MX2012010535A - Composicion farmaceutica con actividad antimicrobiana para administracion parenteral y procedimiento de produccion de la misma. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a farmacología, medicina, veterinaria e industria farmacéutica. Se refiere en particular al procedimiento de producción de preparaciones antimicrobianas compuestas originales para aplicación externa, que presentan una eficacia terapéutica superior en el caso de enfermedades infecciosas e inflamatorias graves. Los agentes activos de las composiciones farmacéuticas propuestas son antibióticos de beta-lactama y dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso con una razón en peso de desde 10:1 hasta 75:1, respectivamente. Las partículas de dióxido de silicio son agentes de suministro de moléculas antibióticas a los fagocitos que permiten aumentar la concentración de preparaciones artimicrobianas en zonas de inflamación y reducen considerablemente la resistencia a antibiótico de los microorganismos. Dicho procedimiento de producción de composición farmacéutica incluye mezclar antibiótico de beta-lactama con dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso. Se caracteriza principalmente porque dicha mezcla de sustancias con una razón en peso de desde 10:1 hasta 75:1, respectivamente, se expone a procesamiento mecánico mediante operaciones de abrasión por impacto hasta que aumenta la proporción en peso de la fracción de polvo fino (< 5 micrómetros) hasta que pasa a ser no inferior al 25%. La mezcla obtenida se usa para la preparación de inyecciones.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA CON ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA PARA ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Y PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a preparaciones farmacéuticas antimicrobianas y a sus tecnologías de producción. Puede usarse en medicina y veterinaria para tratar enfermedades infecciosas e inflamatorias, así como en la industria farmacéutica para la fabricación de especialidades farmacéuticas .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la actualidad, la terapia más satisfactoria contra enfermedades infecciosas e inflamatorias se basa en el uso de diferentes agentes antiinfecciosos, incluyendo antibióticos de beta-lactama .

Las beta-lactamas son preparaciones ( monobactamas , ca rbapenems , cefamicinas, cefalosporinas y penicilinas naturales y semisintéticas ) con un anillo de beta-lactama como fragmento común de estructura química, que determina la actividad antimicrobiana y una serie de propiedades comunes de este grupo de preparaciones farmacológicas [1].

Todas las beta-lactamas presentan un amplio espectro antimicrobiano y un alto nivel de actividad antimicrobiana, pero muchas de ellas tienen una resistencia microbiana de desarrollo rápido, debido a su producción de fermentos específicos, beta-lactamasa ( beta-lactamasa de espectro ampliado, beta-lactamasa cromosómica de clase C, etc.), que hidrolizan el anillo de beta-lactama . Esto es lo que priva a estas preparaciones de sus propiedades antibacterianas y conduce al desarrollo de cepas microbianas resistentes [2].

En las últimas décadas se han creado inhibidores de beta-lactamasa específicos (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam, etcétera) y basándose en los mismos se ha desarrollado una gama completa de preparaciones de beta-lactama antibacterianas combinadas eficaces de la familia de la penicilina y la cefalosporina (amoxicilina/ácido clavulánico, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam, cefoperazona/sulbactam, etc.) que se caracterizan por su aumento de persistencia con respecto a la beta-lactamasa así como su actividad antibacteriana más evidente [2, 3] .

No obstante, debe señalarse que muchas de estas preparaciones "seleccionadas como inhibidor" parecen ser insuficientemente eficaces porque en el caso de una alta producción de beta-lactamasa por parte de los gérmenes los inhibidores no pueden proteger completamente los antibióticos frente a la hidrólisis.

Los carbapenems, que son resistentes a gran parte de la actividad de la beta-lactamasa , no pueden solucionar completamente el problema de la resistencia microbiana a los antibióticos mencionados. Esto sucede porque muchos modos de aplicación para tratar infecciones graves conducen a la formación de cepas de P. aeruginosa multirresistentes [3] .

Además, frecuentemente la ineficacia clínica de la beta-lactama (o su baja eficacia) en el caso de infecciones inducidas por diferentes microbios está asociada no sólo con la actividad negativa de la beta-lactamasa, sino también con la capacidad limitada de estas preparaciones de concentrarse localmente en los sitios de inflamación infecciosa y de penetrar en macrófagos, en los que se depositan muchos activadores de enfermedades infecciosas e inflamatorias. El nivel de resistencia antimicrobiana depende de la intensidad en su estado funcional [4, 5].

