CN101087745B

CN101087745B - 环丙烷化法

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Publication number: CN101087745B
Application number: CN2005800445502A
Authority: CN
Inventors: F·施罗德
Original assignee: Givaudan SA
Current assignee: Givaudan SA
Priority date: 2004-12-24
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2012-03-21
Anticipated expiration: 2025-12-20
Also published as: CN101087745A; GB0428294D0

Abstract

取代烯烃的环丙烷化法，包括烯烃与由二溴甲烷和三-(C₂-C₈)-烷基铝化合物生成的卡宾体在催化量的选自路易斯酸、金属茂和金属羰基配合物的金属化合物存在下的反应。该方法有利地使用过渡金属化合物作催化剂并可以回收二溴甲烷。该方法尤其可用于制备香味剂和香料工业用的成分。

Description

环丙烷化法

本发明涉及制备环丙烷化化合物的方法。

常见的环丙烷化反应是Simmons-Smith反应(参见Simmons，H.E；Cairns，T.L.；Vladuchick，S.A.；Hoiness，C.M.Org.React.(N.Y.)1973，20，1-131)，其采用二碘甲烷和Zn(Cu)。该反应经由卡宾体的生成来进行，卡宾体是在环丙烷化反应过程中产生并消耗的M-CH₂X(M＝金属，X＝卤素)型中间体。由Furukawa(Furukawa，J.；Kawabata，N.；Nishimura，J.，Tetrahedron 1968，24，53-58)和随后由Friedrich等人介绍了该反应的改进，他们将二碘甲烷换成二溴甲烷。

后一种卡宾体前体不仅较廉价，还避免了不合意的碘和碘化废弃物。但是，使用二溴甲烷的缺点在于，其在该反应中的反应性低于二碘甲烷。为了激活用于卡宾体生成的锌-铜偶，必须使用超声波(Friedrich，E.C.；Domek，J.M.；Pong，R.Y.J.Org.Chem.1985，50，4640-4642)或如卤化铜和乙酰基卤之类的添加剂(Friedrich，E.C.；Niyati-Shirkhodaee，F.J.Org.Chem.1991，56，2202-2205)。采用后一种方法制备的化合物的例子是：

一种成功地作为香料组分商品化的分子(参见EP0801049)。该方法的余留缺点在于产生不环保的锌-和铜-基废弃物。

避开这些缺点的一种理论可能性是二溴甲烷与三烷基铝化合物的组合。但是，这迄今还没有被视为可行的选项。例如，Friedrich在他在J.Org.Chem.1991，56，2202-2205中的论文中指出，“由于尚未有报道二溴甲烷与ZnEt₂或AlEt₃反应，在使用Zn/Cu工序时仅(对于环丙烷化)考察了CH₂Br₂的使用。”在EP0 801 049中提到了这种理论可能性，但没有提供关于如何实现它的教导。

现在已经发现，如果以催化量添加某些金属化合物，可以在环丙烷化反应中有效地利用二溴甲烷和三烷基铝化合物。

本发明因此提供了取代烯烃的环丙烷化法，包括烯烃与由二溴甲烷和三-(C₂-C₈)-烷基铝化合物生成的卡宾体在催化量的选自除三-(C₂-C₈)烷基铝化合物外的路易斯酸、金属茂和金属羰基配合物的金属化合物存在下的反应。

“催化量”是指小于1mol当量的金属化合物的量，当该金属化合物与超过1mol当量的反应物一起使用时，结果获得超过1mol当量的产物。

这种方法不仅产生良好的产物收率，还不会生成含锌和含铜的残余物。通过这些金属化合物获得的优点在于，环丙烷化反应的反应速率提高，由此可以使用更少的二溴甲烷和三烷基铝以及显著降低的反应温度。

C₂-C₈烷基部分可以包括链烷、取代链烷、环烷和取代环烷。(C₂-C₈)烷基铝化合物优选为三异丁基铝(TIBA)。

该方法适用于富电子烯烃。这类烯烃的例子包括单-、二-、三-或四-取代烯烃。取代基可以选自饱和和不饱和烷基和芳基基团，它们本身可以被官能团，例如(但不限于)酸、酯、醇、醚、烯丙醇、烯丙醚、胺、烯丙胺、亚胺、烯烃、醛、环丙烷和酮取代。本发明尤其适用的烯烃是带有至少三个取代基的烯烃，包括嵌在环大小为3至20个碳原子或杂原子的环结构中的烯烃，这些环本身可以例如被如上所述相同的取代基取代。

