CN103096896A - 供不经肠投药的抗菌用药物组合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药理学、医学、兽医学和制药工业。其特别属于供不经肠投药的新颖复合抗菌制剂的制造方法，所述新颖复合抗菌制剂在严重感染和发炎性疾病的情况下产生较高治疗功效。提出的药物组合物活性剂是β内酰胺抗生素和精细分散的纳米结构化二氧化硅，其重量比相应地为10:1到75:1。所述二氧化硅粒子是抗生素分子进入吞噬细胞的递送剂，其使得抗菌制剂的浓度在炎症区域增加并明显降低微生物的抗生素抗性。所述药物组合物制造方法包括将β内酰胺抗生素与精细分散的纳米结构化二氧化硅混合。其主要差异在于，重量比相应地为10:1到75:1的所述物质混合物被暴露于借助碰撞和研磨活动进行的机械加工，直到细粉状部分的重量比例增加（<5微米）到其不少于25%。所得到的混合物被用于注射制剂。

Description

供不经肠投药的抗菌用药物组合物及其制造方法
技术领域
本发明属于抗菌药物制剂和其制造技术。其可用于医学和兽医学中以治疗传染性和发炎性疾病，并用于制药工业中以制造医药品。
背景技术
当前大多数传染性和发炎性疾病的成功疗法都是基于使用不同的抗感染药，包括β-内酰胺抗生素。
β-内酰胺是具有β-内酰胺环作为化学结构共用片段的制剂（天然和半合成青霉素类、头孢菌素类（cephalosporins）、头霉素类（cephamycins）、碳青霉烯类（carbapenems）和单环内酰胺类（monobactams）），所述β-内酰胺环决定了此类药物制剂组的抗菌活性和一系列常见特性[1]。
所有β-内酰胺都具有较宽的抗菌谱和较高的抗菌活性水平，但其中有许多会因其水解β-内酰胺环的特定酵素的产生—β-内酰胺酶（超广谱β-内酰胺酶、C类染色体β-内酰胺酶等），而迅速发生微生物抗性。此举使这些制剂失去其抗细菌特性，并导致微生物抗性菌株的产生[2]。
在过去数十年中，已经产生了特定β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）、三唑巴坦（tazobactam）等），并在其基础上开发出众多有效的组合青霉素与头孢菌素家族抗细菌β-内酰胺制剂（阿莫西林（amoxicillin）/克拉维酸、氨比西林（ampicillin）/舒巴坦、哌拉西林（piperacillin）/三唑巴坦、头孢哌酮（cefoperazone）/舒巴坦等），这些制剂因对β-内酰胺酶作用的持续性增加以及更明显的抗细菌活性而引起关注[2, 3]。
尽管如此，仍应注意这些“经过抑制剂筛选”的制剂中有许多可能不够有效，因为在细菌产生大量β-内酰胺酶的情况下，抑制剂无法完全保护抗生素免于水解。
对许多β-内酰胺酶作用具有抗性的碳青霉烯类无法完全解决微生物对所述抗生素的抗性的问题。由于许多治疗严重感染的应用方式导致形成大量绿脓杆菌（P. А eruginosa）抗性菌株，故会发生此问题[3]。
此外，临床β内酰胺在由不同微生物诱发的感染的情况下常常无效（或其功效较低）不仅与不利的β-内酰胺酶活性有关，而且还与这些制剂在传染性炎症部位（此处沉积许多传染性和发炎性疾病的活化因子）的局部浓度和巨噬细胞渗透能力有限有关。抗菌剂抗性水平取决于其功能状态强度[4, 5]。
在过去数年里，已经发现使用不同纳米粒子作为细菌和巨噬细胞内不同抗生素递送（以及β-内酰胺）的给药媒剂来增加其在传染性炎症区域处的浓度并增加其抗菌特性以及吞噬细胞（嗜中性粒细胞和巨噬细胞）功能活性刺激和将其另外募集到感染组织，是现代实验药理学和临床医学的一个极具挑战性的趋势[6, 7, 8, 9, 10, 11, 12]。
此处为本发明的特征。为增加β内酰胺的治疗功效，已提出使用SiO2（二氧化硅）纳米粒子，其具有不同的药理学有益的生物相容性、生物分布、生物降解和低毒性特性（与结构强度的松散性无关），可用作细胞内巨噬细胞递送的抗生素载体，其集中在肺、肝、肾、脾、淋巴腺、心脏、皮肤、膀胱和其它哺乳动物器官的发炎性组织处（即明显增加感染区域中抗生素的浓度），并且还引发免疫系统细胞的抗菌活性。此将有助于确实地增加在传染性发炎性疾病治疗期间杀菌剂的治疗作用[13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]。
