CN102725629B - 具有干扰抑制隔膜的分析物传感器装置及其制造和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的实施方式提供具有优化的元件(例如，干扰抑制隔膜)的电流型分析物传感器以及制造和使用所述传感器的方法。尽管本发明的实施方式可在多种领域中使用，本发明的典型实施方式包括用于糖尿病管理的葡萄糖传感器。
Description
相关申请的交叉引用
本申请与美国专利申请第11/633,254号，美国专利申请第12/184,046号，和美国专利申请第12/345,354号有关，上述每个申请的内容通过引用并入本文。
技术领域
分析物传感器(例如，用于糖尿病管理的葡萄糖传感器)以及制造和使用所述传感器的方法和材料。
背景技术
诸如生物传感器之类的分析物传感器包括使用生物元件将基质中的化学分析物转化为可检测信号的设备。存在用于多种分析物的很多类型的生物传感器。研究最多的生物传感器的类型为电流型葡萄糖传感器，其对于成功地控制糖尿病的葡萄糖水平来说是非常重要的。
典型的葡萄糖传感器根据以下化学反应进行工作：
方程式1
H2O2→O2+2H++2e- 方程式2
葡萄糖氧化酶用来催化葡萄糖和氧之间的反应以生成葡萄糖酸和过氧化氢(方程式1)。过氧化氢如方程式2所示进行电化学反应，并且电流可以由恒电位器测量。这些在本领域已知的多种氧化还原酶中发生的反应被用于许多传感器设计。
电化学传感器的一个普遍问题是它们不仅可与待测量的分析物(或具有该分析物的酶促反应的副产物)进行电化学反应，而且还可与其他无意被测量的电活性化学物种进行反应，由于这些“干扰物种”，这种无意被测量的反应导致信号强度增加。通常，所述干扰物种为具有与待测量的分析物(或具有该分析物的酶促反应的副产物)部分相同的氧化或还原电势的化合物。例如，在传统的基于葡萄糖氧化酶的电流型葡萄糖传感器中(其中传感器测量过氧化氢)，已知诸如醋氨酚、抗坏血酸盐和尿酸盐之类的干扰物种混淆真正的分析物信号。基于这个原因，设计成解决由所述干扰物种引起的困难的方法和材料是期望的。
发明内容
本发明的实施方式包括例如可用作分析物传感器和传感器系统中干扰物种的屏障的交联的聚合隔膜组合物，所述分析物传感器和传感器系统例如通常用于糖尿病管理的电流型葡萄糖传感器。本发明的一种示例性实施方式为包含分子量为100千道尔顿至1000千道尔顿的甲基丙烯酸酯聚合物层的组合物，所述甲基丙烯酸酯聚合物由亲水性交联化合物交联。本发明的一种相关实施方式为包含分子量为4,000道尔顿至500千道尔顿的伯胺聚合物层的组合物，所述伯胺聚合物由亲水性交联化合物交联。在本发明的典型实施方式中，这些组合物附着在工作电极的表面以形成抑制分子量大于140道尔顿的化合物扩散的聚合隔膜屏障。在本发明的一些实施方式中，所述聚合隔膜组合物与工作电极的电活性表面直接接触并且所述聚合隔膜组合物的厚度为0.1μm至1.0μm。
本发明的一种实施方式为电流型分析物传感器装置，所述电流型分析物传感器装置包括：基底层；设置在所述基底层上并且包括工作电极的导电层；设置在所述工作电极的电活性表面上的干扰抑制隔膜(IRM)，其中所述干扰抑制隔膜包括由亲水性交联剂交联的聚合物。在这种传感器的示例性实施方式中，干扰抑制隔膜可包括平均分子量为100千道尔顿至1000千道尔顿的交联的甲基丙烯酸酯(例如，聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯))聚合物；和/或平均分子量为4千道尔顿至500千道尔顿的交联的伯胺聚合物。合适的伯胺聚合物包括聚赖氨酸聚合物；聚(烯丙胺)聚合物；端胺聚(环氧乙烷)聚合物；聚(乙烯胺)聚合物；聚乙烯亚胺聚合物等。合适的亲水性交联化合物包括尿素和亲水性有机功能性两爪(dipodal)烷氧基硅烷(例如，以连接甲基丙烯酸酯聚合物)或戊二醛(例如，以连接伯胺聚合物)。在本发明的一些实施方式中，干扰抑制隔膜的厚度为0.1μm至0.2μm并附着至工作电极的电化学反应表面且直接与工作电极的电化学反应表面接触。
通常，干扰抑制隔膜抑制分子量大于140道尔顿的化合物(例如，醋氨酚、尿酸、抗坏血酸等)穿过其扩散。在本发明的一种这样的实施方式中，干扰抑制隔膜以与缺少所述干扰抑制隔膜的对照分析物传感器装置相比使分析物传感器装置中由醋氨酚浓度产生的信号降低至少50％的方式抑制醋氨酚(分子量151.17道尔顿)穿过所述干扰抑制隔膜扩散。
本发明的一些分析物传感器实施方式可植入体内并且通常包括依次设置的多个功能层，例如基底层；设置在所述基底层上并且包括工作电极的导电层；设置在所述工作电极的电活性表面上的干扰抑制隔膜，直接涂覆在干扰抑制隔膜上方的分析物检测层，并且所述分析物检测层还包括以下至少一种：设置在所述分析物检测层上的蛋白质层；设置在所述分析物检测层或所述蛋白质层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物；设置在所述分析物检测层上的助粘层，其中所述助粘层促进所述分析物检测层和分析物调节层之间的粘接；或者设置在所述分析物传感器装置上的覆盖层，其中所述覆盖层包括位于所述覆盖层上的孔以促进体内存在的分析物进入分析物调节层并通过分析物调节层扩散；并且随后进入所述分析物检测层。通常，所述分析物检测层包括当曝露于氧化还原酶的底物时产生过氧化氢的氧化还原酶，其中由氧化还原酶产生的过氧化氢的量与曝露于氧化还原酶的底物的量成比例。
本发明的一些分析物传感器实施方式包括包含多个电极的导电层，所述多个电极包括工作电极、计数电极和参考电极。任选地，所述导电层包括作为单元组合在一起并且以单元的重复模式在位置上分布于导电层上的多个工作电极、多个计数电极和多个参考电极。在本发明的一些实施方式中，所述传感器操作性地连接至：能够接收基于检测到的体内生理特征值的来自传感器的信号的传感器输入；以及连接至所述传感器输入的处理器，其中所述处理器能够表征一个或一个以上从所述传感器接收的信号。任选地，脉冲电压用来观测来自传感器的工作电极的信号。