进行本发明的环丙烷化反应的烯烃(包括反应性烯烃和非反应性烯烃在同一分子中的组合)的例子包括具有下列结构的那些：

烯烃还可以在相同分子中包括不富含电子的烯烃部分或在其烯丙基位置含有官能团的烯烃，它们与烷基铝化合物发生配合物形成反应，例如

由此在空间上保护这些烯烃以免环丙烷化。这些非反应性烯烃的例子是烯丙醇类、烯丙胺类以及贫电子烯烃，例如共轭羰基化合物、共轭腈、共轭亚胺和共轭肟。如果这些非反应性烯烃与富电子反应性烯烃结合在相同分子中，则只有后者以高化学选择性进行环丙烷化。

对本发明的实施而言必须存在的金属化合物选自金属茂、金属羰基配合物和除三-(C₂-C₈)-烷基铝化合物外的路易斯酸。可以使用这些金属化合物中的一种或多种。尽管三-(C₂-C₈)-烷基铝化合物本身是弱路易斯酸，但已经发现，它们单独不产生本发明的益处，当需要路易斯酸作为金属化合物时，必须添加这些三-(C₂-C₈)-烷基铝化合物以外的路易斯酸。

使用这些金属化合物产生的速率提高在轻微到非常显著的范围内。有效路易斯酸的例子包括FeCl₂和FeCl₃，它们优选相对于待环丙烷化的烯烃(起始原料)以0.01-30％，优选1-10％的浓度使用。有效金属茂的例子是具有至少一个环戊二烯基-配体的那些，例如三氯化环戊二烯基钛CpTiCl₃或环戊二烯基铁二羰基二聚物[CpFe(CO)₂]₂，它们以上述浓度使用。金属羰基配合物的一个例子是五羰基合铁Fe(CO)₅。这种添加的优点是能在更少的二溴甲烷，通常20mol当量而非30当量中和在更低的温度下进行反应，由此提高安全限度，因为高于85℃时可能发生反应物料的放热分解。例如，使用FeCl₃时，该反应如下进行：

在优选实施方案中，回收过量二溴甲烷。尽管对本发明的实施不是必须的，但这种回收降低了成本并使该方法在工业上更可行。回收通过下列步骤进行：

(i)将反应混合物添加到-10℃-0℃的碱水溶液中；

(ii)使所得两相混合物缓慢升温至室温；

(iii)分离相；

(iv)向有机相中添加异丙醇；和

(v)共沸干燥并减压蒸发二溴甲烷。

在典型例子中，使用优选的TIBA，可以通过下列步骤实现回收：

(i)将反应混合物添加到-10℃-0℃的碱水溶液(优选25％NaOH)中。从异丁基铝试剂裂解得到异丁烷，并在目标容器中保持液化。

(ii)使所得两相混合物缓慢地并在搅拌下升温至室温。这导致气态异丁烷的释放，将其收集在冷却装置中；

(iii)在相分离并在有机相中添加异丙醇之后，将有机相共沸干燥，并将过量二溴甲烷减压蒸发并最后蒸馏提纯。

本发明所述的方法能够以廉价有效的方式将富电子烯烃环丙烷化。含铝和含铁的废弃物在环境上具有相对较低的影响，溶剂二溴甲烷可以回收，且收集的异丁烷可用于其它用途或可以燃烧。

该方法具有许多用途，包括香味剂和香料成分的相对简单和廉价的制造。

上述富电子取代烯烃的环丙烷化方法中，可使用1-5mol当量，优选2.5-3.5当量的三-(C₂-C₈)烷基铝试剂。可使用5-100mol当量，更优选25-35当量的二溴甲烷。所述金属化合物可选自卤化铜和卤化铁，优选FeCl₂和FeCl₃的路易斯酸。其中可使用10-20mol当量的二溴甲烷。

现在参照下列非限制性实施例进一步描述本发明。

实施例1：

龙脑烯醇的环丙烷化：反式-2-(1，2，2-三甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙醇

经由注射器用纯TIBA(6.5ml，25mmol)在冷却下(10℃-20℃)处理在二溴甲烷(72ml)中的龙脑烯醇(EP 0 116 903)(8g，50mmol)。在15分钟搅拌后，添加无水FeCl₃(0.5g，3mmol)，然后添加纯TIBA(39ml，0.15mol)。将混合物在25℃搅拌3小时，然后冷却至-10℃-0℃，并经由双针(double-needle)泵送到在-10℃-0℃的25％NaOH中。在搅拌下，使该双相混合物缓慢升温至室温。相分离。将有机相用4％草酸洗涤，然后用浓NaHCO₃洗至pH约为8，经MgSO₄ 干燥并过滤。减压蒸发溶剂之后，通过串球式减压蒸馏(bulb-to-bulbdistillation)(bp 108℃/0.1 Torr)提纯油状残余物，产生7.3g(85％)无色油。气味：樟脑味，油状。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：3.65(ddd，1H)，3.5(ddd，1H)，1.7(dd，1H)，1.6(m，1H)，1.4(m，1H)，1.3(m，1H)，1.2(m，1H)，1.05(s，3H)，1.0(m，1H)，0.89(s，1H)，0.78(s，1H)，0.45(dd，1H)，0.02(dd，1H)ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃，400MHz)：62.6(t)，41.4(s)，40.6(d)，33.4(t)，32.3(t)，31.2(s)，22.8(d)，22.7(q)，19.8(q)，17.4(q)，13.9(t)ppm.