En los últimos años se ha descubierto que el uso de diferentes nanopartículas como vehículo de dosificación para el suministro de diferentes antibióticos (así como beta-lactama) dentro de bacterias y macrófagos para aumentar su concentración en la zona de inflamación infecciosa y para aumentar sus propiedades antimicrobianas así como la estimulación de la actividad funcional de fagocitos (neutrófilos y macrófagos) y su acumulación adicional en tejidos infectados, es una tendencia muy desafiante para la medicina clínica y la farmacología experimental modernas [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12] .

Aquí radica el carácter de la presente invención. Para aumentar la eficacia terapéutica de la beta-lactama se sugiere el uso de nanopartículas de Si02 (dióxido de silicio), que tienen diferentes propiedades de biocompatibilidad, biodistribución, biodegradación y baja toxicidad farmacológicamente beneficiosas (independientes de la holgura de la intensidad de estructura), pueden servir como portador de antibióticos para el suministro endocelular a macrófagos, que se concentran en los tejidos inflamatorios de pulmones, hígado, ríñones, bazo, glándulas absorbentes, corazón, piel, vejiga y otros órganos de mamíferos (es decir aumentan considerablemente la concentración de antibióticos en las zonas infectadas), y también inician la actividad antimicrobiana de las células del sistema inmunitario. Esto ayudará a aumentar realmente el efecto terapéutico de los germicidas durante el tratamiento de enfermedades inflamatorias infecciosas [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21] .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención soluciona la cuestión de crear una composición farmacéutica con actividad antimicrobiana para inyecciones basándose en el uso de antibióticos de beta-lactama y nanopartículas de dióxido de silicio que presenta una eficacia terapéutica superior (en comparación con la beLa-lactama convencional, que se considera la base de la présenle invención) para el tratamiento de enfermedades infecciosas e inflamatorias.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las figuras 1 y 2 muestran los datos de la composición f raccional de la suspensión acuosa en cuanto a ceftriáxona : BHSÍ02 igual a 30:1, en peso, medida mediante un granulómetro láser Micro-Sizer 201.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para solucionar la tarea asignada se sugiere usar una composición farmacéutica con actividad antimicrobiana para inyecciones, que contiene un antibiótico de beta-lactama y dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso (10-75) :1 p/p.

El procedimiento de producción sugerido para solucionar la tarea asignada es obtener la composición farmacéutica con actividad antimicrobiana para inyecciones mezclando los antibióticos de beta-lactama con otros componentes. El polvo de antibiótico de beta-lactama se mezcla con el polvo de dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso (10-75) :1 p/p. La mezcla obtenida se procesa mecánicamente mediante un método de abrasión por impacto.

La eficacia terapéutica de la composición farmacéutica propuesta aumentará si la mezcla obtenida se procesa mecánicamente mediante un método de abrasión de modo que la proporción de partículas de dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso de 5 micrómetros no sea inferior al 25%.

Para preparar dicha composición farmacéutica, se usaron antibióticos de producción en el extranjero proporcionados por la empresa farmacológica rusa LLC "ABOLmed" (penicilinas: carbenicilina ; cefalosporinas : cefazolina, cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazona , ceftazidima, cefoperazona/sulbactam, cefepima; cefamicimas : cefoxitina; carbapenems: meropenem; monobactamas : aztreonam) . Como dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso (en lo sucesivo en el presente documento denominado BHSÍ02) se usó el fármaco "Polysorb" (grupo farmacológico: disolución de sorción entérica; principio activo: dióxido de silicio coloidal), producido por la empresa rusa CJSC "Polysorb", que contiene nanoparticulas de dióxido de silicio de forma redonda (dimensión de 5-20 nm) combinadas en agregados ( micropartí culas irregulares) con una dimensión < 90 micrómetros (número de registro n.° 001140/01-100908) . Existe una preparación similar producida por la empresa ucraniana CJSC "Biopharma" con el nombre comercial "Silics" [12] .

