CN102746302A - 1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法 - Google Patents

1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法，主要解决目前3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷结构的合成方法没有文献报道以及对其药物活性构效关系进行筛选的技术问题。结构通式见下式：

Description

1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法
技术领域
本发明涉及1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法。
背景技术
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。
文献“四面体”（Tetrahedron Vol.42, No.2, 1986:637-647）报道了含有3,6-二氮杂双环[3.3.1]壬烷结构片段的化合物1是一种吲哚类生物碱。我们知道生物碱是存在于自然界中的一类含氮的碱性有机化合物，有显著的生物活性，如镇痛，抗菌等作用。生物碱也是中草药中重要的有效成分之一。
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE001
 文献“化工及医药公报”【Chemical and Pharmaceutical Bulletin，14（6），1966，566-571】报道了含有1，3-二氮杂双环[3,3,1]壬烷结构片段的化合物2的合成方法，并认为该化合物具有一定的止痛作用。
专利WO2008/057938A1报道了一系列3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物对神经元烟碱受体（NNRs）的α4β2亚型具有很高的亲和力，并且对α7亚型显示了较好的选择性。其中化合物3对人神经元烟碱受体的α4β2亚型的抑制浓度抑制常数值达到9.9纳摩尔每升。
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE003
文献“药物化学杂志”（Journal of Medicinal Chemistry,2009,Vol.52, No.12: 3689-3702）设计并合成了一系列3,9-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物作为肾素抑制剂。其中化合物4在人血浆中对肾素的50%抑制浓度为19纳摩尔每升。并且在对老鼠的体内测试中，以10毫克每公斤的剂量时表现出较好的吸收性和有效性。
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE004
 在临床上，有三类阿片受体与强的止痛作用有关，即：μ，κ和δ阿片受体。文献“生物有机化学”（Organic & Biomolecular Chemistry，2010，8，212-215）报道了3，9-二氮杂双环[3,3,1]壬烷化合物5对κ阿片受体的抑制浓度抑制常数值达为73纳摩尔每升。 
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE005
虽然从上面的例子中我们可以看到在大量的活性化合物中都含有二氮杂双环[3,3,1]壬烷结构。然而，除了一些天然产物生物碱中含有3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷结构片段外，尚未发现文献中有专门合成3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的研究报道。因此，对于3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的合成有助于我们发现更多的药物活性中间体或药物活性化合物。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法。主要解决目前3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷结构的合成方法没有文献报道以及对其药物活性构效关系进行筛选的技术问题。
技术方案为：一种1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是：结构通式见下式：
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE006
其中X为取代官能团或氨基的保护基, 选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种；Y为亚烃基或羰基中的一种；当Y为羰基时，G为羟基、氨基、烷氧基或烷胺基中的一种；当Z为亚烃基时，G为羟基或烷氧基中的一种。
根据本发明，1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当式1中X为苄氧羰基，Y为羰基时，为式I所示的1-取代羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物：
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE007
             I
其中Ga为羟基、氨基、烷氧基或烷胺基中的一种。
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
I-a: 1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷
I-b: 1-羧基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷
I-c: 1-氨羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；
I-d: 1-甲胺羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；
I-e: 1-苄胺羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷。
上述提及的化合物结构式如下所示：
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE008
 根据本发明，1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当X为苄氧羰基，Y为亚烃基时，为式II所示的1-取代亚甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物：
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE009
II
其中Gb为羟基或烷氧基中的一种。
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
II-a: 1-羟甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-b: 1-甲氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-c: 1-苄氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷。
上述提及的化合物结构式如下所示：
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE010
 根据本发明，1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及其药用盐或溶剂化物，优选的化合物是：当Y为羰基,G为乙氧基时，为式III所示的1-乙氧羰基-3-苄基-6-取代-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物：