相对构型通过HSQC、COSYDQF、HMBC、NOESY确定。

GC/MS：168(1％，[M]⁺)，153(60％，[M-CH₃]⁺)，109(90％)，81(80％)， 55(83％)，41(100％).

IR(薄膜)：3325(m)，2951(s)，2868(m)，1464(m)，1451(m)，1363(m)，1056(m)，1034(m)。

实施例2：

反式-[1-甲基-2-(1，2，2，5-四甲基-双环[3.1.0]己-3-基甲基)-环丙基]甲醇

(i)前体：反式-[1-甲基-2-(2，2，3，4-四甲基-环戊-3-烯基甲基)-环丙基]甲醇的制备

将反式-[1-甲基-2-(2，2，3-三甲基-环戊-3-烯基甲基)-环丙基]甲醇(dr＝1∶1)(Bajgrowicz，J.A.；Frank，I.；Frater，G.；Hennig，M.，Helv.Chim.Acta1998，81，1349-1358)(10g，48mmol)、二氢吡喃(4.3g，51mmol)和数滴浓HCl(50mg)在25℃搅拌4小时。在添加甲基叔丁基醚之后，用浓NaHCO₃和浓NaCl洗涤有机相至pH＝7。经MgSO₄干燥，过滤并蒸发，产生14g(93％)油状粗THP-醚(4种异构体，93％纯度且根据GC/MS，M＝292)，其不经进一步提纯即进行下一环氧化步骤。

将由此获得的粗THP-醚(11.7g，40mmol)溶于二溴甲烷(20ml)。添加无水Na₂CO₃(5.9g，56mmol)后，将混合物加热至42℃，此时用2小时以上添加40％过乙酸(10ml，56mmol)。将反应在此温度再搅拌1小时。小心地添加水(40ml)并将相分离。水相用二氯甲烷萃取。有机相用10％NaOH和水洗至pH＝7。经MgSO₄干燥，过滤并蒸发，以油状得到12.3g(87％)的粗THP保护环氧化物(4种异构体，87％纯度且根据GC/MS，M＝308)，其不经进一步提纯即进行随后的格立雅加成/消除步骤。

用溶于四氢呋喃中的3M氯化甲基镁(94ml，0.28mol)处理由此获得的THP保护环氧化物(8.6g，28mmol)。在70℃3天后，将溶液倒在0℃的NH₄Cl上。用甲基叔丁基醚萃取，并用水洗涤有机相至pH＝7，MgSO₄干燥，过滤并蒸发，产生10g橙色油，将其用甲醇(10g)和对甲苯磺酸(0.1g)处理。在25℃16小时后，蒸发甲醇，添加浓NaHCO₃和甲基叔丁基醚，并将相分离。有机相用MgSO₄干燥、过滤和蒸发产生7 g橙色油，其通过在硅胶上的快速色谱法(己烷/甲基叔丁基醚)提纯，在溶剂蒸发和Kugelrohr蒸馏后产生1.9g(31％)无色油状的反式-[1-甲基-2-(2，2，3，4-四甲基-环戊-3-烯基甲基)-环丙基]甲醇(dr＝1∶1，84％GC-纯度)。气味：檀香，直接性的(substantive)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：3.35(2H)，2.3(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，1H)，1.6(s，3H)，1.5(s，3H)，1.5-1.2(5H)，1.15(s，3H)，0.95(s，3H)，0.7(d，3H)，0.65(m，1H)，0.5(m，1H)，0(2m，1H)ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃，400MHz)：139.04和139.03(2s)，128.6和128.5(2s)，72.7和72.6(21)，49.7和49.3(2d)，48.0和47.8(2s)，41.62和41.59(21)，29.1和28.6(21)，26.2和26.1(2q)，22.7和21.8(2s)，21.3和21.0(2d)，19.7和19.6(2q)，17.0和16.5(21)，15.7(q)，15.1(q)，14.2(g)，9.45和9.43(2q).

GC/MS：222(3％，[M]⁺)，150(22)，135(35％)，121(55％)，107(100％).

IR(薄膜)：3327(m)，2951(s)，2851(s)，2915(m)，2861(m)，1445(m)，1382(m)，1359(m)，1027(s)，881(w).

