CN102727517A - 复方碳酸氢钠注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复方碳酸氢钠注射液及其制备方法，它属于药物技术领域。复方碳酸氢钠注射液，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：碳酸氢钠1份、三氨基甲烷1-1.4份、蒸馏水90-110份、盐酸适量，盐酸用量为将溶解的三氨基甲烷溶液pH值滴定到7.8-8.1。本发明与在先专利及其它已公开技术相比能极其有效地恢复心肌细胞Na-KATP酶的活性；能为受损的心肌细胞提供保护，使受损心肌细胞亚结构保持正常或接近正常；能有效恢复细胞内外的物质代谢，恢复K＋，Na＋，Ca2 ＋正常有序的交换，能维持血钙正常。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方碳酸氢钠注射液及其制备方法，它属于药物技术领域。
背景技术
抗酸类药物在临床心肺脑复苏中具有极其重要的作用，包括心肌细胞保护，脑细胞保护等。目前国内外临床上所使用的包括NaHCO3、 THAM、Carbicarb和Tribonate在内的所有抗酸类药物存在的主要临床药理学问题是：不能有效地缓冲细胞内过剩的酸；用药后易引起细胞内碱过剩，也就是碱中毒；用药后易引起严重的低钙血症。在心肺脑复苏期间，诱发严重低血钙将严重损害心肺脑复苏病人的全身循环，导致严重低血压或全身循环功能不全，严重影响心肺脑复苏病人的存活率。因此，目前国际心肺复苏指南已经限制上述NaHCO3、 THAM、Carbicarb和Tribonate等抗酸类药物的临床使用。
二十世纪50年代临床上开始应用碱性缓冲液碳酸氢钠，二十世纪60年代临床上出现了三（羟甲基）氨基甲烷（THAM），其碱性极强。由于这些药物存在严重的副作用，使得这些药物在临床上应用受到限制。基于这些问题，本发明人曾经申请过复方碳酸氢钠注射液及其制备方法中国专利，专利号为ZL03133947.6，公开号为CN1593455A，此专利解决了抗酸类药的基本药理学问题，包括它可以有效的转化病理状态下体内蓄积的乳酸，能有效的提供足够的外源性碳酸氢盐，纠正细胞内的酸中毒，不引细胞内的碱中毒，保持动脉血氧分压、二氧化碳分压正常。但是它还存在不能有效恢复心肌细胞Na-KATP酶的活性，不能对受损心肌细胞提供有效保护，特别是它对血钙影响较大的问题。
发明内容
本发明就是为了解决上述技术问题，而提供的一种复方碳酸氢钠注射液及其制备方法，它可以有效恢复心肌细胞Na-KATP酶的活性，能对受损心肌细胞提供有效保护，能维持血钙正常。
为了解决上述技术问题，本发明是通过下述技术方案实现的：复方碳酸氢钠注射液，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：碳酸氢钠1份、三氨基甲烷1-1.4份、蒸馏水90-110份、盐酸适量，盐酸用量为将溶解的三氨基甲烷溶液pH值滴定到7.8-8.1。
所述复方碳酸氢钠注射液的制备方法，取符合所述重量份数的三氨基甲烷，加入占总蒸馏水75%重量的蒸馏水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；取盐酸将完全溶解的三氨基甲烷溶液的pH值滴定到7.8-8.1；取符合所述重量份数的碳酸氢钠，加入占总蒸馏水18%重量的蒸馏水，得完全溶解的碳酸氢钠溶液待用；将完全溶解的碳酸氢钠溶液混入pH为7.8-8.1的三氨基甲烷溶液中得混合溶液；将剩余蒸馏水加入到混合溶液中；将混合后的液体过滤，分装，密封后，温度为115°C，高压灭菌30分钟，既得。
由于采用上述技术方案，使得本发明具有如下特点和效果：
本发明与在先专利及其它已公开技术相比能极其有效地恢复心肌细胞Na-KATP酶的活性；能为受损的心肌细胞提供保护，使受损心肌细胞亚结构保持正常或接近正常；能有效恢复细胞内外的物质代谢，恢复K＋，Na＋，Ca2＋正常有序的交换，能维持血钙正常。
本发明复方碳酸氢钠注射液，在实验条件下，对血钙的影响得到了实质性的改善。同时，本发明复方碳酸氢钠注射液在抗酸类药的临床药理学研究方面取得了重大突破性新进展。这与在先专利在抗酸类药的药效学评价有根本不同。以往评价标准是（1）细胞内外PH。（2）主动脉压。（3）动脉血PH。（4）动脉血PCo2分压等。本发明的最新药理学概念可以为临床心肺脑复苏早期代谢酸中毒治疗提供重要的理论基础。同时，也为临床心肺脑复苏早期代谢酸中毒的治疗选择用药提供重要理论依据。