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE011
III
其中X为取代官能团或氨基的保护基, 选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种。
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
III-a: 1-乙氧羰基-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；
III-b: 1-乙氧羰基-3-苄基-6-乙酰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷。
上述提及的化合物结构式如下所示：
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE012
上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。
如式I所述的1-取代羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物制备方法，其特征是：采用1-苄基-3-羰基-4-乙氧羰基哌啶1为原料，经过氢化反应，得到3-羰基-4-乙氧羰基哌啶2，化合物2与氯甲酸苄酯反应，得到化合物1-苄氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基哌啶3；以化合物3为原料，经过两次曼尼希反应，得到1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-9-羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷4，化合物4与对甲基苯磺酰肼反应，得到1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-9-对甲苯磺腙-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷5；化合物5在氰基硼氢化钠和对甲苯磺酸作用下生成化合物1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a；然后化合物I-a经氢氧化钠水解得到1-羧基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b,再经酸氨缩合得到目标化合物I-c～e，反应式如下：
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE013
如式II所示的1-取代亚甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的制备方法，采用1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a为原料，经过还原反应得到1-羟甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a；化合物II-a再经过烷基化反应得到1-甲氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-b或1-苄氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-c，反应式如下：
如式III所示的1-乙氧羰基-3-苄基-6-取代-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的制备方法，其特征是：采用1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a为原料，经过氢化脱保护基得到1-乙氧羰基-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷III-a，再酰化得到1-乙氧羰基-3-苄基-6-乙酰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷III-b，反应式如下：
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE015
本发明的有益效果：我们开发了一类新的二氮杂双环[3,3,1]壬烷化合物模板。在此模板的1,6位引入不同官能团，不仅改进了模板的极性，同时我们以1-乙氧羰基化合物为基础，通过水解反应，酸胺缩合反应在1位引入了其它的基团；通过6位烷基化或酰化反应进一步引入新的基团，大大增加了底物分子的多样性。同时，获得的目标化合物对人肺癌细胞A549细胞的生长具有一定的抑制作用，具有一定应用前景。
具体实施方式：列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a的制备
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE016
操作步骤：
在一个1升的氢化反应瓶中加入1-苄基-3-羰基哌啶-4-乙氧羰基1（100克，0.38摩尔），钯碳（8克）和甲醇（1升），并在三个大气压的氢气压力下于50℃搅拌反应12小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到45克3-羰基-4-乙氧羰基哌啶2，收率70%。HNMR (CDCl3) δ: 4.21-4.18（m，2H），3.66（d，J = 11.4 Hz，2H），3.18-2.98（m，1H），2.60-2.50（m，2H），2.17-1.92（m，2H），1.29（d，J = 12.0 Hz，3H）。
将1-苄基-3-羰基哌啶-4-乙氧羰基2（45克，0.26摩尔）和三乙胺（78克，0.87摩尔）溶于二氯甲烷（600毫升）溶液中，用冰浴冷却到0℃，然后滴加氯甲酸苄酯（90克，0.52摩尔），滴完后在室温下搅拌反应过夜。将反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到68克1-苄氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基哌啶3，收率86%。HNMR (CDCl3) δ: 7.47-7.38（m，5H），5.09（s，1H），4.21-4.18（m，2H），3.66（d，J = 11.4 Hz，2H），3.18-2.98（m，1H），2.60-2.50（m，2H），2.17-1.92（m，2H），1.29（d，J = 12.0 Hz，3H）。
在一个1升的三口烧瓶中加入1-苄氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基哌啶3 （50克，0.16摩尔）,N,N-二乙氧甲基-苄胺（71克，0.32摩尔）和无水乙腈（800 毫升），在氮气保护下，冰浴冷却到0℃，滴加三氯甲基硅烷（67 克，0.32 摩尔）。滴完后在室温搅拌反应20小时。将反应液在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到30克1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-9-羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷4，收率43%。HNMR (CDCl3) δ: 7.24- 7.38（m,10H）,4.45-4.63（m,2H）, 4.12（q,J = 7.2 Hz,2H）,3.45-3.56 （m,2H）,3.17-3.29（m, 3H）, 2.41-2.44 （m, 2H）,1.98-2.12（m,4H）,1.21（t,J = 7.2 Hz,3H）。