发明内容
本发明基于使用β内酰胺和二氧化硅纳米粒子抗生素解决了产生注射用抗菌用药物组合物的问题，所述β内酰胺和二氧化硅纳米粒子抗生素对于传染性和发炎性疾病的治疗具有较高的治疗功效（与被视为本发明的基础的标准β内酰胺相比较）。
为了解决分配的任务，已经提出使用一种注射用抗菌用药物组合物，其含有重量比（w/w）(10到75): 1的β内酰胺抗生素和精细分散的纳米结构化二氧化硅。
提出的解决分配的任务的制造方法是通过将所述β内酰胺抗生素与其它组分混合来获得所述注射用抗菌用药物组合物。将w/w (10到75) : 1的β内酰胺抗生素粉末与精细分散的纳米结构化二氧化硅粉末混合。得到的混合物通过碰撞研磨方法进行机械加工。
如果所得混合物借助研磨方法进行机械加工，使得达到5微米的精细分散的纳米结构化二氧化硅粒子部分不少于25%，那么所提出的药物组合物的治疗功效将增加。
为制备所述药物组合物，使用由俄罗斯制药有限公司（Russian pharmacological company LLC）“ABOLmed”提供的外国制造的抗生素（青霉素类：羧苄西林（carbenicillin）；头孢菌素类：头孢唑啉（cefazolin）、头孢呋肟（cefuroxime）、头孢噻肟（cefotaxime）、头孢三嗪（ceftriaxone）、头孢哌酮、头孢他啶（ceftazidime）、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟（cefepime）；头霉素类：息弗欣（cefoxin）；碳青霉烯类：美罗培南（meropenem）；单环内酰胺类：氨曲南（aztreonam））。使用由俄罗斯公司CJSC“Polysorb”制造的“Polysorb”药物（药理学组：肠道吸附溶液（enterosorbing solution）；活性物质：胶状二氧化硅）作为精细分散的纳米结构化二氧化硅（下文称为ВНSiO2），其含有圆形二氧化硅纳米粒子（尺寸为5到20 nm）组合成尺寸≤ 90微米的聚集体（不规则微粒）（注册号№ 001140/01-100908）。乌克兰公司CJSC“Biopharma”制造了类似制剂，商品名为“Silics”[12]。
组合物配方的选择是基于可转化的β内酰胺分子以及纳米级和微米级ВНSiO2粒子吸附过程，以及在ВНSiO2粒子与β内酰胺物质的混合物通过碰撞研磨机械化工艺机械活化期间ВНSiO2粒子减少。
所述通过β内酰胺抗生素粉末混合物以及借助强烈的碰撞研磨操作进行ВНSiO2机械活化制备前文所述药物组合物的方法允许增加上面吸附β内酰胺分子且主要由巨噬细胞吞噬的细粉状ВНSiO2粒子（小于5微米）[10, 19]。
为实现这一目标，将重量比β内酰胺抗生素: ВНSiO2等于(10到75) : 1的上述物质的混合物暴露于强烈的碰撞研磨机械活化工艺，直到所述细粉状部分的重量比增加到25%。
利用激光粒度仪Micro-Sizer 201测量头孢三嗪: ВНSiO2等于30 : 1（重量比）的水性浆液部分组成得到的数据显示于图1和图2中。
从图1和图2中可看出，两小时的分析组合物的机械活化使得其精细分散的部分（粒子尺寸< 5微米）的重量比增加，所述精细分散的部分占不少于25%。
由所得粉末状组合物，可制备供不经肠插入的注射溶液（借助适于β内酰胺的任何方式对其进行稀释），所述注射溶液由精细分散的ВНSiO2粒子和其表面上不可逆吸附的任何β内酰胺分子构成。
表1含有有关在机械活化抗生素组合物:ВНSiO2等于30 : 1后ВНSiO2粒子上不同β内酰胺抗生素吸附率的数据（由高效液相色谱法—HPLC得到），其显示精细分散的纳米结构化二氧化硅可用于不经肠投药作为抗生素和其它能够吸附在此无机质的纳米和微米粒子上的药剂的给药媒剂，以便将其递送到炎症区域、肿瘤生长区域、再生区域、结疤区域、瘢痕区域等。此举使得在巨噬细胞存在增加的情况下进行所述区域中的递送可有目的地增加局部浓度（以及居留细胞内的）药物浓度和其治疗作用。
表 1
ВНSiO2 * 粒子对β内酰胺的吸附率
