CN102746120B - 肉桂醇衍生物的合成方法 - Google Patents

肉桂醇衍生物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102746120B
CN102746120B CN201210208310.3A CN201210208310A CN102746120B CN 102746120 B CN102746120 B CN 102746120B CN 201210208310 A CN201210208310 A CN 201210208310A CN 102746120 B CN102746120 B CN 102746120B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
ethanol
microwave irradiation
styryl carbinol
triphenylphosphine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201210208310.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102746120A (zh
Inventor
叶思
朱如慧
杨启伟
周艳丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUBEI YUANCHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HUBEI YUANCHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUBEI YUANCHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical HUBEI YUANCHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201210208310.3A priority Critical patent/CN102746120B/zh
Publication of CN102746120A publication Critical patent/CN102746120A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102746120B publication Critical patent/CN102746120B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种肉桂醇衍生物的合成方法，以苯甲醛衍生物和β-溴代乙醇为原料，在微波照射下，使用三苯基膦和有机碱，以超临界二氧化碳、水、聚乙二醇参与构成的两相体系为溶剂进行反应，得到该肉桂醇衍生物。本发明条件温和，可将副反应控制在最小的范围；有利于环保，产生的废弃物少且易于处理；简化了生产工艺，降低了生产成本和生产周期，在工业化生产条件下简单易行，得率高，收率在90%以上，易实现工业化批量生产。本发明制备的肉桂醇衍生物为苯环上带有烷基取代基类的肉桂醇衍生物，为自然条件下不常见，充分弥补了这一自然界的不足，并提供了一种适用于绝大多数肉桂醇衍生物的合成方法。