在一个500毫升的三口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-9-羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷4（30克，0.069摩尔）和无水甲醇（300 毫升），0℃下滴加对甲苯磺酰肼（26 克，0.138 摩尔），在氮气保护下室温搅拌反应36小时。将反应液浓缩后经柱层析纯化，得到21克1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-9-对甲苯磺腙-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷5，收率50%。HNMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42（m, 4H）, 7.38-7.24（m, 10H）, 4.63-4.45（m, 2H）, 4.12（q, J = 7.2Hz, 2H）, 3.56-3.45（m, 2H）, 3.29-3.17（m, 3H）, 2.44-2.41（m, 5H）, 1.98-2.12（m, 4H）, 1.21（t, J = 7.2 Hz, 3H）。
在500毫升的三口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-9-对甲苯磺腙-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷5（21克，0.035摩尔）、甲醇（100 毫升）和四氢呋喃（100毫升），0℃下加入氰基硼氢化钠（4.3克，0.07摩尔），用1N的稀盐酸调节反应体系的PH值到4左右，室温搅拌反应2小时。将反应液用水淬灭，乙酸乙酯（3×100毫升）萃取,有机相浓缩后溶解于乙醇（100毫升），加入一水合乙酸钠（28克，0.35摩尔）。在氮气保护下，继续搅拌反应2小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯（3×100毫升）萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化得到10克1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a，收率67%。HNMR (CDCl3) δ: 7.24-7.38（m,10H）,4.45-4.63（m,2H）,4.12（q,J = 7.2 Hz,2H）,3.45-3.56（m,2H）,3.17-3.29（m,3H）,2.41-2.44（m,4H）,1.98-2.12（m,4H）,1.21（t,J = 7.2 Hz,3H）。
实施例2： 1-羧基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b的制备
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE017
操作步骤：
在一个500毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a（10克，0.024摩尔）和甲醇（100毫升），0℃下滴加氢氧化锂水溶液（30毫升，1N），室温搅拌2小时。反应液用100毫升水稀释，0℃下用1摩尔/升的稀盐酸调节pH到3，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到4克1-羧基-3-苄基-6-苄氧羰基-3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b，收率90%。HNMR (CDCl3) δ: 7.24-7.38（m,10H）,4.12（q,J = 7.2 Hz,2H）,3.45-3.56（m,2H）,3.17-3.29（m,3H）,2.41-2.44（m,4H）,1.98-2.12（m,4H）。
实施例3：1-氨羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-c的制备
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE018
操作步骤：
在100毫升的三口烧瓶中加入1-羧基-3-苄基-6-苄氧羰基-3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷1-b（100毫克，0.25毫摩尔）、1-羟基苯并三唑（68毫克，0.5毫摩尔）、N-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐（96毫克，0.5毫摩尔）和N,N-二甲基甲酰胺（3 毫升），在氮气保护下室温搅拌反应2小时。室温下加入氨水（1 毫升）和三乙胺(0.5 毫升)，继续搅拌反应16小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯（3×100毫升）萃取，将有机相浓缩后经柱层析纯化得到30毫克1-氨羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-c，收率33%。HNMR (MeOD)δ: 7.20-7.33（m,10H）,4.99-5.33（m,2H）,4.13-4.39（m,2H）,3.69-3.92（m,1H）,3.36-3.50（m,2H）,3.11-3.28（m,1H）,2.83-2.97（m,2H）,2.63-2.81（m,1H）,2.23-2.25（m,1H）,2.08-2.16（m,1H）,1.78-1.86（m,2H）。
实施例4：1-甲胺羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-d的制备
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE019
操作步骤：
在100毫升的三口烧瓶中加入1-羧基-3-苄基-6-苄氧羰基-3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b（100毫克，0.25毫摩尔）、1-羟基苯并三唑（68毫克，0.5毫摩尔）、N-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐（96毫克，0.5毫摩尔）和N,N-二甲基甲酰胺（3 毫升），在氮气保护下室温搅拌2小时。室温下加入甲氨水溶液（1毫升）和三乙胺（0.5毫升），继续搅拌反应16小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯（3×100毫升）萃取，将有机相浓缩后经柱层析纯化得到30毫克1-甲胺羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-d，收率33%。HNMR ( MeOD)δ: 7.21-7.33（m,10H）,5.03-5.10（m,2H）,4.11-4.32（m,2H）,3.71-3.92（m,1H）,3.42-3.67（m,2H）,3.09-3.18（m,1H）,2.95（s,2H）,2.66（s,3H）,1.97-2.04（m,3H）,1.76-1.84（m, 2H）。
实施例5：1-苄胺羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-e的制备
Figure 2011101004133100002DEST_PATH_IMAGE020
操作步骤：
在100毫升的三口烧瓶中加入1-羧酸-3-苄基-6-苄氧羰基-3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b（100毫克，0.25毫摩尔）、1-羟基苯并三唑（68毫克，0.5毫摩尔）、N-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐（96毫克，0.5毫摩尔）和N,N-二甲基甲酰胺（3 毫升），在氮气保护下室温搅拌2小时。室温下加入苄氨（100毫克，0.9毫摩尔）和三乙胺(0.5毫升)，继续搅拌16小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯（3×100毫升）萃取，将有机相浓缩后经柱层析纯化得到30毫克1-苄胺羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-e，收率33%。HNMR（MeOD）δ: 7.18-7.32（m, 15H）,5.01-5.09（m, 2H）,4.31（s, 3H）,4.28-4.30 （m, 1H）, 3.62-3.91（m, 1H）,3.29-3.44（m, 2H）,3.11-3.14（m, 1H）,2.92-2.95 (m,1H),2.25-2.34（m,1H）,2.06-2.15（m,2H）,1.77-1.85（m,3H）。 