(ii)环丙烷化反应：反式-[1-甲基-2-(1，2，2，5-四甲基-双环[3.1.0]己-3-基甲基)环丙基]甲醇的制备：

由反式-[1-甲基-2-(2，2，3，4-四甲基-环戊-3-烯基甲基)-环丙基]甲醇(0.5g，2.2mmol)、二溴甲烷(3ml，45mmol)、TI BA(2ml，8mmol)和FeCl₃(22mg，0.13mmol)如实施例1中所述进行制备，在串球式减压蒸馏后(bp 128℃/0.2 Torr)产生0.46g(85％)无色油(dr＝1∶1，91％GC纯度)。气味，檀香，直接性的(substantive)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：3.3(m，2H)，1.9(m，1H)，1.5(s，1H，OH)，1.3-1.1(3H)，1.1(2s，3H)，1.0(s，IH)，0.95(s，1H)，0.89(s，1H)，1.0-0.8(2H)，0.75(d，3H)，0.6-0.4(3H)，0.0和-0.1(2t，1H)，-0.3(d，1H)ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃，400MHz)：72.7和72.6(21)，44.8和44.4(2d)，42.6和42.5(2s)，39.94和39.89(21)，34.9和34.8(2s)，29.4和28.8(21)，26.2和26.1(2s)，23.1和23.0(2q)，22.8和21.9(2s)，21.6和21.2(2d)，19.8和19.7(21)，19.6和19.5(2q)，18.4(2q)，17.1和16.5(21)，15.7和15.1(2q)，14.02和14.01(2q)ppm.

GC/MS：236(0.2％，[M]⁺)，218(1％)，203(5％)，175(5％)，164(15％)，149(30％)，135(85％)，121(80％)，107(60％)，95(80％)，82(80％)，55(85％)，41(100％).

IR(薄膜)：3323(m)，3064(w)，2866(s)，1452(s)，1381(m)，1362(m)，1028(s)，1012(s)，880(w).

实施例3：

降白檀醇(Nor-Radjanol)的末端选择性环丙烷化：反式-2-甲基-4-(1，2，2-三甲基-双环[3.1.0]己-3-基)丁-2-烯-1-醇

降白檀醇(Nor-Radjanol)(Bajgrowicz，J.A.；Frank，I.；Frater，G.；Hennig，M.，Helv.Chim.Acta1998，81，1349-1358)(194g，1mol)在二溴甲烷(1.41，20mol)中，在冷却下(10℃-20℃)通过双针向其中加入纯TIBA(100g，0.5mol)。在15分钟后，一次性加入无水FeCl₃(22mg，0.13mmol)，然后再通过双针加入TIBA(620g，3.1mol)。将该混合物在25℃搅拌4.5小时，然后冷却至-10℃-0℃，并经由双针泵送到冷却的(-10℃-0℃)25％NaOH中。在搅拌(小心！)下，该双相混合物缓慢升温至室温。将释出的异丁烷收集在-78℃的冷却捕集器中。相分离。有机相用4％草酸洗涤，然后用浓NaHCO₃洗至pH约为8。在有机相中添加异丙醇(110g，1.8mol)，并在减压下共沸除去水。然后在减压下共沸除去剩余的无水二溴甲烷，然后将残余物蒸馏(bp160℃/0.1 Torr)，得到190g(93％)无色油(86％GC纯度，2％Nor-Radjanol，7％双环丙烷化副产物)，其分析数据(NMR，MS，IR，气味)与文献(Bajgrowicz，J.A.；Frank，I.；Frater，G.；Hennig，M.，Helv.Chim.Acta1998，81，1349-1358)中所述的一致。

实施例4：

这是不使用金属化合物的对比例。

经由无溶剂DIBAH还原反应，由降白檀醛(Nor-Radjaldehyde)制备反式-2-甲基-4-(1，2，2-三甲基-双环[3.1.0]己-3-基)丁-2-烯-1-醇

在0℃和搅拌下，通过双针向降白檀醛(Nor-Radjaldehyde)(US4,052,341)(192g，1mol)中添加纯DIBAH(179ml，1mol)。将该溶液在25℃搅拌30分钟。添加二溴甲烷(2.11，30mol)，并将该溶液加热至60℃，此时经由双针经过2小时添加纯TIBA(595g， 3mol)。通过略微外部冷却，使反应温度在65-75℃再保持2小时，直至通过GC检测到完全转化。如实施例3中所述后处理(work up)，产生227g(＞91％)浅黄色油状粗产物，其分析数据(NMR，IR、MS，气味)与文献(Bajgrowicz，J.A.；Frank，I.；Frater，G.；Henning，M.，Helv.Chim.Acta1998，81，1349-1358)中对该化合物所述的一致。

与实施例1相比，可以看出，在没有FeCl₃的情况下，需要更多TIBA和二溴甲烷，且必须使用更高的反应温度。FeCl₃的使用能够产生更好，更经济的方法。

实施例5：

芳樟醇的末端选择性环丙烷化：5-(2，2-二甲基-环丙基)-3-甲基-戊-1-烯-3-醇

由芳樟醇(31g，0.2mol)、二溴甲烷(280ml)、纯TIBA(140g，0.7mol)和无水FeCl₃(2g，60mmol)如实施例1中所述进行制备。在25℃6小时后进行后处理(work-up)并蒸馏(bp 55℃/0.05Torr)，得到22.5g(6 7％)无色油状的环丙烷化产物，其分析数据与WO01/006853中所述的一致。气味：柑桔味，绿色的，凉爽的，金属感(metal)