La elección de la formulación de la composición se basó en moléculas de beta-lactama convertibles y en el proceso de sorción de nano- asi como microparticulas de BHSÍ02, junto con la reducción de partículas de BHSÍ02 durante la activación mecánica de sus mezclas con sustancias con beta-lactama mediante un procesamiento mecánico de abrasión por i mpacto .

El procedimiento de producción mencionado de la composición farmacéutica mencionada anteriormente mediante una mezcla de polvo de antibiótico de beta-lactama y la activación mecánica de BHSÍ02 con operaciones de abrasión por impacto intensas permiten aumentar las partículas de BHSÍ02 finamente divididas (menos de 5 micrometros) sobre las que se adsorben las moléculas de beta-lactama y que se fagocitan principalmente por macrofagos [10,19].

Para lograr este objetivo, la mezcla de los materiales indicados anteriormente en razón en peso, antibiótico de beta-lactama : BHSÍ02 igual a (10-75) :1, se expone a un proceso de activación mecánica mediante abrasión por impacto intensa hasta que la proporción en peso de la fracción finamente dividida aumenta hasta el 25%.

Como puede observarse en las figuras 1 y 2, la activación mecánica de la composición analizada durante dos horas conduce a un aumento de la razón en peso de su fracción finamente dispersa (dimensión de las partículas < 5 micrómetros ) , conteniendo no menos del 25%.

A partir de la composición en forma de polvo obtenida puede prepararse una disolución para inyección para administración parenteral (diluyéndola mediante cualquier medio apropiado para beta-lactama ) , compuesta por partículas de BHSÍ02 finamente dispersas con moléculas de beta-lactama .adsorbidas de manera reversible en su superficie.

La tabla 1 contiene datos (obtenidos mediante un método de cromatografía de líquidos de alta resolución - HPLC) sobre la tasa de sorción de diferentes antibióticos de beta-lactama con respecto a partículas de BHSÍ02 tras la activación mecánica de composición antibiotica : BHSÍ02 , igual a 30:1, lo que muestra que el dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso puede usarse para administración parenteral como vehículo de dosificación para antibióticos y otros fármacos que pueden sorberse en las nano y mi cropartículas de esta materia inanimada para suministrarse a las zonas de inflamación, zonas de crecimiento tumoral, zonas de regeneración, zonas de curación, zonas de cicatrización, etc. Estos medios permiten el suministro a las zonas con presencia de macrófagos aumentada para aumentar de manera dirigida la concentración local (así como celícola), la concentración farmacéutica y su efecto terapéutico.

Tabla de sorción de beta-lactama mediante partículas de BHSÍ02* * - dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso **- activación mecánica La introducción de dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso igual a beta-lactama : BHSÍ02 desde 10:1 hasta 75:1 con respecto a su peso se determina mediante la combinación de 2 factores: 1) en el caso de un aumento de más del 10% de BHSÍ02 con respecto al peso de la composición en el caso de animales de laboratorio, éstos padecen un bloqueo de los tubos capilares pequeños de visceras macizas; 2) en el caso de una disminución del contenido en BHSÍ02 en más del 1% del peso de la composición (en particular durante el tratamiento de los ratones de septicemia bacteriana) su eficacia terapéutica no difiere de la eficacia básica del antibiótico inicial.

Para obtener la composición se usó un método mecánico-químico, que comprende procesar la mezcla de componentes sólidos mediante impactos mecánicos intensos-presión y deformaciones por cizallamiento, realizados principalmente en diferentes tipos de molinos que realizan operaciones de abrasión por impacto sobre las sustancias. La mezcla de la sustancia antibiótica de beta-lactama sólida y dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso tomados en la razón de desde 10:1 hasta 75:1 en peso, se expone a activación mecánica mediante molinos de microes feras . El méLodo de preparación de la mezcla usado ayuda en cierto modo a evitar una degradación química y a conseguir una homogeneidad completa de los componentes en polvo en comparación con la preparación de la mezcla mediante un simple mezclado de los componentes, o la evaporación de sus disoluciones, y en consecuencia provoca una actividad farmacológica elevada de la composición farmacéutica.

Como criterio cuantitativo de la dosis de impacto mecánico mínima necesaria es adecuado usar el método qranulométrico de la . suspensión de la composición. Es necesario que la fracción de masa de las partículas inferiores a 5 micrómetros sea superior al 25%. Por otro lado es necesario evitar un procesamiento mecánico excesivo que pueda provocar una degradación química de la beta-lactama, nivel que puede controlarse mediante los métodos analíticos conocidos, tales como HPLC.