实施例6：1-羟甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE021
操作步骤：
在50毫升的三口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a（100毫克，0.23毫摩尔）和四氢呋喃（10 毫升）。0℃下加入四氢锂铝（18毫克，0.46毫摩尔），在室温搅拌2小时。反应液用水稀释，过滤，将有机相浓缩后经柱层析纯化得到50毫克1-羟甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a，收率57%。HNMR（MeOD）δ:7.21-7.33（m, 10H）, 5.03-5.10（m,2H）,4.11-4.17（m,1H）,3.71-3.92（m,2H）,3.42-3.67（m,2H）,3.09-3.18（m,2H）,2.95（s,2H）,2.66（s,2H）,1.97-2.04（m,2H）,1.76-1.84（m,2H）。
实施例7：1-甲氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-b的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE022
操作步骤：
在50毫升的三口烧瓶中加入1-羟甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a（50毫克，0.13毫摩尔）和四氢呋喃（10毫升）。在0℃下加入钠氢（5 毫克），室温搅拌半小时后，加入碘甲烷继续搅拌半小时。反应液用水淬灭，乙酸乙酯（3×20毫升）萃取。将有机相浓缩后经柱层析纯化，得到20毫克1-甲氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-b，收率52%。HNMR（MeOD）δ:7.21-7.33（m,10H）, 5.03-5.10（m,2H）,4.11-4.17（m,1H）,3.71-3.92（m,2H）,3.42-3.67（m,2H）,3.09-3.18（m,5H）,2.95（s,2H）,2.66（s,2H）,1.97-2.04（m,2H）,1.76-1.84（m,2H）。
实施例8：1-苄氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-c的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE023
操作步骤：
在50毫升的三口烧瓶中加入1-羟甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a（50毫克，0.13毫摩尔）和四氢呋喃（10毫升）。在0℃下加入钠氢（5 毫克），室温搅拌半小时后，加入溴苄继续搅拌半小时。反应液用水淬灭，乙酸乙酯（3×20毫升）萃取。将有机相浓缩后经柱层析纯化，得到20毫克1-甲氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-c，收率52%。HNMR（MeOD）δ: 7.30-7.34（m,2H）,7.28-7.30（m,5H）,7.17-7.25（m,8H）,4.80-5.04（m,2H）,4.60（s,2H）,4.14-4.26（m,2H）,3.62（s,2H）,3.41-3.48 （m,1H）,3.37-3.40（m,2H）,3.05-3.35（m,2H）,2.81-3.01（m,4H）,2.11-2.15（m,1H）,1.06-1.15（m,1H）。
实施例9：1-乙氧羰基-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷III-a的制备
操作步骤：
在50毫升的三口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a（100毫克，0.23毫摩尔）和甲醇（10 毫升），室温下加入钯碳（50 毫克，质量百分比10%），在3个大气压的氢气压力下室温搅拌反应1小时。反应液过滤，用甲醇洗涤滤饼。将滤液浓缩得到50毫克1-乙氧羰基-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷III-a，收率75%。HNMR（MeOD）δ: 7.24-7.38 （m,5H）,4.45-4.63（m,1H）,4.12（q,J = 7.2 Hz,2H）,3.69（s,1H）,3.45-3.56（m,2H）,3.17-3.29（m,3H）,2.41-2.44（m,2H）,1.98-2.12（m,4H）,1.21（t,J =7.2 Hz,3H）。
实施例10：1-乙氧羰基-3-苄基-6-乙酰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷III-b的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE025
操作步骤：
在100毫升的三口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷III-a（50毫克，0.17毫摩尔）、吡啶（3 毫升）和乙酸酐（3毫升），室温搅拌反应2小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯（3×100毫升）萃取，有机相浓缩后柱层析纯化得到30毫克1-乙氧羰基-3-苄基-6-乙酰基-3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷III-b，收率52%。HNMR（MeOD）δ: 7.45-7.52（m,5H）,4.47（s,1H）,4.31-4.33（m,2H）,4.17（q,J = 7.2Hz,2H）,3.69-3.72（m,2H）,3.43-3.46（m,2H）,3.14-3.20（m,2H）,2.91- 2.94（m,1H）,2.30-2.39（m, 2H）,2.03-2.09（m,3H）,1.84-1.87（m,1H）,1.24（t,J = 7.2Hz,3H）。
为了更好地理解本发明的实质，下面用化合物1-甲氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-b对肿瘤细胞株A549进行了生长抑制作用的药理实验，其结果说明了该发明在制药领域中的新用途。
实施例11：化合物II-b对 A549 细胞的细胞毒活性
A549细胞用 RPMI 1640 培养基培养，培养基中含 10％ 的胎牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。细胞以每孔 2500个细胞加入到96孔板中，在 37摄氏度含体积百分浓度为5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用MTS法。细胞经过24小时的孵育后，将新配的化合物II-b的二甲亚砜溶液加入到孔中，浓度从10微摩尔/升开始，以三倍的稀释度分别稀释到1.5 纳摩尔/升,总共9个浓度。在37摄氏度含体积百分浓度为5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养72小时后，加入 20μL 单溶液96孔细胞增殖检测试剂盒（CellTiter 96 Aquenous One Solution Reagent），再继续在37摄氏度培养4小时后，所形成的有色甲（formazan）用生物化学发光测量仪（Spectra Max）在 590 nm 波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
化合物II-b对A549细胞的50%抑制浓度为29847 nM,其最大抑制率为：27%。
实验结论：本实验表明此类化合物对人肺癌细胞A549细胞的生长具有一定的抑制作用，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。

Claims (10)