本发明复方碳酸氢钠注射液能满足下述理论：（1）本发明复方碳酸氢钠注射液对蓄积于细胞内外的过剩酸可以提供有效的生理性缓冲，能为各种细胞生物酶的生存提供其生存所必须的酸碱内环境，能使心肌细胞Na-KATP酶的活性得到有效地恢复。这是临床心肺脑复苏最重要的细胞生物学基础。（2）本发明复方碳酸氢钠注射液能有效恢复心肌细胞Na-KATP酶的活性，从而能有效地改善受损心肌细胞的代谢，使心肌细胞亚结构在形态学上保持正常或基本正常。这是临床心肺脑复苏最重要的细胞形态学基础。（3）本发明复方碳酸氢钠注射液能有效消除因H＋离子蓄积而导致的细胞代谢障碍，恢复细胞内外K＋，Na＋，Ca2＋的有序交换。使血钙正常。这是临床心肺脑复苏最重要的细胞生理学基础。（4）因此，本发明复方碳酸氢钠注射液对心肺脑复苏可以提供重要的心肺脑等重要器官保护，进而可以改善或提高临床心肺脑复苏的存活率（5）基于以上，本发明复方碳酸氢钠注射液，与肾上腺素一样，可以作为临床心肺脑复苏早期的常规用药，而且是一个不可或缺的药物。这些重要的抗酸类药药理学作用代表着抗酸类药在药理学方面的最新概念，代表着抗酸类药物研究的最新进展。本发明实施例1-3制得的复方碳酸氢钠注射液，其渗透压为385-595毫渗量/升，pH为 7.8-8.1。
附图说明
图1是正常鼠电镜下鼠心肌细胞超微结构结果图。
图2是组1（对照组）电镜下鼠心肌细胞超微结构结果图。
图3是组2（对照组）电镜下鼠心肌细胞超微结构结果图。
图4是组3（实验组）电镜下鼠心肌细胞超微结构结果图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明做进一步详细说明，但本发明的保护范围不受实施例所限。
实施例1：
复方碳酸氢钠注射液，其原料组成，及制备方法如下：取三氨基甲烷100kg，加入占总蒸馏水7350 kg的蒸馏水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；取盐酸将完全溶解的三氨基甲烷溶液的pH值滴定到7.8；取碳酸氢钠100kg，加入占总蒸馏水1764kg的蒸馏水，得完全溶解的碳酸氢钠溶液待用；将完全溶解的碳酸氢钠溶液混入pH为7.8的三氨基甲烷溶液中得混合溶液；将686kg蒸馏水加入到混合溶液中；将混合后的液体过滤，分装，密封后，温度为115°C，高压灭菌30分钟，既得。
实施例2：
复方碳酸氢钠注射液，其原料组成，及制备方法如下：取三氨基甲烷140kg，加入占总蒸馏水8250 kg的蒸馏水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；取盐酸将完全溶解的三氨基甲烷溶液的pH值滴定到8.0；取碳酸氢钠100kg，加入占总蒸馏水1980kg的蒸馏水，得完全溶解的碳酸氢钠溶液待用；将完全溶解的碳酸氢钠溶液混入pH为8.0的三氨基甲烷溶液中得混合溶液；将770kg蒸馏水加入到混合溶液中；将混合后的液体过滤，分装，密封后，温度为115°C，高压灭菌30分钟，既得。
实施例3：
复方碳酸氢钠注射液，其原料组成，及制备方法如下：取三氨基甲烷120kg，加入占总蒸馏水6750 kg的蒸馏水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；取盐酸将完全溶解的三氨基甲烷溶液的pH值滴定到8.1；取碳酸氢钠100kg，加入占总蒸馏水1620kg的蒸馏水，得完全溶解的碳酸氢钠溶液待用；将完全溶解的碳酸氢钠溶液混入pH为8.1的三氨基甲烷溶液中得混合溶液；将630kg蒸馏水加入到混合溶液中；将混合后的液体过滤，分装，密封后，温度为115°C，高压灭菌30分钟，既得。
下面结合实验数据，进一步对本发明的特点和效果进行说明：
试验一：血钙测定
实验方法及结果如下：
（1）实验用鼠，体重350-400克。
（2）用10%水合氯醛（350mg/kg）腹腔注射麻醉后，完全夹闭鼠气管至窒息性心跳骤停。
（3）按实验分组用药进行心肺脑复苏。
（4）复苏前后抽取鼠动脉血。
（5）经血气分析仪（GEM-Premier 3000 美国） 测定PH, PaCO2，K＋，Na＋，Ca2＋。
（6）实验结果：见表1，表2，表3.