本发明的另一实施方式为制造用于植入哺乳动物体内的传感器装置的方法，所述方法包括以下步骤：提供基底层；在所述基底层上形成导电层，其中所述导电层包括工作电极；在所述工作电极上形成干扰抑制隔膜，其中所述干扰抑制隔膜包括交联的甲基丙烯酸酯聚合物或交联的伯胺聚合物；在所述导电层上形成分析物检测层，其中所述分析物检测层包括氧化还原酶；在所述分析物检测层或任选的蛋白质层上形成助粘层；形成设置在所述助粘层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物；以及形成设置在所述分析物调节层的至少一部分上的覆盖层，其中所述覆盖层还包括位于所述分析物调节层的至少一部分之上的孔。在本发明的一些方法实施方式中，所述交联的聚合物可包括平均分子量为100千道尔顿至1000千道尔顿的由亲水性交联剂交联的聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)聚合物。通常，使用这种甲基丙烯酸酯组合物制成的干扰抑制隔膜的厚度为0.1μm至1.0μm，并且通过下述方法在电极上形成：使用包括0.3％至1％的pHEMA和0.25％至0.7％的硅烷交联剂的溶液的喷洒工艺；使用包括1％至3％的pHEMA和0.3％至0.7％的硅烷交联剂的溶液的旋转工艺；或者使用包括4％的pHEMA和0.35％至1.0％的硅烷交联剂的溶液的狭缝涂布工艺。在本发明的其他方法实施方式中，所述交联聚合物可包括平均分子量为4千道尔顿至500千道尔顿的伯胺聚合物。这种聚合物包括，例如，聚赖氨酸聚合物，聚(烯丙胺)聚合物，端胺聚(环氧乙烷)聚合物；聚(乙烯胺)聚合物；或聚乙烯亚胺聚合物。通常，使用这些聚胺组合物制造的、并且通过喷洒工艺，接着用戊二醛进行静态箱或CVD箱交联而在电极上形成的干扰抑制隔膜的厚度为0.1μm至1.0μm。
通过以下详细描述，本发明的其他目的、特征和优势对本领域技术人员而言是清楚的。然而，应当理解的是，当表示本发明的一些实施方式时，详细的描述和具体的例子是以举例说明的方式而非限制的方式给出。可以在本发明的范围内作出许多变化和改变而不背离本发明的实质，且本发明包括所有这些改变。
附图说明
图1提供了众所周知的葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的反应示意图。如以分步的方式所示，该反应涉及葡萄糖氧化酶(GOX)、葡萄糖和溶于水中的氧。在反应的还原部分中，两个质子和两个电子从β-D-葡萄糖转移到酶，生成d-葡糖酸内酯。在反应的氧化部分中，酶被氧分子氧化，生成过氧化氢。d-葡糖酸内酯随后与水反应而水解内酯环并生成葡萄糖酸。在本发明的一些电化学传感器中，由该反应生成的过氧化氢在工作电极处被氧化(H2O2→2H++O2+2e-)。
图2A提供了一种可添加干扰抑制隔膜的电流型分析物传感器的实施方式的图解视图。图2B提供了一种具有干扰抑制隔膜的电流型分析物传感器的实施方式的图解视图。
图3提供了柱状图形式的数据，所述数据显示醋氨酚和过氧化氢在具有由不同分子量的pHEMA聚合物制得的干扰抑制隔膜的传感器中产生的信号。
图4A提供了显示响应于醋氨酚和过氧化氢而产生的传感器信号(Isig，nA)的图形数据，且所述图形数据显示了不同传感器的响应，所述不同传感器具有由不同量的硅烷交联剂交联的IRM(因而交联的组合物中硅烷的含量不同)。图4B示出了传感器在多个时间段中对一个剂量的醋氨酚的响应。图4C示出了与缺少这种隔膜的对照传感器相比的IRM传感器干扰抑制隔膜的性能。图4D示出了来自响应干扰化合物和H2O2的具有狭缝涂布的IRM(sp2)的传感器的数据。图4E示出了与缺少这种隔膜的对照传感器相比，观测IRM传感器干扰抑制隔膜性能的数据。图4F示出了与缺少这种隔膜的对照传感器相比，观测IRM传感器干扰抑制隔膜性能(涂覆有1层或2层IRM组合物的传感器)的数据。
图5A和图5B示出了具有1％聚赖氨酸单一交联的IRM的传感器干扰抑制性能。该IRM使用通过喷洒涂覆的单层有效地抑制干扰信号。两层交联的聚合物涂层提供与实施例1和实施例2中公开的pHEMA-硅烷体系的特性等同的干扰抑制隔膜。IRM涂层包括两层喷洒涂敷的交联聚合物时，H2O2 ISig没有显著下降。图5C示出了2周PBS测试之后的IRM性能和可由不同工艺参数引起的差异，4ul x2显示稳定的干扰能力和良好的H2O2。图5D示出了不同分子量聚赖氨酸聚合物的IRM性能。图5E示出了聚赖氨酸和pHEMA-硅烷IRM组合物的性能。图5F示出了IRM传感器在最初24小时期间的启动性能，即所述传感器在30分钟内启动并且未表现出明显漂移的情况下的那些启动性能。
具体实施方式
除非另有说明，本文所用的所有术语、符号和其他科学术语或用辞意在具有本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义。为了清楚和/或方便参考起见，在一些情形下，本文对具有通常理解的含义的术语作出定义，且本文中这些定义的内容不应当理解为表示与本领域一般理解的实质区别。本文所描述或参考的许多技术和步骤是本领域技术人员熟知的和传统方法通常所采用的。合适地，除非另有说明，一般根据制造商定义的方案和/或参数实施涉及使用商售套件和试剂的步骤。下面定义了一些术语。本文提到的所有出版物通过引用并入本文以公开和描述与引用的出版物关联的方法和/或材料。本文引用了本申请的申请日之前的公开出版物的内容。本文不被理解为承认由于在先的优先权日期或在先的发明日期而使发明者无权享有先于所述出版物的权利。此外，实际的出版日期可能与显示的那些日期不同而需要独立地验证。
必须指出，除非上下文清楚地另有说明，如本文和所附权利要求所用的单数形式“a”，“and”以及“the”包括复数指示物。因此，例如，“氧化还原酶”包括本领域技术人员已知的多种这样的氧化还原酶及其等同物，等等。本发明说明书和所附的权利要求中所引用的涉及以值而非整个数字(例如，溶液中化合物的浓度)为数值特征的数值的所有数字可被理解为由术语“约”修饰。
术语“氧化还原酶”根据本领域公认的含义使用，即：催化电子从一种分子(还原剂，也称为氢供体或电子供体)转移到另一分子(氧化剂，也称为氢受体或电子受体)的酶。典型的氧化还原酶包括葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶。术语“载体多肽”或“载体蛋白质”根据本领域公认的添加剂的含义使用，所述添加剂被包含以维持含有多肽的组合物中的多肽稳定性持续一段时间，所述多肽稳定性例如氧化还原酶多肽维持某些定性特征(例如，物理和化学性质)的能力(例如，氧化葡萄糖的能力)。本领域通常使用的典型载体蛋白质为白蛋白。