实施例6：香叶醇的末端选择性环丙烷化：E-5-(2，2-二甲基-环丙基)-3-甲基-戊-2-烯-1-醇

由E-香叶醇(154g，1mol)、二溴甲烷(1.41，20mol)、纯TIBA(700g，3.5mol)和无水FeCl₃(10g，60mmol)如实施例1中所述进行制备。在25℃7小时后进行后处理(work-up)，产生175g粗环丙烷化产物(81％GC-纯度)，近黄色油，其对蒸馏不稳定(脱H₂O)且在长时间静置时不稳定。气味：弱香叶醇。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：5.4(t，1H)，4.15(d，2H)，2.1(dd，2H)，1.7(s，1H)，1.6(s，3H)，1.4(m，2H)，1.03(s，3H)，1.02(s，3H)，0.4(1H)，0.35(dd，1H)，-0.15(dd，1H)ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃，400MHz)：140.0(s)，123.2(d)，59.3(t)，40.0(t)，28.2(t)，27.6(q)，24.3(d)，19.9(q)，19.6(t)，16.3(q)，15.4(s)ppm.

GC/MS：153(2％，[M-15]⁺)，150(2％，[M-H₂O]⁺)，137(18％)，107(25％)，82(45％)，67(55％)，55(100％).

实施例7：

6-甲基-庚-5-烯-2-酮的还原/环丙烷化：4-(2，2-二甲基-环丙基)-丁-2-醇

于10℃-20℃，在搅拌下向6-甲基-庚-5-烯-2-酮(6.3g，50mmol)在二溴甲烷(70ml，1mol)的溶液中加入FeCl₃(0.5g，3mmol)，然后在此温度缓慢添加纯TIBA(38ml，0.15mol)。将该混合物在25℃搅拌7小时，然后小心地倒在-10℃-0℃的25％NaOH中。如实施例1中所述进行后处理，并蒸馏(bp 50℃/0.07 Torr)，得到4.8g(67％)无色油(80％GC-纯度，dr大约1∶1)。分析数据(NMR，MS，IR)与文献(Perraud，R；Arnaud，P.Bull.Chem.Soc.Chim.Fr.1968，1540-1542)中所述的一致。

实施例8.

异丁子香酚的环丙烷化：反式-2-甲氧基-4-(2-甲基-环丙基)苯酚

由异丁子香酚(100g，0.61mol)、二溴甲烷(850ml，12.2mol)、纯TIBA(422g，2.15mol)和无水FeCl₃(6g，37mmol)如实施例3中所述进行制备。在25℃7小时后(转化率44∶56)，将混合物冷却至-10℃-0℃，并通过双针泵送到冷却至-10℃-0℃的2M HCl中。在搅拌下(小心！)，该双相混合物缓慢升温至室温。分离有机相并用5％柠檬酸和水洗至pH＝7。用MgSO₄干燥，过滤并蒸发溶剂，然后蒸馏(bp 65℃/0.03 Torr)，产生50.1g(46％)无色油状的环丙烷化产物(93％GC-纯度)。分析数据(NMR，MS，IR，气味)与EP1269982中对该化合物所述的一致。

实施例9：

丁子香酚的环丙烷化：4-环丙基甲基-2-甲氧基-苯酚

由丁子香酚(50g，0.3mol)、二溴甲烷(425ml，6.1mol)、纯TIBA(212g，1.06mol)和无水FeCl₃(3g，18mmol)如实施例8中所述进行制备。在25℃20小时后(转化率57∶43)对混合物进行如实施例8的后处理。在75℃/0.03 Torr蒸馏，将底物(bp 50℃，0.03 Torr)和环丙烷化产物(bp 75℃，0.03 Torr)分离，产生21g的后一化合物，为无色油，其分析数据(NMR，MS，IR，气味)与EP1269 982中所述的一致。

实施例10：

香叶酸(Geranicacid)乙酯的末端选择性环丙烷化：E-5-(2，2-二甲基-环丙基)-3-甲基-戊-2-烯酸乙酯

由无水FeCl₃(0.1g，0.7mmol)、香叶酸乙酯(2.2g，11mmol)、二溴甲烷(31ml，0.44mol)和纯TIBA(17ml，66mmol)如实施例7中所述进行制备。在25℃6小时后如实施例1中所述进行后处理，Kugelrohr蒸馏(bp 92℃/0.2 Torr)得到1.2g(52％)无色油。气味：果味，梨味。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：5.7(s，1H)，4.15(q，2H)，2.2(t，1H)，2.18(s，3H)，1.5(1H)，1.3(t，3H)，1.1(s，3H)，1.0(s，3H)，0.9(2H)，0.45(1H)，0.4(1H)，-0.1(1H)ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃，400MHz)：166.7(s)，160.1(s)，115.4(d)，59.2(t)，41.4(t)，28.0(t)，27.4(q)，24.1(d)，19.8(q)，19.6(t)，18.7(q)，15.4(s)，14.2(q)ppm.