（7）实验分组与实验用药。
组1：(对照组) 碳酸氢钠注射液：1.0mEq/kg
组2：（对照组）按在先专利CN1593455A方法制得的复方碳酸氢钠注射液：1.0mEq/kg
组3：（实验组）本发明实施例1、2及3的方法制得的复方碳酸氢钠注射液：1.0mEq/kg
表1:基础状态血气分析结果
| 组别 | PH | PaCO2 | K＋ | Na＋ | Ca2＋ |
| 组1 | 7.35±0.23 | 43.8±2.5 | 3.91±0.41 | 139.01±2.5 | 1.06±0.18 |
| 组2 | 7.36±0.58 | 43.4±2.7 | 4.02±0.32 | 138.16±2.2 | 1.07±0.09 |
| 组3 | 7.34±0.31 | 42.9±3.0 | 3.97±0.21 | 138.7±1.8 | 1.06±0.11 |
表2：复苏成功即刻血气分析结果
| 组别 | PH | PaCO2 | K＋ | Na＋ | Ca2＋ |
| 组1 | 6.92±0.12 | 57.8±3.7 | 5.8±0.67 | 141.0±3.7 | 1.03±0.1 |
| 组2 | 7.30±0.327＊ | 51.1±5.1 | 5.12±0.38 | 139.8±2.6 | 0.89±0.3 |
| 组3 | 7.28±0.21 ＊ | 53.2±4.3 | 5.21±0.11 | 140.3±2.2 | 1.01±0.3 |
注：与对照组比较，＊P＜0.05 。
表3：复苏成功后2h血气分析结果
| 组别 | PH | PaCO2 | K＋ | Na＋ | Ca2＋ |
| 组1 | 7.20±0.13 | 46.1±2.6 | 4.41±0.47 | 138.9±2.0 | 1.04±0.18 |
| 组2 | 7.38±0.09＊ | 41.1±1.1 | 4.09±0.41 | 138.1±2.9 | 0.91±0.20 |
| 组3 | 7.36±0.20＊ | 42.8±1.5 | 4.21±0.31 | 139.2±2.0 | 1.03±0.09 |
注：与对照组比较，＊P＜0.05
上述实验结果证明，与在先专利相比，本发明复方碳酸氢钠注射液能使血钙（Ca2＋）正常。
试验二：心肌细胞Na-KATP酶活性测定
实验方法及结果如下：
（1）鼠复苏成功后2小时断头处死。
（2）取鼠左心室壁3 x 4 x 5mm心肌组织。
（3）将鼠心肌组织称重，研磨，混匀，3000-4000转/分离心10分钟，取上清液。
（4）用定磷法测定Na+-K+ATP酶活性。
（5）实验结果见表4。
（6）实验分组与实验用药
组1：(对照组) 碳酸氢钠注射液：1.0mEq/kg
组2：（对照组）按在先专利CN1593455A方法制得的复方碳酸氢钠注射液：1.0mEq/kg
组3：（实验组）本发明实施例1、2及3的方法制得的复方碳酸氢钠注射液：1.0mEq/kg
表4：Na+-K+ATP酶活性测定结果
| 组别 | N | Na-KATP酶 |
| 照1 | 7 | 20.25±10.92 |
| 组2 | 8 | 39.46±16.26＊ |
| 组3 | 7 | 45.19±12.11＊ |
注：与对照组比较，＊P＜0.05
本实验结果证明：本发明复方碳酸氢钠注射液恢复心肌细胞的Na+-K+ATP酶活性最高，最理想。
试验三：电镜下心肌细胞形态学研究观察。
实验方法及结果如下：
（1）取鼠左心室壁同一部位0.1 cm x 0.1 cm大小3块心肌组织，放人4℃2.5%戊二醛电镜专用液中固定2小时。
（2）经制备处理后，用环氧树脂Epon812包埋剂包埋，制作超薄切片及染色.