本文所用的术语“分析物”为广义的术语并且以它的通常意义使用，包括，但不限于，指代可被分析的诸如生物流体(例如，血液，组织液，脑脊液，淋巴液或尿液)之类的流体中的物质或化学成分。分析物可包括天然存在的物质，人造物质，代谢物和/或反应产物。在一些实施方式中，通过检测区域、检测设备和检测方法测量的分析物为葡萄糖。然而，其他分析物也可考虑，包括但不限于，乳酸盐。在一些实施方式中，血液或组织液中天然存在的盐，糖，蛋白质，脂肪，维他命和激素可组成分析物。分析物可天然存在于生物流体中或可为内源的；例如，代谢产物，激素，抗原，抗体等等。可选地，分析物可被引入体内或者可为外源的，例如，用于成像的对比剂，放射性同位素，化学剂，基于碳氟化合物的人造血液，或者药物或药物组合物(包括但不限于胰岛素)。药物和药物组合物的代谢产物也是预期的分析物。
术语“干扰物质”和“干扰物种/化合物”以它们的通常意义使用，包括，但不限于，干扰传感器中目标分析物的测量而产生无法精确表示分析物测量的信号的作用和/或化学物种/化合物。在电化学传感器的一个例子中，干扰物种为具有与待测量的分析物部分相同的氧化电势从而产生假信号的化合物。
本文所用的术语“传感器”是广义的术语并且以其通常意义使用，包括，但不限于，检测分析物的分析物-监控设备的一部分或多个部分。在一种实施方式中，传感器包括电化学单元，所述电化学单元具有工作电极，参考电极，和任选地，计数电极，所述工作电极、参考电极和计数电极穿过传感器主体并固定在所述传感器主体内，在所述传感器主体上的一处位置形成电化学反应表面，在所述主体的另一位置形成电子连接，并形成贴附于所述主体且覆盖所述电化学反应表面的隔膜系统。在传感器的一般操作过程中，生物样本(例如，血液或组织液)或其一部分接触(直接地或者穿过一个或一个以上隔膜或区域之后)酶(例如，葡萄糖氧化酶)；生物样本(或其部分)的反应导致使所述生物样本中的分析物水平得以测定的反应产物形成。
本文所用的术语“电化学反应表面”和“电活性表面”为广义的术语并且以其通常的意义使用，包括，但不限于，电化学反应发生的电极表面。在一个例子中，工作电极(例如，由铂黑组成的工作电极)测量由被检测的分析物的酶催化反应产生的过氧化氢并且进行反应产生电流(例如，使用葡萄糖氧化酶的葡萄糖分析物检测生成作为副产物的H2O2，H2O2与工作电极的表面反应产生两个质子(2H+)，两个电子(2e-)和一分子的氧(O2)，这产生了被检测的电流)。在具有计数电极的情况下，可还原的物种(例如，O2)在电极表面被还原以平衡由工作电极生成的电流。
本文所用的术语“检测区域”为广义术语并且以其通常的意义使用，包括，但不限于，负责特定分析物检测的监控设备的区域。在一种示例性实施方式中，检测区域可包括非导电主体，工作电极，参考电极，和计数电极，所述工作电极、参考电极和计数电极穿过所述主体并且固定在所述主体内，在所述主体上形成电化学反应表面并在所述主体上的另一位置形成电子连接方式，且形成覆盖所述电化学反应表面的一层或多层。
如以下详述，本发明的实施方式涉及显示包括干扰抑制隔膜的一系列新型元件的电化学传感器的使用，所述干扰抑制隔膜具有一套独特的技术上理想的材料性质。本发明的电化学传感器设计为测量目标分析物(例如，葡萄糖)的浓度或测量指示流体中分析物的存在或浓度的物质的浓度。在一些实施方式中，传感器为连续型设备，例如皮下设备、透皮设备、或血管内设备。在一些实施方式中，所述设备可分析多种间歇性血液样本。本文所公开的传感器实施方式可使用任何已知的方法来提供指示目标分析物浓度的输出信号，所述任何已知的方法包括侵入性检测技术，微创检测技术和无创检测技术。通常，传感器是如下类型：检测在氧存在的条件下分析物与酶之间的酶促反应的产物或反应物作为对体内或体外分析物的测量。所述传感器通常包括环绕酶的隔膜，分析物穿过所述隔膜迁移。随后使用电化学方法测量所述产物，因此电极系统的输出充当分析物的测量值。在一些实施方式中，传感器可使用电流测定技术，库伦滴定技术，电导滴定技术和/或电势测定技术来测量分析物。
本文所公开的本发明的实施方式提供例如用于皮下或透皮监控糖尿病患者体内血糖水平的类型的传感器。已研制出用于治疗糖尿病和其他威胁生命的疾病的多种可植入的、电化学生物传感器。许多现有的传感器设计使用某种形式的固定的酶来达到它们的生物专一性。本文描述的本发明的实施方式可用多种已知的电化学传感器来调整和实施，包括，例如，美国专利申请第20050115832号，美国专利第6,001,067号，第6,702,857号，第6,212,416号，第6,119,028号，第6,400,974号，第6,595,919号，第6,141,573号，第6,122,536号，第6,512,939号，第5,605,152号，第4,431,004号，第4,703,756号，第6,514,718号，第5,985,129号，第5,390,691号，第5,391,250号，第5,482,473号，第5,299,571号，第5,568,806号，第5,494,562号，第6,120,676号，第6,542,765号，PCT国际申请公开WO 01/58348，WO 04/021877，WO 03/034902，WO03/035117，WO 03/035891，WO 03/023388，WO 03/022128，WO 03/022352，WO 03/023708，WO 03/036255，WO03/036310，WO 08/042625，和WO03/074107，以及欧洲专利申请EP 1153571，上述每个文献的内容通过引用并入本文。
如以下详述，本文公开的本发明的实施方式提供具有提高的材料性质和/或结构配置的传感器元件和构造为包括这些元件的传感器系统(例如，包括传感器和诸如监控器、处理器等之类的相关电子元件的那些传感器系统)。所公开的内容还提供用于制造和使用所述传感器和/或结构配置的方法。尽管本发明的一些实施方式属于葡萄糖和/或乳酸盐传感器，本文所公开的多种元件(例如，干扰抑制隔膜)可适于与本领域已知的多种传感器中的任何一种一起使用。本文所公开的分析物传感器元件，结构和用于制造和使用这些元件的方法可用来建立多种分层的传感器结构。本发明的这些传感器表现出出乎意料的灵活度和多功能性，这些特性使多种传感器结构能够被设计为检测多种分析物物种。