Description

肉桂醇衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于精细化工中间体合成技术领域，具体是指一种肉桂醇衍生物的合成方法。
背景技术
肉桂醇的化学名称为3-苯基丙烯醇，广泛用于香精、香料，是重要的有机合成中间体。肉桂醇类化合物广泛存在于天然产物中，对于其活性的研究近年来逐渐趋向于活跃。
近年的研究表明，肉桂醇类化合物具有：1.抗氧化和清除自由基活性；
2.对ADP诱导的血小板聚集有抑制作用；3.抗促癌作用，作为肿瘤化学预防物质等活性(PCT Int.Appl.(2003)，WO2003048101；PCT Int.Appl.(2003)，WO2004000315；Joural of Medicinal Chemistry，23(10)，1122)。然而，在自然条件下存在的肉桂醇类化合物一般以氧原子直接连于苯环上形成单氧或二氧取代者比较常见，但是苯环上带有烷基取代基类的肉桂醇衍生物并不太多。
目前肉桂醇的传统生产方法主要有：热岢性碱溶液处理天然苏合香油、秘鲁香胶和肉桂油；由异丙烯基铝或苄醇铝还原肉桂醛。但该法不但生产成本高，而且污染环境。
用肉桂醛选择性催化加氢制备肉桂醇可以克服以上弊端，更符合现代化工对经济性和绿色化学的要求。近年来国内外研究者对肉桂醛的选择性加氢合成肉桂醇进行了大量的研究，并取得了一定的成绩。但是，用肉桂醛选择性催化加氢制备肉桂醇存在选择性低、催化剂价格昂贵、工艺条件需要高温高压、对设备要求较高等缺点。而且，肉桂醛的市售价格也很高，这也直接导致了肉桂醇价格居高不下的趋势。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种适用于工业化生产的肉桂醇衍生物的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明肉桂醇衍生物的合成方法，以苯甲醛衍生物和β-溴代乙醇为原料，在微波照射下，使用三苯基膦和有机碱，以超临界二氧化碳、水、聚乙二醇参与构成的两相体系为溶剂进行反应，得到该肉桂醇衍生物，反应式如下：
其中，Y1、Y2、Y3为氢原子、C1~C15的饱和或不饱和烷基、C1~C15的饱和或不饱和烷氧基、羟基、羟甲基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、苄氧基、4-乙氧基苄氧基、对氯苄氧基、3,4-二氯苄氧基、香叶氧基、胺基、二甲氨基中的任何一种，Y1、Y2、Y3可相同也可不同。
该方法具体步骤如下：
1)在微波照射下，温度20～25℃，将过量的β-溴代乙醇循环通过三苯基膦以进行反应，反应1h后生成乙醇基三苯基溴化膦；
2)将有机碱溶解于超临界二氧化碳中，在微波照射下，将以超临界二氧化碳为固定相、以水为流动相的两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦；
3)将苯甲醛衍生物溶于聚乙二醇，在微波照射下，将以聚乙二醇为固定相、超临界二氧化碳为流动相的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，在反应过程中，生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯肉桂醇衍生物。
本发明中，所述三苯基膦为聚合物支载的三苯基膦，也可称为三苯基膦聚合物。优选为支载有三苯基膦的聚苯乙烯、聚乙烯或聚氯乙烯，均可从市场上购买。
所述有机碱为甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、正丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅胺基锂。
本发明步骤1)中，微波照射的功率500~900W，频率1500~3000Hz。
生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物3~5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
本发明步骤2)中，反应温度为25~30℃，压力为8~10Mpa，微波照射的功率300~600W，频率2000~3000Hz。流动相水每5min完成一次循环，循环20~30次。将H2O作为流动相，将反应生成的溴化物带离，以促进反应向生成乙醇基三苯基膦的方向进行。
本发明步骤3)中，反应温度为25~30℃，压力为10~15Mpa，微波照射的功率800~1600W，频率2000~3000Hz。聚乙二醇(PEG)选为聚乙二醇-200(PEG-200)，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳(ScCO2)每5min完成一个循环，循环20~35次。使用ScCO2-PEG两相体系作为溶剂时，PEG-200作为固定相，将苯甲醛衍生物溶于其中；以ScCO2作为流动相，将反应生成的肉桂醇带离，并直接减压挥发ScCO2后得到的肉桂醇衍生物无需重结晶或其他纯化过程，其纯度在95%以上，其熔点至少为30℃，沸点至少为250℃。
本发明中使用超临界二氧化碳(ScCO2)、水、PEG-200参与构成的两相体系为溶剂进行反应，不仅对环境无污染，而且在不需进一步纯化的条件下直接可以得到含量在95%以上的肉桂醇衍生物。另外，主要由超临界二氧化碳(ScCO2)参与构成的两相体系可以实时的将反应产物带离反应体系，可以有效的促进反应平衡向正方向移动。
微波通过产生转矩的方式使分子的运动趋向于动态平衡状态，两分子在微波作用下会沿其连心线互相接近，从而产生高速碰撞动能，从而翻越反应的能峰，相对而言加热对分子的运动是不规则的。另一方面，微波能直接提供化学反应时电子能级跃迁所需要的能量，促进分子内部、分子与分子之间旧键的断裂、新键的形成。这两个方面的因素使分子之间的碰撞频率和有效碰撞频率均大大增加，从而大大促进了反应的进行。(张华莲等，微波对化学反应作用的动力学原理研究，华南理工大学学报，1997,25:9，46～50)。
本发明中使用的苯甲醛衍生物、有机碱均为过量，且未反应的化合物均可以回收使用。本发明创造性的使用苯甲醛衍生物和β-溴代乙醇作为反应原料，极大的降低了原料成本，而且使用的聚合物支载的三苯基膦是回收经还原以后可再次使用。
本发明的有益效果：本发明条件温和，选择性高，可将副反应控制在最小的范围；有利于环保，产生的废弃物少且易于处理；简化了生产工艺，极大降低了生产成本和生产周期，在工业化生产条件下简单易行，得率高，收率在90%以上，易实现工业化批量生产。因此，本发明为绿色无污染、低成本的高效合成方法。本发明制备的肉桂醇衍生物为苯环上带有烷基取代基类的肉桂醇衍生物，为自然条件下不常见，充分弥补了这一自然界的不足，并提供了一种适用于绝大多数肉桂醇衍生物的合成方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明。以下实施例仅是用于对本发明的进一步具体描述，而不是用于对本发明要求保护范围的限定。
实施例1肉桂醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚苯乙烯支载的三苯基膦在功率900W，频率1500Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温20℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量甲醇钠溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环20次，反应温度为25℃，压力为10Mpa，微波照射的功率300W，频率2000Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为15Mpa，微波照射的功率800W，频率2000Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环25次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的肉桂醇9.73g，得率90%。
实施例2对甲氧基肉桂醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚乙烯支载的三苯基膦在功率500W，频率2900Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物3次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量乙醇钾溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环25次，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率600W，频率3000Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量对甲氧基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率1600W，频率2700Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环30次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的对甲氧基肉桂醇11.94g，得率91%。
实施例3对羟基肉桂醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚氯乙烯支载的三苯基膦在功率700W，频率2000Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物4次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量叔丁醇锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环30次，反应温度为28℃，压力为8Mpa，微波照射的功率500W，频率2500Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量对羟基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为28℃，压力为15Mpa，微波照射的功率1200W，频率2500Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环35次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的对羟基肉桂醇11.40g，得率95%。