组合物配方，机械活化（m/a）时间** 吸附的抗生素数量: ВНSiO2数量，mg（重量%）
头孢唑啉:ВНSiO2 (30:1)，机械活化2小时 8,1 mg : 16,7 mg (48%)
头孢三嗪:ВНSiO2 (30:1)，机械活化2小时 14,5 mg : 16,7 mg (85%)
头孢噻肟:ВНSiO2 (30:1)，机械活化2小时 9,4 mg : 16,7 mg (55%)
头孢呋肟:ВНSiO2 (30:1)，机械活化2小时 7,4 mg : 16,7 mg (44%)
头孢吡肟:ВНSiO2 (30:1)，机械活化2小时 16,1 mg : 16,7 mg (96%)
头孢哌酮:ВНSiO2 (30:1)，机械活化2小时 12,2 mg :16,7 mg (73%)
头孢哌酮/舒巴坦: ВНSiO2 (30:1)，机械活化2小时 13,9 mg : 16,7 mg (83%)
头孢他啶:ВНSiO2 (30:1)，机械活化2小时 9,6 mg : 16,7 mg (53%)
头孢西丁（Cefoxotin）: ВНSiO2 (30:1)，机械活化2小时 8,5 mg : 16,7 mg (51%)
美罗培南:ВНSiO2 (30:1)，机械活化2小时 10,6 mg : 16,7 mg (63%)
氨曲南:ВНSiO2 (30:1)，机械活化2小时 9, 7 mg : 16,7 mg (58%)
羧苄西林:ВНSiO2 (30:1)，机械活化2小时 11,2 mg : 16,7 mg (67%)
* -精细分散的纳米结构化二氧化硅 **-机械活化
使以重量计β内酰胺: ВНSiO2为10:1到75:1的精细分散的纳米结构化二氧化硅的引入是由以下2个因素的组合决定：1）在实验动物的情况下，在组合物重量中ВНSiO2增加到超过10%期间，实验动物经历实质脏器的小毛细管堵塞；2）在组合物重量中ВНSiO2含量降低到超过1%的情况下（尤其在小鼠细菌性败血病治疗期间），组合物的治疗功效与最初的抗生素基础功效没有不同。
为得到所述组合物，使用机械化学方法，其包括通过强烈的机械碰撞—压力和剪切变形进行的固体组分混合物加工，所述机械碰撞主要在对各物质执行碰撞研磨活动的不同种类研磨机中实现。将重量比为10:1到75:1的固体β内酰胺抗生素物质和精细分散的纳米结构化二氧化硅的混合物暴露于珠磨机机械活化。与通过简单的组分混合或蒸发溶液来制备所述混合物相比较，所用混合物制备方法有助于以某种方式避免化学降解，并实现粉末组分的完全均一性，且由此使药物组合物具有高药理学活性。
宜使用组合物悬浮液的粒度测定法作为最小必需机械碰撞剂量的定量标准。小于5微米的粒子的质量分率超过25%是必要的。另一方面，需要避免可引起β内酰胺化学降解的过度机械加工，所述机械加工水平可通过例如HPLC等已知分析方法控制。
粉末混合物的机械加工是在旋转式、振动式和行星式研磨机中进行。可使用球、磁心（core）等作为磨削体。
所述组合物的实验动物（小鼠）药理学测试显示，与最初的抗生素相比较，由所述方法制备的所述组合物在治疗由金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、大肠杆菌（Escherichia coli）和绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）引发的细菌性败血病时具有较高治疗功效。
以此方式，使用所述药物组合物和其制造方法提供下文所述的益处：
1）针对半极性和急性感染发炎性疾病的抗菌疗法的功效和质量在临床上显著增加，死亡率降低；
2）药物制造技术具有生态安全性、无废料且价格低。
具体实施方式
下文所列实例将说明本发明。
实例 1.固体组合物的制造：β内酰胺抗生素–精细分散的纳米结构化二氧化硅。
在圆形旋转式研磨机中加工重量比为10:1、20:1、30:1和40:1的β内酰胺抗生素与ВНSiO2的混合物1、2和4小时。有关水性悬浮液粒度组成的数据以及对抗生素含量（以占初始物质的%表示）的HPLC分析列于表2中。
表 2
不同组合物变化形式中水性悬浮液的粒度组成和抗生素含量
* -精细分散的纳米结构化二氧化硅 **-机械活化