本发明的实施方式的具体方面在下面的部分中详细描述。
I.本发明的典型元件，结构和分析物传感器实施方式
本领域已知多种传感器和传感器元件，包括用来检测和/或测量诸如葡萄糖之类的生物分析物的电流型传感器。许多葡萄糖传感器基于氧(Clark-型)电流型变换器(参见，例如，Yang等，Electroanalysis 1997，9，No.16：1252-1256；Clark等，Ann.N.Y.Acad.Sci.1962，102，29；Updike等，Nature1967，214，986；和Wilkins等，Med.Engin.Physics，1996，18，273.3-51)。许多体内葡萄糖传感器使用基于过氧化氢的电流型变换器，因为这样的变换器相对而言容易制造并且可容易地通过使用传统技术微型化。然而，与使用基于过氧化氢的电流型变换器关联的一个问题是由分析物环境中存在的电活性物质引起的信号干扰。如以下详述，这些问题通过以下方法克服：使用本文所公开的新的半渗透隔膜调节可在基于过氧化氢的电流型转换元件(例如，各种尺寸、结构和组成的电极)中产生信号的不同化合物的运输性质。因此，这些隔膜可与用于易受来自电活性物质的干扰影响的分析物传感器的多种基于H2O2的变换器中的任何一种一起使用。
一些电流型传感器包括多个分层的元件，所述元件包括，例如，具有电极的基底层，酶层和分析物扩散控制(例如，葡萄糖限制)隔膜。在一些传感器实施方式中，添加助粘剂层以促进各层(例如，扩散控制隔膜和酶层)的紧密粘接。图2A示出了一种这样的传感器实施方式。本文所公开的本发明的典型实施方式包括设计为抑制和/或阻止体内(例如，组织液中)的诸如醋氨酚、尿酸和抗坏血酸之类的内源或外源电活性物质进入传感器电极且在电极表面被氧化(并且因而产生可混淆由待测量分析物产生的信号的测量的假信号)的干扰抑制隔膜。图2B示出了具有干扰抑制隔膜的传感器的一种实施方式。
本领域已知的干扰抑制隔膜包括，例如，由诸如醋酸纤维素、全氟磺酸(NAFION)(基于磺化四氟乙烯的氟聚合物-共聚物)和电聚合苯二胺之类的材料制得的干扰抑制隔膜。然而，这些隔膜表现出一些使它们不适合与某些类型传感器一起使用的材料性质。例如，尽管醋酸纤维素组合物如果适当配制可充当干扰抑制隔膜，但是这种干扰抑制隔膜需要较厚，通常至少5微米以达到较好的抑制效果。不幸的是，这种厚度要求会给可植入传感器增加不期望的体积而且还会通过抑制分析物产生信号的能力而损害传感器的可操作性。尽管NAFION隔膜通常不表现出这个问题，但是这种材料不能有效阻挡干扰分子，所述干扰分子包括醋氨酚，电流型葡萄糖传感器中的主要干扰物种。此外，诸如电聚合苯二胺之类的电聚合膜趋向于较快降解，从而损害传感器的寿命。美国专利第5,837,454号公开了一种通过烷氧基团水解生成有机硅氢氧化物而引起的硅烷缩合反应制成的半渗透隔膜，所述有机硅氢氧化物缩合形成聚(有机硅氧烷)。不幸的是，这种方式形成的干扰抑制隔膜当设置在粗糙表面(例如，组成某些电极表面的铂黑组合物)上时不能较好地工作。此外，这种方式形成的干扰抑制隔膜是相对疏水的，该疏水性质在水性环境中(例如，间隙)检测体内分析物的情形下产生不理想的现象，例如包括缓慢的传感器水合性能(即：缓慢的传感器初始化/润湿)以及传感器信号漂移的现象。
如上所指出的，本领域所述的干扰抑制隔膜存在许多问题，这使得它们不适合与本领域所述的许多传感器(例如，包括铂黑电极表面的电流型葡萄糖传感器，在所述铂黑电极表面上设置有多个功能涂层)一起使用。因此，本领域需要具有允许它们在多种场合中使用的一系列通用材料性质的干扰抑制隔膜。本文所公开的干扰抑制隔膜的实施方式包括构造为表现出可在多种场合中使用的一系列材料性质的聚合材料，以及例如，构造为克服在诸如电化学葡萄糖传感器之类的传感器中所观测到的许多技术问题的聚合材料，所述电化学葡萄糖传感器被植入体内并且利用葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的化学反应产生可测量的信号。
例如，在植入体内的传感器中，理想的干扰抑制隔膜应当发挥作用而无需大大增加传感器体积和/或损害传感器可操作性(例如，通过影响扩散生理反应物的化学计量比率)的厚材料层。此外，对于诸如电流型葡萄糖传感器之类的传感器而言，干扰抑制隔膜材料的分子结构应当充当一种抑制分子量大于140道尔顿的化合物扩散的分子筛(例如，以抑制诸如醋氨酚、尿酸、抗坏血酸等之类的化合物的扩散，而同时允许诸如过氧化氢之类的较小化合物的扩散)。除了以上指出的材料性质，干扰抑制隔膜材料的分子结构应当不含例如可在电极的表面(直接地或间接地)产生假信号的电化学反应基团。而且，对于包括多个分层的元件的传感器而言，干扰抑制层的材料应当表现出允许它粘接至粗糙表面(例如，组成某些电极表面的铂黑组合物)同时也允许它粘接至多种其他基质的粘接性质，所述其他基质例如包括诸如葡萄糖氧化酶之类的生物活性分子的邻接层(即：以表现出抑制传感器层剥离的粘接性质)。
此外，设计为在水性环境中测量分析物的包含多个层的传感器(例如，植入体内的那些传感器)通常要求在精确的分析物读数测量之前和期间润湿所述层。因为材料的性质可影响它水合的速率，理想地，在水性环境中使用的干扰抑制隔膜的材料性质会有利于传感器润湿，例如，以使从将传感器引入水性环境至它能够提供与该环境中分析物的浓度对应的精确信号之间的时间段最小化。包括所公开的由亲水性化合物交联的聚合物的本发明的实施方式由于有利于传感器水合作用而满足这一要求。