（3）在Philip EM 208s透射电镜下观察心肌细胞超微结构。
（4）实验结果：见图1-4，电镜下鼠心肌细胞超微结构结果图。
（5）实验分组与实验用药
组1：(对照组) 碳酸氢钠注射液：1.0mEq/kg
组2：（对照组）按在先专利CN1593455A方法制得的复方碳酸氢钠注射液：1.0mEq/kg
组3：（实验组）本发明实施例1、2及3的方法制得的复方碳酸氢钠注射液：1.0mEq/kg
图１：正常鼠心肌组织心肌纤维排列规则，Z线明暗清楚。肌纤维间有较多体积大的线粒体，线粒体嵴密集。
图2（组1，对照组）：肌纤维排列紊乱，部分溶解，Z线清楚，肌纤维间线粒体较多，基质密度较高，但有部分肿胀破坏。
图3（组2，对照组）：心肌纤维排列稍有弯曲，Z线清晰，肌纤维间有较多大且圆的线粒体，相邻肌纤维间有润盘。
图4（组3，实验组）：心肌纤维排列整齐，可见明显Z线，肌节清楚，肌纤维间有较多的线粒体，线粒体嵴多密集，相邻肌纤维间有润盘。
本实验结果证明，与在先专利相比，本发明复方碳酸氢钠注射液能使受损心肌细胞超微结构正常或接近正常。（见图4）
试验四：鼠心肌细胞内PH测定
实验方法及结果如下：
（1）提取鼠心肌细胞，用台盼蓝染色。
（2）用1200r／min 分离，倾去培养液。
（3）鼠心肌细胞经处理后使其浓度1X10ˉ8／ml。
（4）用液氮降温方法使被测细胞保持在4°C，测定细胞31P-NMR谱，计算细胞内PH。
（5）实验结果：见表6
（6）实验分组与实验用药
组1：(对照组) 碳酸氢钠注射液：10μl
组2：（对照组）按在先专利CN1593455A方法制得的复方碳酸氢钠注射液： 10μl
组3：（实验组）本发明实施例1、2及3的方法制得的复方碳酸氢钠注射液：10μl
表6：鼠心肌细胞内PH测定结果
| 组别 | 最初细胞内PH | 注药后即刻 | 注药后10分钟 |
| 组1 | 6.23±0.27 | 6.19±0.37 | 6.21±0.43 |
| 组2 | 6.21±0.11 | 7.32±0.41＊ | 7.39±0.26＊ |
| 组3 | 6.23±0.21 | 7.30±0.29＊ | 7.36±0.33＊ |
注：与对照组比较，＊P＜0.05
本实验结果证明，本发明复方碳酸氢钠注射液能使心肌细胞内PH正常且不引起过碱（碱中毒）。
Claims (2)
1.复方碳酸氢钠注射液，其特征在于它是由下述原料按所述重量份数制备而成：碳酸氢钠1份、三氨基甲烷1-1.4份、蒸馏水90-110份、盐酸适量，盐酸用量为将溶解的三氨基甲烷溶液pH值滴定到7.8-8.1。
2.一种权利要求1所述复方碳酸氢钠注射液的制备方法，其特征在于取符合所述重量份数的三氨基甲烷，加入占总蒸馏水75%重量的蒸馏水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；取盐酸将完全溶解的三氨基甲烷溶液的pH值滴定到7.8-8.1；取符合所述重量份数的碳酸氢钠，加入占总蒸馏水18%重量的蒸馏水，得完全溶解的碳酸氢钠溶液待用；将完全溶解的碳酸氢钠溶液混入pH为7.8-8.1的三氨基甲烷溶液中得混合溶液；将剩余蒸馏水加入到混合溶液中；将混合后的液体过滤，分装，密封后，温度为115°C，高压灭菌30分钟，既得。
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