从表2可以看出，所选组合物制造条件使精细分散的ВНSiO2部分（粒度小于5微米）的分率增加到某一值（不少于25%）并且避免了抗生素化学降解。
实例 2.抗菌制剂和药物组合物治疗功效的确定。
因此，已经研究β内酰胺抗生素（头孢唑啉、头孢呋肟、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢西丁、氨曲南、美罗培南、羧苄西林）以及其机械化2小时且由重量比为30:1的抗生素/ ВНSiO2混合物构成的组合物（头孢唑啉/ ВНSiO2、头孢呋肟/ ВНSiO2、头孢噻肟/ ВНSiO2、头孢三嗪/ ВНSiO2、头孢哌酮/ ВНSiO2、头孢哌酮/舒巴坦/ ВНSiO2、头孢他啶/ ВНSiO2、头孢吡肟/ ВНSiO2、头孢西丁/ ВНSiO2、氨曲南/ ВНSiO2、美罗培南/ ВНSiO2、羧苄西林/ ВНSiO2）。
为了确定β内酰胺和其包括ВНSiO2的药物组合物的治疗功效，根据[22, 23]，使用实验性败血病模型和针对所得数据（χ2）的统计学处理方法。
微生物：金黄色葡萄球菌（ATCC编号25923 F-49）、大肠杆菌（АТСС编号25922 F-50）、绿脓杆菌（ATCC编号27853 F-51）。
动物：对于所述实验，根据“测试动物使用法规（Regulations for test animals use）”（USSR卫生部规则附录№755，1977年12月8日），使用杂交小鼠（CBA x C57黑色/6）CBF1。
实验性败血病模型：
已对小鼠注射0,8 ml以下各物：绿脓杆菌每日培养物悬浮液，剂量为5×108 CFU/小鼠；或金黄色葡萄球菌每日培养物悬浮液，剂量为1010 CFU/小鼠；或大肠杆菌每日培养物悬浮液，剂量为8×108 CFU/小鼠。对照组注射0,8 ml生理盐水溶液（0,9%氯化钠溶液）。在感染后一天内，对测试小鼠每日（在3天期间）静脉内注射100 mg/kg用0,25 ml生理盐水溶液稀释的抗生素或不同药物组合物（抗生素/ ВНSiO2）。使用相同方案，对对照组小鼠注射生理盐水溶液0,25 mg。
根据感染后第7天存活动物的数量评估抗细菌疗法功效[22, 23]。
表3中所示所得数据反映了3次独立实验的结果（对于每一制剂研究，使用总计不少于30只测试动物）。
表 3
细菌性败血病抗菌疗法的功效
Figure 842642DEST_PATH_IMAGE002
*-由重量比为30:1的β内酰胺抗生素:精细分散的纳米结构化二氧化硅（ВНSiО2）构成的混合物
**-以%和绝对值度量的存活率/感染动物比例
***-测试因微生物对最初的抗生素的敏感度等级相对较低而无法进行
从表3可看出，在治疗由绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌或大肠杆菌引发的实验动物败血病情况下，与单纯β内酰胺相比较，所有提出的抗菌用药物组合物（β内酰胺/ВНSiО2）明确地具有增加的治疗功效（是前者的1,2到2倍）。这些结果主要涉及使用头孢菌素类、头霉素类和青霉素类作为β内酰胺的组合物。
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Claims (4)

1.一种供不经肠投药的抗菌药物组合物，其含有β内酰胺抗生素作为治疗剂;其主要差异在于，其被制成注射制剂粉末形式，并含有重量比(10到75):1的精细的β内酰胺抗生素和分散的纳米结构化二氧化硅。
2.根据权利要求1所述的组合物，其不同之处在于其精细分散的纳米结构化二氧化硅粒子（其尺寸小于5微米）部分，其不少于25%。
3.一种供不经肠投药的抗菌药物组合物的制造方法，其包括将β内酰胺抗生素与其它组分混合，所述制造方法由于以下事实而引起关注：将粉末状β内酰胺抗生素与粉末状精细分散的纳米结构化二氧化硅以重量比(10到75):1混合;使所得到的混合物经历机械化碰撞研磨活动。
4.根据权利要求3所述的制造方法，其不同之处在于，机械化碰撞研磨活动使所述精细分散的纳米结构化二氧化硅粒子的量（尺寸小于5微米）不少于25%。
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