而且，对于使用葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的化学反应以产生可测量的信号的电化学葡萄糖传感器而言，干扰抑制隔膜的材料不应当加剧(并且理想地应当减少)本领域已知的“缺氧问题”。具体而言，因为基于葡萄糖氧化酶的传感器需要氧(O2)和葡萄糖这两者来产生信号，所以对于基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器的操作而言，氧相对于葡萄糖过量存在是必须的。然而，由于皮下组织中氧的浓度比葡萄糖的浓度少的多，因此，氧会是传感器中葡萄糖、氧和葡萄糖氧化酶之间的反应中的限制反应物(损害传感器产生严格依赖葡萄糖浓度的信号的能力的情形)。在这种情况下，因为材料的性质可影响化合物穿过该材料扩散至可测量的化学反应位置的速率，因此在利用葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的化学反应以生成可测量的信号的电化学葡萄糖传感器中使用的干扰抑制隔膜的材料性质不应当，例如以促进缺氧问题的方式有利于超过氧的葡萄糖扩散。包括由亲水性化合物交联的甲基丙烯酸酯聚合物或伯胺聚合物的本发明的实施方式不促进缺氧问题。
本发明的一些实施方式中，使用干扰抑制隔膜元件相对于其他传感器元件的特定布置来影响该干扰抑制隔膜元件功能。例如，在所公开的交联聚合组合物直接设置在电极的电活性表面上的传感器实施方式中，所述组合物起提供基于尺寸排除的干扰抑制隔膜的作用，所述干扰抑制隔膜抑制干扰物种扩散而同时允许分析物酶反应中所产生的H2O2进入电极并且产生适当的信号。而且，如上所述，用亲水性试剂交联的诸如聚(HEMA)和聚赖氨酸之类的聚合物还提供优化的亲水环境以加快传感器最初的水合速度。这些聚合物还向诸如待粘接的酶层(例如，包括葡萄糖氧化酶的酶层)之类的后续层提供可相容的基质。因此，本文所公开的交联聚合组合物表现出一系列出乎意料的材料性质，所述材料性质使所述交联聚合组合物与某些传感器设计(例如，包括其上设置多个功能涂层的铂黑电极表面的可植入电流型葡萄糖传感器)一起使用是理想的。这一系列出乎意料的材料性质包括，例如，有利于传感器水合的能力(从而减少启动时间)，促进传感器层粘接以提供稳定的传感器(和输出信号)的能力以及在传感器操作过程中抑制由干扰物种引起的假传感器信号的能力。本文公开的发明具有许多实施方式。本发明的实施方式包括可用于例如电流型传感器中(例如，由患有糖尿病的个人使用的葡萄糖传感器)以抑制由诸如醋氨酚、尿酸和抗坏血酸之类的干扰化合物所引起的假信号的隔膜组合物。这些干扰抑制隔膜通常包括由亲水性交联试剂交联在一起的聚合物从而有利于传感器的水合作用。
本发明的一种实施方式为包括分子量为100千道尔顿至1000千道尔顿的甲基丙烯酸酯聚合物的聚合组合物，其中所述甲基丙烯酸酯聚合物由诸如有机功能性两爪烷氧基硅烷之类的亲水性交联剂交联。本发明的另一实施方式为包括分子量为4,000道尔顿至500千道尔顿的伯胺聚合物的聚合组合物，其中所述伯胺聚合物由诸如戊二醛之类的亲水性交联剂交联。通常这些交联的聚合组合物覆盖过氧化氢转换成分。在一种示例性实施方式中，所述过氧化氢转换成分包括电极；且所述交联的聚合组合物以0.1μm至1.0μm厚的层涂覆在所述电极上。本发明的一种相关实施方式为包括具有涂覆有交联的甲基丙烯酸酯聚合物层或交联的伯胺聚合物层并且与所述交联的甲基丙烯酸酯聚合物层或交联的伯胺聚合物层直接接触的电活性表面的电极(例如，用于电流型传感器的铂电极)的组合物。在本发明的一些实施方式中，IRM设计为在干扰物质的分子量为至少140道尔顿的条件下工作(即：抑制干扰物质扩散)。通常，IRM抑制醋氨酚、抗坏血酸和/或尿酸穿过其扩散到分析物传感器中电极的电活性表面。
在本发明的一些实施方式中，交联的甲基丙烯酸酯聚合物包括聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)聚合物。如本文(参见，例如实施例1和实施例2)所确定的，充当干扰抑制隔膜的2-甲基丙烯酸羟乙酯聚合物的平均分子量为100千道尔顿至1000千道尔顿。在本发明的其他实施方式中，交联的聚合物包括伯胺聚合物(即：诸如聚赖氨酸聚合物之类的包含伯胺重复单元的聚合物)。如本文(参见，例如实施例3)所确定的，充当干扰抑制隔膜的伯胺聚合物的平均分子量为4千道尔顿至500千道尔顿。在本发明的一些实施方式中，这些交联的聚合物粘接至包含不规则的电沉积工艺结构特征的电极表面(例如，铂黑)。在一些实施方式中，干扰抑制隔膜的第一侧与工作电极的电化学反应表面直接接触；而分析物检测层(例如，包含葡萄糖氧化酶的层)与干扰抑制隔膜的第二侧直接接触。
通常，聚合物层设置在电流型传感器的工作电极上并且由有利于所述层水合的亲水性交联剂交联。本领域已知多种不同的用于连接甲基丙烯酸酯聚合物或聚胺聚合物的亲水性交联化合物。示例性的交联化合物包括，例如，戊二醛，尿素；乙二醇二甲基丙烯酸酯；聚乙二醇二丙烯酸酯；有机功能性两爪烷氧基硅烷等。通常，用诸如烷氧基硅烷交联剂之类的与羟基基团反应的亲水性交联剂交联甲基丙烯酸酯(例如，2-甲基丙烯酸羟乙酯)聚合物。通常，用诸如戊二醛之类的与伯胺基团反应的亲水性交联剂交联伯胺(例如，聚赖氨酸)聚合物。合适的伯胺聚合物包括聚赖氨酸，聚(烯丙胺)，聚(环氧乙烷)，端二元胺，聚(乙烯胺)，支链聚乙烯亚胺和基于聚醚胺系列(JeffamineSeries)伯胺的低聚物或聚合物等(及其盐)。用来制造聚胺IRM的一种典型化合物为MW为50kd至500kd的聚赖氨酸氢溴酸盐。
本发明的一种示例性实施方式为电流型分析物传感器装置(例如，设计为植入哺乳动物体内的电流型分析物传感器装置)，所述电流型分析物传感器装置包括：基底层；设置在所述基底层上并且包括工作电极的导电层；设置在所述工作电极的电活性表面上的干扰抑制隔膜，其中所述干扰抑制隔膜包括由亲水性交联剂交联的聚合物；和分析物检测层(例如，与干扰抑制隔膜直接接触的分析物检测层)。该实施方式中的干扰抑制隔膜可包括交联的伯胺或交联的甲基丙烯酸酯(例如，聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯))聚合物。该隔膜中的交联的甲基丙烯酸酯聚合物通常由亲水性交联剂(例如，尿素；乙二醇二甲基丙烯酸酯；聚乙二醇二丙烯酸酯；有机功能性烷氧基硅烷等)交联以提高干扰抑制隔膜的亲水性。理想的甲基丙烯酸酯交联剂包括诸如与有机聚合物反应以将三烷氧基甲硅烷基连接至聚合物主链上的有机功能性烷氧基硅烷之类的化合物。在这样的反应中，硅烷随后可与水分反应以将硅烷交联至稳定的三维硅烷结构内。这些机制可用于交联塑料(特别是聚乙烯和诸如丙烯酸树脂和氨基甲酸乙酯之类的其它有机树脂)以赋予涂层耐用性、耐热性。此外，诸如亲水性两爪硅烷之类的交联剂提供双倍强度的交联能力，同时提供优良的亲水性。