GC/MS：210(0.1％，M⁺)，195(4％，[M-15]⁺)，153(10％)，136(35％)，82(45％)，55(100％).

IR(薄膜)：2925(m)，2869(m)，1719(s)，1648(m)，1453(m)，1366(m)，1219(m)，1147(s)，1042(m)，970(w)，859(w).

实施例11：

E/Z-香叶腈(geranitrile)的环丙烷化：E/Z-5-(2，2-二甲基-环丙基)-3-甲基-戊-2-烯腈

由E/Z-香叶腈(dr＝1∶1)(77g，0.52mol)、二溴甲烷(2×720ml，10.3mol)、纯TIBA(2×358g，1.8mol)和无水FeCl₃ (2×5g，30mmol)如实施例7中所述但以两个循环进行制备。(每次循环)在25℃17小时后如实施例1中所述进行后处理，并(在第二次循环后)蒸馏(bp 95℃/0.06 Torr)，得到50g(59％)的环丙烷化产物(71％GC-纯度，8％醛，11％醇，dr＝1∶1)，无色油。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：5.1(1H)，2.5(m，1H)，2.25(m，1H)，2.05(s，1.5H)，1.9(s，1.5H)，1.6-1.3(2H)，1.05(6H)，0.45(2H)，-0.1(1H)ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃，400MHz)：165.43和165.4(2s)，117.2和117.0(2s)，95.6和95.0(2d)，39.1和36.7(2t)，27.6和27.5(2t)，27.39和27.37(2q)，28.9和23.8(2d)，22.9和21.0(2q)，19.9和19.8(2q)，15.6和15.5(2s)ppm.

GC/MS：162(20％)，148(1％，[M-15]⁺)，94(20％)，81(55％)，55(100％).

IR(薄膜)：2952(s)，2867(m)，2218(w)，1676(w)，1632(w)，1454(m)，1377(m)，1365(m)，1120(w)，1020(m)，866(w)，801(w).

气味：桔皮味，强烈，清新，香叶腈

实施例12：

E-黄葵内酯的环丙烷化：反式-8-氧杂-双环[15.1.0]十八烷-9-酮

由E-黄葵内酯(20g，80mmol)、二溴甲烷(2×110ml，1.6mol)、纯TIBA(2×47g，0.24mol)和无水FeCl₃(2×0.8g，5mmol)如实施例7中所述但以两个循环进行制备。在25℃6小时后如实施例1中所述进行后处理(每次循环)，并(在第二次循环后)蒸馏(bp130 ℃/0.04 Torr)，得到6.6g(30％)的环丙烷产物(97％GC-纯度)，无色油。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：4.2(m，1H)，2.35(m，2H)，1.85(1H)，1.7-1.6(5H)，1.5-1.2(14H)，0.8(m，1H)，0.55(m，1H)，0.45(m，1H)，0.35(1H)，0.2(2H)ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃，400MHz)：173.9(s)，63.9(t)，34.8(t)，33.9(t)，33.5(t)，29.8(t)，29.5(t)，29.5(t)，29.1(t)，28.6(t)，28.31(t)，28.29(t)，26.4(t)，25.6(t)，18.63(d)，18.56(d)，11.9(t)ppm.

GC/MS：266(1％，M⁺)，248(1％，[M-18]⁺)，123(10％)，109(22％)，96(50％)，82(63％)，67(75％)，55(100％).

IR(薄膜)：2921(s)，2851(m)，1733(s)，1460(m)，1347(w)，1237(m)，1161(m)，1113(w)，1057(w)，1022(w)，720(w).

实施例13.

Nirvanolide^TM的环丙烷化：顺式-3-甲基-6-氧杂-双环[13.1.0]十六烷-7-酮

由Nirvanolide(Frater，G.；Helmlinger，D.；Mueller，U.Givaudan-Roure(国际)S.A.，1999，EP 908 455)(20g，84mmol)、二溴甲烷(235ml，3.35mol)、纯TIBA(100g，0.5mol)和无水FeCl₃(0.8g，5mmol)如实施例7中所述进行制备。在25℃5小时后如实施例1中所述进行后处理，并蒸馏(bp 100℃/0.03 Torr)，得到8g(38％)的环丙烷化产物，无色油。气味：麝香味，金属感，粉状。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：4.2(m，2H)，2.3(m，2H)，1.7(1 H)，1.7-1.2(16H)，1.0(3H)，0.8(m，1H)，0.6(m，1H)，-0.3(m，1H)ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃，400MHz)：174.0(s)，62.1(t)，37.4(t)，36.3(t)，34.6(t)，30.2(d)，28.6(t)，27.6(t)，27.5(t)，27.1(t)，26.8(t)，24.8(t)，18.4(q)，16.1(d)，13.8(d)，10.9(t)ppm.