实施例4对三氯甲基肉桂醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚氯乙烯支载的三苯基膦在功率700W，频率2000Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量正丁基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环25次，反应温度为25℃，压力为8Mpa，微波照射的功率500W，频率2500Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量对三氯甲基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为12Mpa，微波照射的功率1500W，频率2500Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环30次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的对三氯甲基肉桂醇18.73g，得率93%。
实施例53-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚苯乙烯支载的三苯基膦在功率800W，频率2200Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温20℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量苯基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环25次，反应温度为25℃，压力为10Mpa，微波照射的功率500W，频率2600Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量3,4,5-三甲氧基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为12Mpa，微波照射的功率1600W，频率2200Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环32次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯醇16.51g，得率96%。
实施例63-(3-甲基-4-甲氧基-5-溴苯基)丙-2-烯醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚乙烯支载的三苯基膦在功率800W，频率2000Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温22℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量二异丙基氨基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环28次，反应温度为25℃，压力为10Mpa，微波照射的功率600W，频率2400Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量3-甲基-4-甲氧基-5-溴基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为12Mpa，微波照射的功率1100W，频率2300Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环30次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的3-(3-甲基-4-甲氧基-5-溴苯基)丙-2-烯醇18.85g，得率95%。
实施例73-(3-甲氧基-4,5-二羟基苯基)丙-2-烯醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚氯乙烯支载的三苯基膦在功率900W，频率2000Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温20℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物4次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量六甲基二硅胺基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环25次，反应温度为25℃，压力为8Mpa，微波照射的功率500W，频率2200Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量3-甲氧基-4,5-二羟基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为26℃，压力为12Mpa，微波照射的功率1400W，频率2500Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环28次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的3-(3-甲氧基-4,5-二羟基苯基)丙-2-烯醇13.53g，得率95%。
实施例83-(3-羟甲基-4-苄氧基苯基)丙-2-烯醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚氯乙烯支载的三苯基膦在功率500W，频率3000Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物3次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量甲醇钠溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环30次，反应温度为25℃，压力为10Mpa，微波照射的功率500W，频率2600Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量3-羟甲基-4-苄氧基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率1200W，频率2400Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环28次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的3-(3-羟甲基-4-苄氧基苯基)丙-2-烯醇18.89g，得率98%。
实施例9间氯肉桂醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚苯乙烯支载的三苯基膦在功率700W，频率2000Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物4次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量乙醇钾溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环30次，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率500W，频率2600Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量间氯苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率1200W，频率2500Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环25次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的间氯肉桂醇14.65g，得率92%。
实施例103-(3，4，5-三苄氧基苯基)丙-2-烯醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚苯乙烯支载的三苯基膦在功率600W，频率2000Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量叔丁醇锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环20次，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率600W，频率2800Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量3，4，5-三苄氧基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率1500W，频率2300Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环35次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的3-(3，4，5-三苄氧基苯基)丙-2-烯醇35.59g，得率98%。
实施例11对对氯苄氧基肉桂醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚乙烯支载的三苯基膦在功率600W，频率2300Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量正丁基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环25次，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率500W，频率2800Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量对对氯苄氧基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率1500W，频率2500Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环30次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的对对氯苄氧基肉桂醇21.64g，得率98%。
实施例123-(3-(3,4-二氯苄氧基)-4-香叶氧基苯基)丙-2-烯醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚乙烯支载的三苯基膦在功率600W，频率2800Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物4次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量苯基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环30次，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率500W，频率2000Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量3-(3,4-二氯苄氧基)-4-香叶氧基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率1000W，频率2800Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环35次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的3-(3-(3,4-二氯苄氧基)-4-香叶氧基苯基)丙-2-烯醇36.01g，得率97%。