El procesamiento mecánico de las mezclas en polvo se J 1 eva a cabo en molinos giratorios, vibratorios y planetarios. Como cuerpos de molienda pueden usarse bolas, machos, etc.

Las pruebas farmacológicas en animales de laboratorio (ratones) de las composiciones mostraron que dichas composiciones preparadas mediante dicho método tienen una eficacia terapéutica superior durante el tratamiento de la septicemia bacteriana, provocada por Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa , en comparación con los antibióticos iniciales.

De esta manera, el uso de dichas composiciones farmacéuticas y su procedimiento de producción proporcionan las ventajas indicadas a continuación: 1) Aumento clínicamente significativo de la eficacia y la calidad de la terapia antimicrobiana de enfermedades in lamatorias por infección semiaguda y aguda, reducción de la tasa de mortalidad; 2) Seguridad ecológica, ausencia de desechos y precio bajo de la tecnología de producción farmacéutica.

La invención ofrecida se ilustra mediante los ejemplos enumerados a continuación.

Ejemplo 1. Producción de composición sólida: antibiótico de beta-lactama - dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso.

Se procesa la mezcla del antibiótico de beta-lactama y RHSÍ02 en una razón en peso de 10:1, 20:1; 30:1 y 40:1 en un molino giratorio orbital durante 1, 2 y 4 horas. Los datos de La composición granulometrica de la suspensión en agua asi como del análisis mediante HPLC del contenido en antibiótico (en % con respecto a la sustancia inicial) se indican en la tabla 2.

Tabla 2 Composición granulométrica de suspensiones en agua y contenido en antibiótico en diferentes variantes de la composición * - dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso **- activación mecánica Tal como puede observarse a partir de la tabla n.° 2, condiciones elegidas de producción de la composición permiten aumentar hasta un cierto valor (no menos del 25% con respecto al peso total) la proporción de la fracción de BHSÍ02 finamente disperso (tamaño de partícula inferior a 5 mi erómetros ) y evitar la degradación química del antibiótico.

Ejemplo 2. Determinación de la eficacia terapéutica de preparaciones antimicrobianas y composición farmacéuticas.

Se estudiaron antibióticos de beta-lactama (cefazolina, cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazona , cefoperazona/sulbactam, ceftazidima, cefepima, cefoxitina, aztreonam, meropenem, carbenicilina ) y se procesaron mecánicamente sus composiciones durante 2 horas y se combinaron en una mezcla de antibiótico/ BHSÍ02 en una razón en peso de 30:1, por consiguiente ( cefazolina/BHSi02 , cefuroxima/BHSi02, cefotaxima/BHSi02 , ceftriaxona/BHSi02 , cefopera zona/BHSi02, cefoperazona/sulbactam/BHSi02 , cc£tazidima/BHSi02, cefepima/BHSi02 , cefoxitina / BHSÍ02 , aztreonam/BHSi02, meropenem/ BHSÍ02 , carbenicilina/BHSi02 ) .

Para determinar la eficacia terapéutica de la beta-lactama y sus composiciones farmacéuticas que incluyen BHSÍ02, se usaron modelos de septicemia experimentales y un método de procesamiento estadístico de los datos obtenidos (?2 ) según [22, 23] .

Microorganismos: Staphylococcus aureus (n.° ATCC 25923 F-49), Escherichia coli (n.° ATCC 25922 F-50), Pseudomonas aerugínosa (n.° ATCC 27853 F-51 ) .

Animales: para los experimentos se usaron ratones híbridos (CBA x C57Black/ 6 ) CBFl según las "Normativas para el uso de animales de prueba" (Orden del Ministerio de sanidad de la URSS , suplemento n.° 755 del 12/08/1977).

