膜及其制备方法

制备方法：取80ml纯化水，加入处方量的分子量为2.5万的壳聚糖和分子量为30万的壳聚糖，搅拌均匀，搅拌并加热至30～60℃，逐渐加入适量的乳酸，使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在4.5～6.0，降至室温，加入乙醇和甘油，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可。

实施例11、性能测试与比较

取实施例1～10所制备的复合壳聚糖凝胶膜，并且分别按所对应的实施例的方法制备分子量为2万、3万、5万、8万、10万、15万、20万、25万、30万的壳聚糖含量为5%、6%、7%或8%的凝胶膜，分别观测其抗菌性、透气性等性能，并做对照比较。

方法：（1）抑菌测试方法：将直径为6mm的圆形滤纸片放入各不同分子量、不同浓度的壳聚糖溶液中一同高压蒸汽灭菌（120℃、0.12MPa）20min。取各菌悬液100uL均匀涂抹在培养基平皿表面，用无菌镊子将各滤纸片贴在含菌平皿上，在37℃下培养培养24h，测定圆滤纸片的抑菌圈直径。抑菌圈直径大于10mm为合格。

（2）透气性测试方法：称量瓶内装蒸馏水，将膜用胶密封于瓶口，对照瓶不封膜，采用下面公式计算

透气率=(24h失水量/对照失水量)x100%。

透气率大于40%为合格。

结果：

通过上述试验数据可以看出，

本发明实施例1～10的复合壳聚糖凝胶膜的抑菌圈直径均大于10mm，且均优于相同含量的高分子量壳聚糖的凝胶膜，抑菌圈直径与相同含量的高分子量壳聚糖凝胶膜相比，均高于30%以上，具有显著差异性；

本发明实施例1～10的复合壳聚糖凝胶膜的透气率均大于50%，且均优于相同含量的一种分子量壳聚糖的凝胶膜，透气率高出15%以上，具有显著差异性。

结论：本发明壳聚糖凝胶膜具有创新性。

Claims (10)

1.一种凝胶膜，其中含有2%～10%的甘油、1%～8%的分子量为2～3万的壳聚糖和分子量为5～30万的壳聚糖。

2.一种凝胶膜，含有分子量为2万的壳聚糖、分子量为5～30万的壳聚糖和甘油，其中甘油含量为2%～10%，壳聚糖的总含量为1～8%,并且分子量为2万的壳聚糖与分子量为5～30万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)。

3.一种凝胶膜，含有分子量为3万的壳聚糖、分子量为5～30万的壳聚糖和甘油，其中甘油含量为2%～10%，壳聚糖的总含量为1%～8%,并且分子量为3万的壳聚糖与分子量为5～30万的壳聚糖的质量配比为1:(0.5～2)。

4.权利要求1～3所述的任意一种凝胶膜，其特征在于所述壳聚糖的脱乙酰度大于75%。

5.权利要求1～3所述的任意一种凝胶膜，其特征在于所述壳聚糖的脱乙酰度大于85%。

6.权利要求1～3所述的任意一种凝胶膜，其特征在于所述壳聚糖的脱乙酰度大于95%。

7.权利要求1～3所述的任意一种凝胶膜，其特征在于所述壳聚糖还包括壳聚糖的衍生物，包括但不限于:羧甲基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖硫酸脂、壳聚糖季胺盐、壳聚寡糖、类透明质酸壳聚糖或甲壳素，并且凝胶膜含有无机酸或有机酸，无机酸或有机酸选用盐酸、乳酸、醋酸、甲酸、苯甲酸或丙烯酸，凝胶的pH值为3～7。

8.权利要求1～3所述的任意一种凝胶膜，其特征在于凝胶膜含有乙醇。

9.权利要求1～3所述的任意一种凝胶膜的制备方法，它包括将两种不同分子量的壳聚糖加入纯化水中，搅拌并加入有无机酸或有机酸，调节凝胶pH至3～7,加入甘油搅拌均匀，视需要可加热至35～90℃搅拌均匀，降至室温，视需要加入乙醇，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可。

10.权利要求9所述的制备方法，其中无机酸或有机酸选用盐酸、乳酸、醋酸、甲酸、苯甲酸、丙烯酸，灭菌通常采用射线辐照或热压灭菌。