实施例133-(3-烯丙基-4-十二烷氧基苯基)丙-2-烯醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚乙烯支载的三苯基膦在功率800W，频率2200Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温20℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量二异丙基氨基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环28次，反应温度为27℃，压力为9Mpa，微波照射的功率500W，频率2200Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量3-烯丙基-4-十二烷氧基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为28℃，压力为14Mpa，微波照射的功率1500W，频率2300Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环30次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的3-(3-烯丙基-4-十二烷氧基苯基)丙-2-烯醇26.88g，得率96%。
实施例143-(3-羟甲基-4-(4-乙氧基苄氧基)苯基)丙-2-烯醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚乙烯支载的三苯基膦在功率800W，频率2500Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温22℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物4次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量六甲基二硅胺基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环30次，反应温度为28℃，压力为9Mpa，微波照射的功率400W，频率2200Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量3-羟甲基-4-(4-乙氧基苄氧基)苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为29℃，压力为13Mpa，微波照射的功率1300W，频率2600Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环33次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的3-(3-羟甲基-4-(4-乙氧基苄氧基)苯基)丙-2-烯醇22.86g，得率94%。
实施例15对二甲氨基肉桂醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚氯乙烯支载的三苯基膦在功率700W，频率2500Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物4次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量六甲基二硅胺基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环30次，反应温度为30℃，压力为8Mpa，微波照射的功率400W，频率2700Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量对二甲氨基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为28℃，压力为15Mpa，微波照射的功率900W，频率3000Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环35次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的对二甲氨基肉桂醇13.28g，得率98%。
实施例163-(3，4，5三胺基苯基)丙-2-烯醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚氯乙烯支载的三苯基膦在功率700W，频率2500Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量二异丙基氨基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环20次，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率600W，频率3000Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量3，4，5三胺基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为15Mpa，微波照射的功率1600W，频率3000Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环20次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的3-(3，4，5三胺基苯基)丙-2-烯醇12.82g，得率96%。
实施例173-(3-二甲胺基-4-羟基-5苄氧基苯基)丙-2-烯醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚苯乙烯支载的三苯基膦在功率700W，频率2500Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量苯基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环25次，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率600W，频率2500Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量3-二甲氨基-4-羟基-5苄氧基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为15Mpa，微波照射的功率1600W，频率2200Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环25次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的3-(3-二甲氨基-4-羟基-5苄氧基苯基)丙-2-烯醇13.26g，得率99%。
实施例18对氟肉桂醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚苯乙烯支载的三苯基膦在功率700W，频率2500Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量苯基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环25次，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率600W，频率2500Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量对氟苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为15Mpa，微波照射的功率1600W，频率2200Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环25次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的对氟肉桂醇的制备11.67g，得率96%。
实施例19对三溴甲基肉桂醇的制备
1)将10g的β-溴代乙醇与聚苯乙烯支载的三苯基膦在功率700W，频率2500Hz的微波照射条件下进行反应1h，反应控温25℃。生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
2)将过量苯基锂溶于ScCO2中，将以ScCO2作为固定相、以H2O作为流动相组成的ScCO2-H2O两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，流动相水每5min完成一次循环，循环25次，反应温度为30℃，压力为10Mpa，微波照射的功率600W，频率2500Hz，反应直至流动相水中的溴化物含量无明显增加，得到乙醇基三苯基膦。
3)将过量对三溴甲基苯甲醛溶于PEG-200中，将以PEG-200为固定相、ScCO2作为流动相组成的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，进行反应，反应温度为30℃，压力为15Mpa，微波照射的功率1600W，频率2200Hz，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环25次，反应生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式挥去CO2而得到纯度为99%的对三溴甲基肉桂醇30.03g，得率98%。
对比例1
向装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计的250mL三颈瓶中，加入80mL乙醇和5.44g硼氢化钾，磁力搅拌使其溶解。将40g肉桂醛溶于40mLTHF中，室温下缓慢滴入三颈瓶中，3.0h滴完，然后室温反应1.5h，TLC跟踪。反应结束后，用2.0mol/L的硫酸调节pH=7.0，浓缩溶剂，加入200g水，转入分液漏斗静置分层，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，收集161～163℃/5kPa馏分，则得到肉桂醇。得率为67.8%，纯度95%。
在对比例1中：用肉桂醛选择性催化加氢制备肉桂醇，选择性较低，收率不高，分离提纯较复杂。
对比例2
肉桂醛3.78mL(30mmol)，一定量的碱加入研钵中，一定温度下研磨，TCL跟踪反应。待醛转化完全后，将反应物转入锥形瓶中，加水20mL，用乙醚(15mL*3)萃取，将乙醚萃取液，依次用10mL饱和亚硫酸氢钠，10%碳酸钠洗涤，最后用无水硫酸镁干燥。干燥后的乙醚溶液，蒸出乙醚，然后减压蒸馏，收集118～120℃/2926Pa馏分，则得到肉桂醇。得率为77%，纯度94%。
在对比例2中：用肉桂醛制备肉桂醇中有副反应，收率较低，分离提纯较复杂。