1.一种1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是：结构通式见下式：
Figure 971063DEST_PATH_IMAGE001
式1
其中X选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲或硫脲中的一种；Y为亚烃基或羰基中的一种；当Y为羰基时，G为羟基、氨基、烷氧基或烷胺基中的一种；当Y为亚烃基时，G为羟基或烷氧基。
2.根据权利要求1所述的1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是：当X为苄氧羰基，Y为羰基时，为式I所示的1-取代羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物：
Figure 408997DEST_PATH_IMAGE002
              I
其中Ga为羟基、氨基、烷氧基或烷胺基中的一种。
3.根据权利要求1所述的1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是：当X为苄氧羰基，Y为亚烃基时，为式II所示的1-取代亚甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物：
Figure 10706DEST_PATH_IMAGE003
II
其中Gb为羟基或烷氧基。
4.根据权利要求1所述的1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是：当Y为羰基，G为乙氧基时，为式III所示的1-乙氧羰基-3-苄基-6-取代-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物：
Figure 420958DEST_PATH_IMAGE004
III
其中X选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲或硫脲中的一种。
5.根据权利要求2所述的，1-取代羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是：所述的1-取代羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为：
I-a: 1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；
I-b: 1-羧基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；
I-c: 1-氨羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；
I-d: 1-甲胺羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；
I-e: 1-苄胺羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷。
6.根据权利要求3所述的1-取代亚甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是：所述的1-取代亚甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为：
II-a: 1-羟甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-b: 1-甲氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-c: 1-苄氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷。
7.根据权利要求4所述的1-乙氧羰基-3-苄基-6-取代-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是，所述的1-乙氧羰基-3-苄基-6-取代-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为：
III-a: 1-乙氧羰基-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；
III-b: 1-乙氧羰基-3-苄基-6-乙酰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷。
8.一种制备权利要求2所述的1-取代羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的方法，其特征是制备步骤如下：采用1-苄基-3-羰基-4-乙氧羰基哌啶1为原料，经过氢化反应，得到3-羰基-4-乙氧羰基哌啶2，化合物2与氯甲酸苄酯反应，得到化合物1-苄氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基哌啶3；以化合物3为原料，经过两次曼尼希反应，得到1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-9-羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷4，化合物4与对甲基苯磺酰肼反应，得到1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-9-对甲苯磺腙-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷5；化合物5在氰基硼氢化钠和对甲苯磺酸作用下生成化合物1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a；然后化合物I-a经氢氧化钠水解得到1-羧基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b,再经酸氨缩合得到目标化合物I-c～e，反应式如下：
Figure 534408DEST_PATH_IMAGE005
其中Ga为羟基、氨基、烷氧基或烷胺基中的一种。
9.一种制备权利要求3所述的1-取代亚甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的方法，其特征是制备步骤如下：采用1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a为原料，经过还原反应得到1-羟甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a；化合物II-a再经过烷基化反应得到1-甲氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-b或1-苄氧甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷II-c，反应式如下：
Figure 646589DEST_PATH_IMAGE006
其中Gb为羟基或烷氧基。
10.一种制备权利要求4所述的1-乙氧羰基-3-苄基-6-取代-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的方法，其特征是制备步骤如下：采用1-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a为原料，经过氢化脱保护基得到1-乙氧羰基-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷III-a，再酰化得到1-乙氧羰基-3-苄基-6-乙酰基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷III-b，反应式如下：
Figure 808580DEST_PATH_IMAGE007
其中X选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲或硫脲中的一种。
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