GC/MS：252(1％，M⁺)，237(1％，[M-15]⁺)，223(1％)，210(1％)，195(1％)，182(1％)，109(20％)，95(35％)，81(100％).

IR(薄膜)：2924(m)，2855(m)，1731(s)，1458(m)，1378(w)，1337(w)，1248(m)，1151(m)，1120(w)，1091(w)，1060(m)，1021(w)，965(w)，848(w).

实施例14：

反式-3-(2-乙氧基甲基-2-甲基-环丙基甲基)-1，2，2-三甲基-双环-[3.1.0]己烷

(i)前体：E-4-(4-乙氧基-3-甲基-丁-2-烯基)-1，5，5-三甲基-环戊烯的制备：

将降白檀醇(Nor-Radjanol)(Bajgrowicz，J.A.；Frank，I.；Frater，G.；Hennig，M.，Helv.Chim.Acta1998，81，1349-1358)和碘乙烷(73ml，0.47mol)在非水性(non-aqueous)四氢呋喃(400ml)中的溶液冷却至-50℃，此时一次性加入50％NaH(20g，0.42mol)。使搅拌的混合物缓慢升温至25℃，并在冷却下保持在此温度直至放热停止。用甲基叔丁基醚稀释后，小心地添加水。分离有机相，用水洗至pH＝7，并经MgSO₄干燥。过滤并减压蒸发溶剂，产生76g残余物，将其蒸馏(bp 65℃/0.03 Torr)，得到61g(89％)无色油。气味：泥土味，乡土的，绿色的。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：5.4(t，1H)，5.2(s，1H)，3.85(s，1H)，3.4(q，2H)，2.3(m，1H)，2.2(m，1H)，2 (m，1H)，1.8(2H)，1.65(s，3H)，1.6(s，3H)，1.2(t，3H)，1.0(s，3H)，0.8(s，3H)ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃，400MHz)：148.4(s)，132.2(s)，127.5(d)，121.6(d)，76.7(t)，64.6(t)，50.2(d)，46.6(s)，35.5(t)，28.1(t)，25.7(q)，19.6(q)，15.1(q)，13.8(q)，12.5(q)ppm.

GC/MS：222(5％，M⁺)，207(8％，[M-15]⁺)，176(40％，[M-EtOH]⁺)，161(100％)，121(65％)，108(100％)，93(95％).

IR(薄膜)：2955(m)，2865(m)，1444(m)，1381(m)，1359(m)，1090(s)，1011(m)，861(w)，799(m).

(ii)E-4-(4-乙氧基-3-甲基-丁-2-烯基)-1，5，5-三甲基-环戊烯的环丙烷化：反式-3-(2-乙氧基甲基-2-甲基-环丙基甲基)-1，2，2-三甲基-双环-[3.1.0]己烷

由E-4-(4-乙氧基-3-甲基-丁-2-烯基)-1，5，5-三甲基-环戊烯(1.56g，7mmol)、二溴甲烷(28ml，0.4mol)、纯TIBA(15ml，60mmol)和无水FeCl₃(0.2g，1.2mmol)如实施例7中所述进行制备。在25℃1.5小时后如实施例1中所述进行后处理，Kugelrohr蒸馏(bp 100℃/0.07 Torr)得到0.9g(52％)双环丙烷化产物，无色油(dr＝1∶1)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：3.45(q，2H)，3.2-3.1(m，2H)，1.85(m，1H)，1.6-0.8(6H)，1.2(t，3H)，1.1(2s，3H)，1.02(s，3H)，0.85(s，3H)，0.75(2s，3H)，0.5-0.45(3H)，-0.1-0.0(2H)ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃，400MHz)：79.93和79.90(2t)，65.8和65.8(21)，45.1和44.7(2d)，41.4和41.1(2d)，32.5和32.4(21)，31.4和31.2(2s)，29.6和28.9(21)，22.9和22.8(2s)，22.7和22.6(2d)，21.3和21.1(2d)，20.3(s)，19.7和19.6(2q)，19.6(q)，19.1(s)，17.41和17.38(2q)，16.0(2q)，15.5(2q)，15.19和15.17(2q)，13.92和13.88(2q)ppm.

GC/MS：250(1％，M⁺)，235(2％，[M-15]⁺)，204(4％，[M-EtOH]⁺)，189(12％)，149(30％)，121(60％)，107(80％)，86(100％).