Claims (9)

1.一种肉桂醇衍生物的合成方法，反应式如下：
其中，Y1、Y2、Y3为氢原子、C1～C15的饱和或不饱和烷基、C1～C15的饱和或不饱和烷氧基、羟基、羟甲基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、苄氧基、4-乙氧基苄氧基、对氯苄氧基、3,4-二氯苄氧基、香叶氧基、胺基、二甲氨基中的任何一种，Y1、Y2、Y3可相同也可不同；该方法具体步骤如下：
1）在微波照射下，温度20～25℃，将过量的β-溴代乙醇循环通过三苯基膦以进行反应，反应1h后生成乙醇基三苯基溴化膦；
2）将有机碱溶解于超临界二氧化碳中，在微波照射下，将以超临界二氧化碳为固定相、以水为流动相的两相体系循环通过乙醇基三苯基溴化膦进行反应，得到乙醇基三苯基膦；
3）将苯甲醛衍生物溶于聚乙二醇，在微波照射下，将以聚乙二醇为固定相、超临界二氧化碳为流动相的两相体系循环通过乙醇基三苯基膦，在反应过程中，生成的肉桂醇衍生物用超临界二氧化碳带离反应体系，并以减压蒸发的方式去除CO2而得到纯肉桂醇衍生物。
2.根据权利要求1所述肉桂醇衍生物的合成方法，其特征在于：所述三苯基膦为聚合物支载的三苯基膦。
3.根据权利要求1所述肉桂醇衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机碱为甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、正丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅胺基锂。
4.根据权利要求1所述肉桂醇衍生物的合成方法，其特征在于：步骤1）中，微波照射的功率500～900W，频率1500～3000Hz。
5.根据权利要求1所述肉桂醇衍生物的合成方法，其特征在于：步骤1）中，生成乙醇基三苯基溴化膦后，抽去未反应完的β-溴代乙醇，并用乙醇循环通过反应后的聚合物3～5次，以除去未反应的β-溴代乙醇。
6.根据权利要求1所述肉桂醇衍生物的合成方法，其特征在于：步骤2）中，反应温度为25～30℃，压力为8～10Mpa，微波照射的功率300～600W，频率2000～3000Hz。
7.根据权利要求1所述肉桂醇衍生物的合成方法，其特征在于：步骤2）中，流动相水每5min完成一次循环，循环20～30次。
8.根据权利要求1所述肉桂醇衍生物的合成方法，其特征在于：步骤3）中，反应温度为25～30℃，压力为10～15Mpa，微波照射的功率800～1600W，频率2000～3000Hz。
9.根据权利要求1所述肉桂醇衍生物的合成方法，其特征在于：步骤3）中，聚乙二醇选为聚乙二醇-200，在反应过程中，流动相超临界二氧化碳每5min完成一个循环，循环20～35次。
CN201210208310.3A 2012-06-25 2012-06-25 肉桂醇衍生物的合成方法 Expired - Fee Related CN102746120B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210208310.3A CN102746120B (zh) 2012-06-25 2012-06-25 肉桂醇衍生物的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210208310.3A CN102746120B (zh) 2012-06-25 2012-06-25 肉桂醇衍生物的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102746120A CN102746120A (zh) 2012-10-24
CN102746120B true CN102746120B (zh) 2014-09-17