本文公开的交联的聚合物组合物允许设计极薄的不大大增加现有传感器结构厚度的干扰抑制隔膜。通常干扰抑制隔膜的厚度为0.1μm至1.0μm(例如，厚度为0.1μm至0.2μm，0.1μm至0.3μm，0.1μm至0.4μm，0.1μm至0.5μm，0.1μm至0.6μm，0.1μm至0.7μm，0.1μm至0.8μm，0.1μm至0.9μm或0.1μm至1.0μm)，这种厚度允许它们容易地适于与多种现有传感器设计一起使用而无需对这些设计做出实质改变来适应该附加的元件。在优选实施方式中，干扰抑制隔膜的厚度为0.1μm至0.2μm。这些薄的干扰抑制隔膜可用于例如本发明的可植入传感器实施方式以有利于传感器的水合作用，并抑制诸如醋氨酚、抗坏血酸和尿酸之类的化合物穿过其扩散的速率而不大大增加植入设备的体积(从而降低患者经历与设备植入相关的并发症的可能性)。任选地，干扰抑制隔膜以与缺少所述干扰抑制隔膜的对照分析物传感器装置相比使分析物传感器装置中由醋氨酚浓度产生的信号降低至少50％的方式抑制醋氨酚穿过其扩散。
本发明的实施方式包括多种传感器元件和元件配置。例如，在本发明的一些实施方式中，干扰抑制隔膜直接与工作电极的电化学反应表面接触；且分析物检测层设置在干扰抑制隔膜上。在本发明的一些实施方式中，干扰抑制隔膜包括多个聚合材料涂层(例如，通过以下实施例中公开的喷洒工艺设置在电极上的涂层)。通常，分析物检测层包括当曝露于氧化还原酶的底物(例如，葡萄糖)时生成过氧化氢的氧化还原酶(例如，葡萄糖氧化酶)，其中，由氧化还原酶产生的过氧化氢的量与曝露于氧化还原酶的底物的量成比例。任选地，本发明的这些实施方式还包括：设置在分析物检测层上的蛋白质层；设置在分析物检测层或蛋白质层上的分析物调节层，其中，分析物调节层包括对诸如葡萄糖之类的分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物；设置在分析物检测层上的助粘层，其中助粘层促进分析物检测层和分析物调节层之间的粘接；或设置在分析物传感器装置上的覆盖层，其中，覆盖层包括位于该覆盖层上的孔以促进存在于哺乳动物体内的分析物进入分析物调节层并穿过分析物调节层扩散；并进入分析物检测层。在本发明的一些实施方式中，导电层包括多个电极，所述电极包括工作电极，计数电极和参考电极。任选地，导电层包括多个工作电极，多个计数电极和多个参考电极；且所述多个工作电极，多个计数电极和多个参考电极作为单元组合在一起并且以单元的重复模式在位置上分布于所述导电层上。在本发明的一些实施方式中，传感器操作性地连接至：能够接收基于检测到的哺乳动物体内生理特征值的来自传感器的信号的传感器输入；以及连接至所述传感器输入的处理器，其中，所述处理器能够表征一个或一个以上从所述传感器中接收的信号。在本发明的一些实施方式中，使用脉冲电压来获取来自电极的信号。
本发明的另一实施方式为制造植入哺乳动物体内的传感器装置的方法，所述方法包括以下步骤：提供基底层；在所述基底层上形成导电层，其中，所述导电层包括工作电极；在所述工作电极上形成干扰抑制隔膜，其中，所述干扰抑制隔膜包括交联的甲基丙烯酸酯聚合物或交联的伯胺聚合物；在所述导电层上形成分析物检测层，其中，所述分析物检测层包括氧化还原酶；任选地，在所述分析物检测层上形成蛋白质层；在所述分析物检测层或上述任选的蛋白质层上形成助粘层；形成设置于所述助粘层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物；以及形成设置于所述分析物调节层的至少一部分上的覆盖层，其中，所述覆盖层还包括位于所述分析物调节层的至少一部分之上的孔。本发明的又一实施方式为使用具有所公开的一系列元件的传感器和/或由所公开的方法步骤制造的传感器检测分析物的方法。
本发明的聚合组合物可使用多种本领域公认的工艺形成。通常，干扰抑制隔膜通过喷洒方法制造，例如作为衬底晶片之上的单层或多层涂层。例如，在本发明的一种示例性实施方式中，交联的甲基丙烯酸酯聚合物可使用溶液通过喷洒工艺在电极上形成，所述溶液包括：0.3％至1％的pHEMA和0.25％至0.7％的硅烷交联剂。可选地，交联的甲基丙烯酸酯聚合物可使用溶液通过旋转工艺在电极上形成，所述溶液包括：重量为0.25％至4％的pHEMA和含量为0.2％至0.4％的交联剂(例如，1％至3％的pHEMA和0.3％至0.7％的硅烷交联剂)。在本发明的又一实施方式中，交联的甲基丙烯酸酯聚合物可使用溶液通过狭缝涂布工艺在电极上形成，所述溶液包括：4％的pHEMA和0.35％至0.7％的硅烷交联剂。通常，聚合物例如通过将其曝露于合适的交联剂并随后对交联剂进行固化处理而得以交联，所述固化处理例如以下实施例所述的将交联剂加热(例如，在150℃至220℃的条件下将交联剂加热持续6分钟)。基于伯胺的聚合物组合物可通过喷洒工艺涂敷于诸如电极之类的表面。随后，诸如戊二醛之类的交联剂可添加至化学气相沉积(CVD)交联箱中的这些聚合材料中，从而交联这些聚合物。
A.本发明实施方式中获得的典型传感器结构
图2A举例说明了本发明的典型传感器实施方式100的横截面。该传感器实施方式由多个元件形成，所述多个元件通常是根据本领域公认的方法和/或本文公开的本发明的特定方法依次设置的各种导电成分和非导电成分的层的形式。在本文中，传感器的元件通常被表征为层，因为，例如，这使图2所示的传感器结构易于表征。然而，本领域技术人员会理解的是，在本发明的某一些实施方式中，将传感器成分进行组合以便多个成分形成一个或一个以上异质层。在这种情况下，本领域技术人员所理解的是，在本发明的各种实施方式中，分层的成分的排序可以改变。
图2A所示的实施方式包括支撑传感器100的基底层102。基底层102可由诸如金属和/或陶瓷和/或聚合衬底之类的材料制得，它可以自支撑或者由本领域已知的另一材料进一步支撑。本发明的实施方式包括设置在基底层102上和/或与基底层102结合的导电层104。通常，导电层104包括一个或一个以上电极。运行的传感器100通常包括多个诸如工作电极、计数电极和参考电极之类的电极。其他实施方式还可包括多个工作电极和/或多个计数电极和/或多个参考电极和/或执行多种功能的一个或一个以上电极，例如充当参考电极和计数电极两者的电极。