IR(薄膜)：2952(m)，2927(m)，2856(m)，1451(m)，1378(m)，1362(m)，1297(m)，1105(s)，1014(m)，872(w)，838(w).

实施例15：

Z-环十二烯的环丙烷化：顺式-双环[10.1.0]十三烷

由Z-环十二烯(E/Z＝3∶1)(1.66g，10mmol)、二溴甲烷(14ml，0.2mol)、纯TIBA(7.5ml，30mmol)和无水FeCl₃(0.1g，0.6mmol)如实施例7中所述进行制备。在25℃2小时后如实施例1中所述进行后处理，Kugelrohr蒸馏(bp 60℃/0.07 Torr)产生1.5g(83％)无色油状的环丙烷化产物(顺式/反式＝3∶1)，其分析数据(NMR，MS)与文献(O’Connor，E.J.；Brandt，S.；Helquist，P.；J.Am Chem.Soc.1987，109，3739-3747)中描述的一致。

实施例16：

降白檀醇(Nor-Radjanol)的[CpFe(CO)₂]₂-催化的环丙烷化：反式-2-甲基-4-(1，2，2-三甲基-双环-[3.1.0]己-3-基)丁-2-烯-1-醇

由降白檀醇(Nor-Radjanol)(1.94g，10mmol)、二溴甲烷(14ml，0.2mol)、纯TIBA(8.8ml，35mmol)，并用环戊二烯基铁二羰基二聚物[CpFe(CO)₂]₂(100mg，0.3mmol)代替实施例3中的FeCl₃，如实施例3中所述进行制备。在25℃3小时后进行后处理，硅胶过滤并进行串球式减压蒸馏，得到1.9g(91％)无色油(85％GC-纯度)，其分析数据与获自实施例3的相同产物的一致。

实施例17：

降白檀醇(Nor-Radjanol)的CpTiCl₃催化的环丙烷化：反式-2-甲基-4-(1，2，2-三甲基-双环-[3.1.0]己-3-基)丁-2-烯-1-醇

由降白檀醇(Nor-Radjanol)(1.94g，10mmol)、二溴甲烷(14ml，0.2mol)、纯TIBA(8.8ml，35mmol)，并用三氯化环戊二烯基钛CpTiCl₃(100mg，0.3mmol)代替实施例3中的FeCl₃，如实施例3中所述进行制备。在25℃3小时后进行后处理，串球式减压蒸馏，产生1.8g(85％)无色油(877％GC-纯度)，其分析数据与获自实施例3的相同产物的一致。

Claims

1.富电子取代烯烃的环丙烷化方法，包括烯烃与由二溴甲烷和三-(C₂-C₈)-烷基铝化合物生成的卡宾体在催化量的选自除三-(C₂-C₈)烷基铝化合物外的路易斯酸、具有至少一个环戊二烯基-配体的金属茂和金属羰基配合物的金属化合物存在下的反应，所述富电子取代烯烃选自单-、二-、三-或四-取代烯烃且取代基选自饱和和不饱和烷基和芳基基团，它们本身可以被选自酸、酯、醇、醚、烯丙醇、烯丙醚、胺、烯丙胺、亚胺、烯烃、醛、环丙烷和酮的官能团取代。

2.根据权利要求1的方法，其中所述烯烃选自带有至少三个取代基的烯烃。

3.根据权利要求1的方法，其中所述烯烃选自具有下列结构的那些：

4.根据权利要求1的方法，其中使用2.5-3.5mol当量的三-(C₂-C₈)烷基铝试剂。

5.根据权利要求1的方法，其中使用5-100mol当量的二溴甲烷。

6.根据权利要求1的方法，其中使用25-35mol当量的二溴甲烷。

7.根据权利要求1的方法，其中金属化合物是选自卤化铜和卤化铁的路易斯酸。

8.根据权利要求1的方法，其中金属化合物是选自FeCl₂和FeCl₃的路易斯酸。

9.根据权利要求1的方法，其中金属化合物是含有至少一个环戊二烯基-配体的金属茂。

10.根据权利要求1的方法，其中金属化合物相对于待环丙烷化的烯烃以0.01-30％的浓度使用。

11.根据权利要求1的方法，其中金属化合物相对于待环丙烷化的烯烃以1-10％的浓度使用。

12.根据权利要求7或8的方法，其中使用10-20mol当量的二溴甲烷。

13.根据权利要求1的方法，其中回收过量二溴甲烷以进一步使用。

14.根据权利要求13的方法，其中回收通过下列步骤进行：

(i)将反应混合物添加到-10℃-0℃的碱水溶液中；

(ii)使所得两相混合物缓慢升温至室温；

(iii)分离相；

(iv)在有机相中添加异丙醇；和

(v)共沸干燥并减压蒸发二溴甲烷。

15.制造香味剂或香料成分的方法，包括通过根据权利要求1的方法将烯烃环丙烷化。