MODELOS DE SEPTICEMIA EXPERIMENTALES: Se les inyectaron a los ratones 0,8 mi de suspensión de cultivo de un día de Pseudo onas aerugínosa con una do ificación de 5x108 UFC/ratón o suspensión de cultivo de un día de Staphylococcus aureus con una dosificación de 1010 UFC/ratón o suspensión de cultivo de un día de Escherichia coli con una dosificación de 8x108 UFC/ratón. Al grupo de control se le inyectaron 0,8 mi de solución salina normal (disolución de cloruro de sodio al 0,9%). Un día tras haberse infectado, se les inyectaron por vía intravenosa a los ratones de prueba diariamente (durante 3 días) 100 mg/kg de antibióticos o composiciones farmacéuticas diferentes ( antibiótico/BHSi02 ) diluidas con 0,25 mi de solución salina normal. Al grupo control de ratones se les inyectaron usando el mismo programa 0,25 mg de solución salina normal.

Se evaluó la eficacia de la terapia antibacteriana basándose en la cantidad de los animales gue habían sobrevivido el 7o día tras haberse infectado [22, 23] .

Los datos obtenidos mostrados en la tabla 3 reflejan los resultados de 3 experimentos independientes (para' cada estudio de preparación se usaron no menos de 30 animales de prueba en total ) .

Tabla 3 Eficacia de la terapia antimicrobiana de la septicemia bacteriana mezclas compuestas por antibiótico de beta- 1.-a c tama :dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso (BHSÍ02) en una razón en peso de 30:1 **- tasa de supervivencia/tasa de animales infectados medidas en % y valores absolutos ***_ no se realizaron pruebas porque los microorganismos tenían una sensibilidad de grado relativamente bajo a los antibióticos iniciales Como puede observarse en la tabla 3, todas las composiciones farmacéuticas con actividad antimicrobiana sugeridas ( beta-lactamas/BHSi02 ) presentan definitivamente una eficacia terapéutica aumentada (1,2 - 2 veces superior) en comparación con la beta-lactama simple en el caso de tratamiento de la septicemia en animales de laboratorio, provocada por Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus o Escherichia coli. Estos resultados se refieren principalmente a composiciones con cefalosporinas , cefamicinas y penicilinas usadas como beta-lactama.

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Claims (4)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera corno novedad y, por lo tanto se reconoce como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica antimicrobiana para administración parenteral que contiene antibiótico de beta-lactama como agente terapéutico, caracterizada por que está preparada como polvo para preparación de inyecciones y contiene antibiótico de beta-lactama de manera fina y dióxido de silicio nanoestructurado disperso en una razón en peso de (10-75) :1.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que- la proporción de partículas de dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso, cuya dimensión es inferior a 5 micrómetros, no es inferior al 25%.

3. Procedimiento de producción de la composición farmacéutica antimicrobiana para administración parenteral que incluye mezclar antibiótico de beta-lactama con otros componentes, caracterizado por el hecho de que el antibiótico de beta-lactama en forma de polvo se mezcla con dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso en forma de polvo en una razón en peso de (10-75) :1, procesándose mecánicamente la mezcla obtenida mediante operaciones de abrasión por impacto .

4. Procedimiento de producción según la reivindicación 3, caracterizado por que hace que la cantidad de partículas de dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso, cuya dimensión es inferior a 5 micrómetros , no es inferior al 25% . RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a farmacología, medicina, veterinaria e industria farmacéutica. Se refiere en particular al procedimiento de producción de preparaciones antimicrobianas compuestas originales para aplicación externa, gue presentan una eficacia terapéutica superior en el caso de enfermedades infecciosas e inflamatorias graves. Los agentes activos de las composiciones farmacéuticas propuestas son antibióticos de beta-lactama y dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso con una razón en peso de desde 10:1 hasta 75:1, respectivamente. Las partículas de dióxido de silicio son agentes de suministro de moléculas antibióticas a los fagocitos que permiten aumentar la concentración de preparaciones antimicrobianas en zonas de inflamación y reducen considerablemente la resistencia a antibiótico de los microorganismos . Dicho procedimiento de producción de composición farmacéutica incluye mezclar antibiótico de beta-lactama con dió do de silicio nanoestructurado finamente disperso. Se caracteriza principalmente porque dicha mezcla de sustancias con una razón en peso de desde 10:1 hasta 75:1, respectivamente, se expone a procesamiento mecánico mediante operaciones de abrasión por impacto hasta que aumenta la proporción en peso de la fracción de polvo fino (< 5 micrómetros) hasta que pasa a ser no inferior al 25% . La mezcla obtenida se usa para la preparación de inyecciones .