如以下详述，基底层102和/或导电层104可使用许多已知的技术和材料生成。在本发明的一些实施方式中，传感器的电路通过将所设置的导电层104蚀刻成期望的导电通路模式来限定。传感器100的典型电路包括两个或两个以上具有形成触板的近端区域和形成传感器电极的远端区域的邻接的导电通路。诸如聚合物涂层之类的电绝缘覆盖层106可设置在传感器100的部分上。用作绝缘保护覆盖层106的公认的聚合物涂层可包括，但不限于，无毒的生物相容聚合物，例如硅氧烷化合物，聚酰亚胺，生物相容焊接掩模，环氧丙烯酸酯共聚物等。在本发明的传感器中，可穿过覆盖层106形成一个或一个以上曝露区域或孔108以使导电层104向外部环境开放且例如，允许诸如葡萄糖之类的分析物渗入传感器的层并由检测元件检测。孔108可通过许多技术形成，包括激光烧蚀、带条掩盖(tape masking)、化学铣削或蚀刻或光刻研制等。在本发明的一些实施方式中，在制造过程中，还可将第二光阻剂涂敷于保护层106以限定待移除的保护层区域，从而形成孔108。曝露的电极和/或触板还可以进行诸如额外的电镀工艺之类的二次处理(例如，穿过孔108)，以制备表面和/或加强导电区域。
在图2A所示的传感器结构中，分析物检测层110(该分析物检测层通常为传感器化学层，意味着这层中的材料进行化学反应产生可由导电层检测到的信号)设置在导电层104的一个或一个以上曝露的电极上。在图2B所示的传感器结构中，干扰抑制隔膜120设置在导电层104的一个或一个以上曝露的电极上，而分析物检测层110随后设置在该干扰抑制隔膜120上。通常，分析物检测层110为酶层。更通常地，分析物检测层110包括能够产生和/或利用氧和/或过氧化氢的酶，例如葡萄糖氧化酶。任选地，分析物检测层中的酶与诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等之类的第二载体蛋白质结合。在一种示例性实施方式中，分析物检测层110中诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶与葡萄糖反应产生过氧化氢(随后调节电极处电流的化合物)。由于电流的这种调节取决于过氧化氢的浓度，而且过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关，因此葡萄糖的浓度可通过监控电流中的这种调节来确定。在本发明的一种特定实施方式中，过氧化氢在阳极工作电极(本文也称为阳极的工作电极)处氧化，伴随产生的电流与过氧化氢浓度成比例。通过改变过氧化氢浓度引起的电流中的这种调节可由多种传感器检测仪装置(例如，通用传感器电流型生物传感器检测仪)中的任何一种或本领域已知的其他多种类似设备(例如，由Medtronic MiniMed生产的葡萄糖监控设备)中的一种来监控。
本发明的实施方式中，分析物检测层110可涂敷于导电层的部分之上或导电层的整个区域之上。通常，分析物检测层110设置在工作电极上，所述工作电极可以是阳极或阴极。任选地，分析物检测层110还设置在计数电极和/或参考电极上。尽管分析物检测层110的厚度可高达约1000微米(μm)，但与本领域先前描述的传感器中获得的分析物检测层相比，本发明的分析物检测层通常是比较薄的，例如，厚度通常小于1微米，0.5微米，0.25微米或0.1微米。如以下详述，用于产生薄的分析物检测层110的一些方法包括将所述层涂刷在衬底(例如，铂黑电极的反应表面)上，以及旋转涂覆工艺，浸泡和干燥工艺，低剪切喷涂工艺，喷墨印刷工艺，丝印工艺等。
通常，靠近一个或一个以上附加层涂覆和/或设置分析物检测层110。任选地，所述一个或一个以上附加层包括设置在分析物检测层110上的蛋白质层116。通常，蛋白质层116包括诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等之类的蛋白质。通常，蛋白质层116包括人血清白蛋白。在本发明的一些实施方式中，附加层包括分析物调节层112，所述分析物调节层112设置在分析物检测层110上方以调节分析物通过分析物检测层110进入。例如，分析物调节隔膜层112可包括葡萄糖限制隔膜，所述葡萄糖限制隔膜调节与诸如存在于分析物检测层中的葡萄糖氧化酶之类的酶接触的葡萄糖的量。这样的葡萄糖限制隔膜可由多种已知适合这样的目的的材料制得，例如，诸如聚二甲基硅氧烷之类的硅氧烷化合物，聚氨基甲酸乙酯，聚脲纤维素醋酸盐，NAFION，聚酯磺酸(例如，Kodak AQ)，水凝胶或本领域技术人员已知的任何其他合适的亲水性隔膜。
在本发明的典型实施方式中，助粘剂层114如图2所示设置在分析物调节层112和分析物检测层110之间以促进它们接触和/或粘接。在本发明的一种特定实施方式中，助粘剂层114如图2所示设置在分析物调节层112和蛋白质层116之间以促进它们接触和/或粘接。助粘剂层114可由多种本领域已知的材料中的任何一种制得以促进这些层之间的粘合。通常，助粘剂层114包括硅烷化合物。在可选的实施方式中，分析物检测层110中的蛋白质或类似分子可充分地交联或以其他方式制备以允许待设置的分析物调节隔膜层112在没有助粘剂层114的情况下直接与分析物检测层110接触。
下面描述用于构成本文所公开的传感器的典型元件的实施方式。
B.用于本发明实施方式的典型分析物传感器成分
接下来的公开内容提供用于本发明传感器实施方式的典型元件/成分的例子。尽管这些元件可描述为分离的单元(例如，层)，本领域技术人员理解的是，传感器可设计为包括具有下述元件/成分的材料性质和/或功能中的一些或全部的组合的元件(例如，充当支撑基底成分和/或导电成分和/或分析物检测成分的基质且还充当传感器中电极的元件)。本领域技术人员理解的是，这些薄膜分析物传感器可适于在许多传感器系统(例如下面所述的传感器系统)中使用。
基底成分