Family

ID=47026681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210208310.3A Expired - Fee Related CN102746120B (zh) 2012-06-25 2012-06-25 肉桂醇衍生物的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102746120B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105439818B (zh) * 2015-12-31 2017-11-28 苏州汇和药业有限公司 一种西那卡塞中间体3‑(3‑三氟甲基苯基)丙醇的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101591227B (zh) * 2006-06-23 2012-09-05 赵昱 一类肉桂醇类衍生物及其制备方法和药物用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN102746120A (zh) 2012-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105503567B (zh) 连续生产苯甲酸、副产苯甲醛的装置及方法
CN105669398B (zh) 生产苯甲醛的装置及方法
CN105693470A (zh) 一种连续化生产3-甲基-3-丁烯-1-醇的方法
CN103980097B (zh) 一种酚类醚化的合成方法
CN102746120B (zh) 肉桂醇衍生物的合成方法
CN104478719B (zh) 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法
KR20140090822A (ko) 마이크로 플로우 리액터를 이용한 인도부펜의 제조방법
CN101525350B (zh) 一种制备双甘膦的方法
CN102775290B (zh) 2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法
CN102643185A (zh) 一种2,3,5-三甲基苯醌（tmbq）的绿色简易制备方法
CN108623468A (zh) 采用微通道反应装置制备苄胺的方法
CN101087745B (zh) 环丙烷化法
CN105348037A (zh) 一种可再回收改性钯碳对芳香烃格氏试剂直接偶联卤代芳香烃的合成方法
CN106588584A (zh) 一种醚类溶剂的除水方法
CN103030552B (zh) 由甲基苯基环氧丙酸乙酯一步合成2-苯基丙酸的方法
CN108047033B (zh) 一种制备扁桃酸类化合物的反应装置及其方法
CN102531858A (zh) 新铃兰醛的制备方法
CN106892807A (zh) 一种异佛尔酮的制备方法
CN100509729C (zh) 一种合成白藜芦醇的方法
CN107032968A (zh) 一种2,3‑二氯苯甲醛的合成工艺
CN107400084B (zh) 一种合成喹啉衍生物的方法
CN103588600A (zh) 一种空气氛围中铜催化有机硼酸化合物脱除硼酸基的方法
CN105037615A (zh) 一种bopp用psa不干胶的生产工艺
CN108863915A (zh) 一种氟吡菌酰胺中间体2-[3-氯-5（三氟甲基）吡啶-2-基]乙腈的合成方法
Saidi et al. A new protocol for O-methylation of phenolic compounds with trimethyl phosphite or trimethyl phosphate under solvent-free condition and microwave irradiation

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent for invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 430200 Jiangxia District, Wuhan City, Zheng Shop Street Gold Industrial Park

Applicant after: HUBEI YUANCHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: 430200 Jiangxia District, Wuhan City, Zheng Shop Street Gold Industrial Park

Applicant before: Hubei Yuancheng Pharmaceutical Co., Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: HUBEI YUANCHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. TO: HUBEI YUANCHENG SAICHUANG TECHNOLOGY CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140917

Termination date: 20160625

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee