CN102740858A - 供不经肠投药的抗菌和消炎用药物组合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药理学、医学、兽医学和制药工业。其特别属于供不经肠投药的新颖复合抗菌制剂的制造方法，所述新颖复合抗菌制剂在严重感染和发炎性疾病的情况下产生较高治疗功效。提出的药物组合物活性剂是磷霉素和精细分散的纳米结构化二氧化硅。所述药物组合物制造方法包括将磷霉素与精细分散的纳米结构化二氧化硅混合。其主要差异在于，重量比相应地为10:1到75:1的所述物质混合物被暴露于借助碰撞和研磨活动进行的机械加工，直到细粉状部分的重量比例增加（<5微米）且变得不少于25%。所得到的混合物被用于注射制剂。

Description

供不经肠投药的抗菌和消炎用药物组合物及其制造方法
技术领域
本发明属于抗菌药物制剂和其制造技术。其可用于医学和兽医学中以治疗传染性和发炎性疾病，并用于制药工业中以制造医药品。
背景技术
此刻，为了确保许多传染性和发炎性疾病（败血病、脑膜炎、骨髓炎、肾盂肾炎等）的成功治疗，不同专科的执业医师广泛使用国际非专有药名为磷霉素（fosfomycin）的抗生素[1, 2, 3, 4, 5]。
所述抗生素具有多种抗菌作用，并提供针对在不同器官和组织中引发传染性过程的许多革兰氏阳性（gram-positive）和革兰氏阴性微生物的杀杆菌作用。
微生物对磷霉素的继发性抗性发生较慢，且不存在与其它抗生素的交叉抗性，由此能够成功地将其与β内酰胺和氨基糖苷组合以达到明显的协同作用[1, 6, 7]。
磷霉素具有抑制人血细胞合成和促炎性细胞因子（IL-1、IL-6、TNF等）的独特能力，其特别是在全身感染治疗和败血病期间具有较高临床意义[8]。
尽管考虑到所有磷霉素的优良性质，但需要清楚地注意到，由对此抗生素具有不同种类抗性的微生物引发的传染性和发炎性过程的磷霉素单药疗法并不总是有效。这一事实使许多专家将磷霉素变为其它抗生素，或使其同时使用其它抗菌剂的注射液[6, 9]，从临床和经济的角度看，此举特别不合需要。
这就是发现增加磷霉素的抗菌活性和临床功效的新方法是现代实验药理学和实用医学的相关目的的原因。
在过去数年里，已经发现使用不同纳米粒子作为不同抗生素进入细菌和巨噬细胞中的递送剂来增加其在炎症区域的浓度，并因此改良其抗菌特征，以及模拟巨噬细胞抗细菌活性，并将其另外募集到感染组织中，是抗生素疗法新颖技术和方法研发的一个颇具前景的趋势[10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19]。
作为本发明的关键点，已提出使用SiO2（二氧化硅）纳米粒子，其在不经肠投药情况下具有药理学有益的生物相容性、生物分布、生物降解和低毒性品质（与结构空洞形成的强度率无关），能够用作抗生素进入巨噬细胞中的细胞内递送剂。这些巨噬细胞集中在炎症区域，可见于肺、肝、肾、脾、淋巴腺、心脏、皮肤、膀胱和其它哺乳动物器官中（即，感染区域中抗生素浓度明显增加），并刺激这些免疫系统细胞的抗菌活性。此举将在传染性和发炎性疾病治疗情况下产生抗菌制剂的治疗功效[20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27]。
发明内容
本发明基于使用磷霉素和二氧化硅纳米粒子解决了产生注射用抗菌和消炎用药物组合物的问题，所述磷霉素和二氧化硅纳米粒子对于传染性和发炎性疾病的治疗具有较高的治疗功效（与被视为本发明的原型的最初的磷霉素相比较）。
为了解决分配的任务，已经提出使用一种不经肠投药的抗菌和消炎用药物组合物，其含有作为治疗物质的磷霉素注射用粉末以及精细分散的纳米结构化二氧化硅，其中重量比磷霉素:精细分散的纳米结构化二氧化硅w/w为(10到70) : 1。
尺寸≤ 5微米的精细分散的纳米结构化二氧化硅部分不少于25%。
为了解决分配的任务，还提出使用通过将磷霉素与其它组分混合，即，将作为治疗物质的磷霉素注射用粉末与精细分散的纳米结构化二氧化硅以重量比磷霉素:精细分散的纳米结构化二氧化硅w/w (10到70) : 1混合制造的供不经肠投药的抗菌和消炎用药物组合物。所得混合物通过碰撞和研磨活动机械化。
通过碰撞和研磨活动将所得混合物机械化，以使尺寸≤ 5微米的精细分散的纳米结构化二氧化硅部分不少于25%。
如果通过碰撞和研磨活动将所得混合物机械化，以使尺寸≤ 5微米的精细分散的纳米结构化二氧化硅部分不少于25%，那么所提出的药物组合物的治疗功效将增加。
为了制备所述药物组合物，使用西班牙公司“Ercros”制造的磷霉素（不经肠投药形式）。使用由俄罗斯公司CJSC“Polysorb”制造的“Polysorb”药物（药理学组：肠道吸附溶液（enterosorbing solution）；活性物质：胶状二氧化硅）作为精细分散的纳米图案化二氧化硅（下文称为BHSiO2），其含有圆形二氧化硅纳米粒子（尺寸为5到20 nm）组合成尺寸≤ 90微米的聚集体（不规则微粒）（注册号№ 001140/01-100908）。乌克兰公司CJSC“Biopharma”制造了类似制剂，商品名为“Silics”[24]。
组合物配方的选择是基于可转化的β内酰胺分子以及纳米级和微米级ВНSiO2粒子吸附过程，以及在ВНSiO2粒子与磷霉素物质的混合物通过碰撞研磨机械化工艺机械活化期间ВНSiO2粒子减少。
所述通过磷霉素粉末混合物以及借助强烈的碰撞研磨操作进行ВНSiO2机械活化制备前文所述药物组合物的方法允许增加上面吸附磷霉素分子且主要由巨噬细胞吞噬的精细分散的ВНSiO2粒子（小于5微米）[28]。
为实现这一目标，将重量比磷霉素: ВНSiO2 w/w (10到75) : 1的上述物质的混合物暴露于强烈的碰撞研磨机械活化工艺，直到所述细粉状部分的重量比增加到25%。
由所得粉末状组合物，可制备供不经肠插入的注射溶液（借助适于磷霉素的任何方式对其进行稀释），所述注射溶液由精细分散的ВНSiO2粒子和其表面上不可逆吸附的任何磷霉素分子构成。
使以重量计磷霉素: ВНSiO2为10:1到75:1的精细分散的纳米结构化二氧化硅的引入是由以下2个因素的组合决定：1）在实验动物的情况下，在组合物重量中ВНSiO2增加到超过10%期间，实验动物经历实质脏器的小毛细管堵塞；2）在组合物重量中ВНSiO2含量降低到超过1%的情况下（尤其在小鼠细菌性败血病治疗期间），组合物的治疗功效与最初的抗生素基础功效没有不同。
为得到所述组合物，使用机械化学方法，其包括通过强烈的机械碰撞—压力和剪切变形进行的固体组分混合物加工，所述机械碰撞主要在对各物质执行碰撞研磨活动的不同种类研磨机中实现。将重量比为10:1到75:1的固体磷霉素物质和精细分散的纳米结构化二氧化硅的混合物暴露于珠磨机机械活化。与通过简单的组分混合或蒸发溶液来制备所述混合物相比较，所用混合物制备方法有助于以某种方式避免化学降解，并实现粉末组分的完全均一性，且由此使药物组合物具有高药理学活性。
宜使用组合物悬浮液的粒度测定法作为最小必需机械碰撞剂量的定量标准。小于5微米的粒子的质量分率超过25%是必要的。粉末混合物的机械加工是在旋转式、振动式和行星式研磨机中进行。可使用球、磁心（core）等作为磨削体。
所述组合物的实验动物（小鼠）药理学测试显示，与最初的磷霉素相比较，由所述方法制备的所述组合物在治疗由金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、大肠杆菌（Escherichia coli）和绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）引发的细菌性败血病时具有较高治疗功效。
以此方式，使用所述药物组合物和其制造方法提供下文所述的益处：
1）针对半极性和急性感染发炎性疾病的抗菌疗法的功效和质量在临床上显著增加，死亡率降低；
2）药物制造技术具有生态安全性、无废料且价格低。
具体实施方式
下文所列实例将说明本发明。
实例1.固体组合物的制造：磷霉素/BHSiO2。
在旋转式研磨机中加工重量比为10:1、30:1和50:1的磷霉素与ВНSiO2的混合物1、2或4小时。在表1中，将看出所得组合物变化形式的水性悬浮液的粒度测定组成数据（使用Micro-Sizer 201激光粒度仪）以及HELC分析结果，其显示了所述组合物的抗生素含量（以占初始物质的%表示）和BHSiO2粒子对磷霉素的吸附程度（以%表示）。
从表1可看出，所选组合物制造条件使精细分散的ВНSiO2部分（粒度小于5微米）的分率增加到某一值（不少于总重量的25%）并且避免了抗生素化学降解。
表1
不同组合物变化形式中水性悬浮液的粒度组成、磷霉素吸附率和含量
Figure 2011800041985100002DEST_PATH_IMAGE001
* -精细分散的纳米结构化二氧化硅
实例2.磷霉素和药物组合物治疗功效的确定。
已经研究机械化2小时且由重量比分别为30:1和50:1的抗生素/ BHSiO2混合物构成的磷霉素。
为了确定磷霉素和其包括ВНSiO2的药物组合物的治疗功效，根据[29, 30]，使用实验性败血病模型和针对所得数据（χ2）的统计学处理方法。
微生物：金黄色葡萄球菌（ATCC编号25923 F-49）、大肠杆菌（АТСС编号25922 F-50）、绿脓杆菌（ATCC编号27853 F-51）。
动物：对于所述实验，根据“测试动物使用法规（Regulations for test animals use）”（USSR卫生部规则附录№755，1977年12月8日），使用杂交小鼠（CBA x C57黑色/6）CBF1。
实验性败血病模型
已对小鼠注射0,8 ml以下各物：绿脓杆菌每日培养物悬浮液，剂量为5×108 CFU/小鼠；或金黄色葡萄球菌每日培养物悬浮液，剂量为1010 CFU/小鼠；或大肠杆菌每日培养物悬浮液，剂量为8×108 CFU/小鼠。对照组注射0,8 ml生理盐水溶液（0,9%氯化钠溶液）。在感染后一天内，对测试小鼠每日（在3天期间）静脉内注射100 mg/kg用0,25 ml生理盐水溶液稀释的抗生素或不同药物组合物（抗生素/ ВНSiO2）。使用相同方案，对对照组小鼠注射生理盐水溶液0,25 mg。
根据实验第7天存活小鼠的数量评估抗菌疗法功效[29, 30]。
表2中所述所得数据反映了对每一测试组进行的3次独立实验的结果。
表2
细菌性败血病抗菌疗法的功效
Figure 386118DEST_PATH_IMAGE002
*-以%和绝对值度量的存活率/感染动物比例
**-与具有磷霉素的小鼠组相比较
从表2可看出，在治疗由绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌或大肠杆菌引发的实验动物败血病情况下，与单纯磷霉素相比较，所提出的抗菌和消炎用药物组合物（磷霉素/ ВНSiО2）明确地具有增加的治疗功效（是前者的2倍）。
实例3.磷霉素和药物组合物消炎作用的确定。
已知在败血病的情况下，周围血白细胞的数量可决定发炎性过程的活性[31]。
已经根据上述方法研究了在诱发败血病后7天时存活小鼠的白细胞数量。所得数据显示于表3中。
表3
感染绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌后7天时用磷霉素和药物组合物治疗的存活小鼠的周围血白细胞数量
Figure 2011800041985100002DEST_PATH_IMAGE003
*-中值、低和高四分位数
从表3可看出，在治疗测试动物由绿脓杆菌或金黄色葡萄球菌引发的败血病的情况下，与磷霉素相比较，提出的药物组合物（磷霉素/ BHSiO2）明确地表现出消炎作用
在此情况下，根据所得数据，可得出结论：在治疗严重传染性和发炎性疾病的情况下，与最初的磷霉素（本发明的原型）相比较，提出的抗菌和消炎用药物组合物（磷霉素/ BHSiO2）具有确实增加的治疗作用。
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Claims (4)

1.一种供不经肠投药的抗菌和消炎用药物组合物，其含有磷霉素（fosfomycin）作为治疗剂。其主要的显著特征在于，其被制成注射制剂粉末形式，并含有重量比磷霉素:精细分散的纳米结构化二氧化硅w/w(10到70):1的精细分散的纳米结构化二氧化硅和磷霉素。
2.根据权利要求1所述的组合物，其不同之处在于其精细分散的纳米结构化二氧化硅粒子（其尺寸小于5微米）部分，其不少于25%。
3.一种供不经肠投药的抗菌药物组合物的制造方法，其包括将磷霉素与其它组分混合，所述制造方法由于以下事实而明显不同：将粉末状磷霉素与粉末状精细分散的纳米结构化二氧化硅以重量比(10到70):1混合。使用碰撞研磨活动对所得到的混合物进行机械化。
4.根据权利要求3所述的制造方法，其不同之处在于，所述机械化碰撞研磨活动使精细分散的纳米结构化二氧化硅粒子（尺寸小于5微米）的量不少于25%。
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