本发明的传感器通常包括基底成分(参见，例如，图2A中的元件102)。术语“基底成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是通常向多个成分提供支撑基质的装置中的成分，所述多个成分依次堆放并且构成功能传感器。在一种形式中，基底成分包括绝缘(例如，电绝缘的和/或不透水的)材料薄膜片。这种基底成分可由多种具有理想的特性(例如，绝缘性，不透水性和密封性)的材料制得。一些材料包括金属衬底，和/或陶瓷衬底和/或聚合衬底等。
基底成分可以自支撑或由本领域已知的另一材料来进一步支撑。在图2A中所示的传感器结构的一种实施方式中，基底成分102包括陶瓷。可选地，基底成分包括诸如聚酰亚胺之类的聚合材料。在示例性实施方式中，陶瓷基底包括主要是Al2O3(例如，96％)的组合物。使用氧化铝作为与可植入设备一起使用的绝缘基底成分在美国专利第4,940,858号、第4,678,868号和第6,472,122号中公开，上述专利通过引用并入本文。本发明的基底成分还可包括本领域已知的其他元件，例如密封过孔(参见，例如WO 03/023388)。根据具体的传感器设计，基底成分可以是相对较厚的成分(例如，厚度大于50微米，大于100微米，大于200微米，大于300微米，大于400微米，大于500微米或大于1000微米)。可选地，本领域技术人员可在薄的成分(例如，小于大约30微米)中使用诸如氧化铝之类的绝缘陶瓷。
导电成分
本发明的电化学传感器通常包括设置在基底成分上的导电成分，所述导电成分包括至少一个用于测量待分析的分析物或其副产物(例如，氧和/或过氧化氢)的电极(参见，例如，图2A中元件104)。术语“导电成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是诸如能够测量可检测信号并将其传导至检测装置的电极之类的电传导传感器元件。这样的一种示例性的例子为可测量对暴露于刺激响应的电流的增加或减少的导电成分，所述刺激例如与参考电极相比分析物或其副产物的浓度变化，所述参考电极不经历分析物浓度的变化、当分析物与存在于分析物检测成分110中的组合物(例如，葡萄糖氧化酶)相互作用时所用的共反应物(例如，氧)或该相互作用的反应产物(例如，过氧化氢)的浓度变化。这些元件的示例性的例子包括能够在诸如过氧化氢或氧之类的分子浓度可变化的情况下产生可变化的可检测信号的电极。通常导电成分中这些电极中的一种为工作电极，所述工作电极可由抗蚀金属或碳制得。碳工作电极可以是玻璃状的或石墨的并且可以由固体或糊剂制得。金属工作电极可以由铂族金属(包括钯或金)或抗蚀金属导电氧化物(例如，二氧化钌)制得。可选地，电极可包括银/氯化银电极组合物。工作电极可以是金属丝或者例如通过涂覆或印刷涂敷于衬底的导电薄膜。通常，仅金属或碳导电体表面的一部分与包含分析物的溶液电解接触。该部分称为电极的工作表面。电极的剩余表面通常通过电绝缘覆盖成分106与溶液隔离。用于生成这种保护性覆盖成分106的有用材料的例子包括诸如聚酰亚胺、聚四氟乙烯、聚六氟丙烯和硅氧烷(例如，聚硅氧烷)之类的聚合物。
除了工作电极之外，本发明的分析物传感器通常包括参考电极或组合的参考和计数电极(也称为准参考电极或计数/参考电极)。如果传感器不具有计数/参考电极，那么它可包括分离的计数电极，所述分离的计数电极可以由与工作电极相同或不同的材料制得。本发明的典型传感器具有一个或一个以上工作电极和一个或一个以上计数电极，参考电极，和/或计数/参考电极。本发明的传感器的一种实施方式具有两个，三个或四个或四个以上工作电极。传感器中的这些工作电极可以连接为一体或者它们可以保持分离。
通常，对于体内使用而言，本发明的实施方式被皮下植入哺乳动物的皮肤以与该哺乳动物的体液(例如，血液)直接接触。可选地，传感器可植入哺乳动物体内的其他区域，例如腹膜内的空间中。当使用多个工作电极时，它们可以一同植入体内或植入体内的不同位置。计数电极，参考电极，和/或计数/参考电极还可以植入哺乳动物体内靠近工作电极的位置或其他位置。本发明的实施方式包括含有由纳米结构材料构成的电极的传感器。如本文所用，“纳米结构材料”为制造成至少一维小于100nm的物体。例子包括，但不限于，单壁纳米管，双壁纳米管，多壁纳米管，纳米管束，富勒烯，茧状物(cocoon)，纳米线，纳米纤维，洋葱状(onion)等。
干扰抑制成分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在电极的表面和待分析的环境之间的干扰抑制成分。具体而言，一些传感器实施方式依赖在施用恒定电势的条件下的工作电极表面上的过氧化氢的氧化作用和/或还原作用，所述过氧化氢通过酶促反应生成。因为基于过氧化氢直接氧化的电流检测要求较高的氧化电势，所以采用这种检测方案的传感器可受到来自诸如抗坏血酸、尿酸和醋氨酚之类的生物流体中存在的可氧化物种的干扰。在这种情况下，术语“干扰抑制成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是起抑制由这些可氧化的物种所生成的假信号的作用的传感器中的涂层或隔膜，所述假信号干扰待检测的分析物生成的信号的检测。某些干扰抑制成分通过尺寸排除(例如，通过排除特定尺寸的干扰物种)起作用。干扰抑制成分的例子包括一个或一个以上化合物层或化合物涂层，所述化合物例如本文公开的亲水性交联pHEMA和聚赖氨酸聚合物(参见，例如，下面的实施例)以及醋酸纤维素(包括加入诸如聚(乙二醇)之类药剂的醋酸纤维素)，聚醚砜，聚四氟乙烯，全氟代离子交联聚合物(perfluoronated ionomer)NAFION，聚亚苯二胺，环氧基树脂等。这些干扰抑制成分的示例性的论述可在例如Ward等在Biosensors and Bioelectronics 17(2002)181-189中发表的文章以及Choi等在Analytical Chimica Acta 461(2002)251-260中发表的文章中找到，上述文献通过引用并入本文。其他干扰抑制成分包括，例如，观察到的基于分子量范围的对化合物运动进行限制的那些成分，例如，美国专利第5,755,939号中所公开的醋酸纤维素，上述文献的内容通过引用并入。
本文(例如，下面实施例1至实施例3中)公开了具有一系列出乎意料的材料性质的其它组合物及其制造和使用方法，所述一系列出乎意料的材料性质使所述其它组合物用作某些电流型葡萄糖传感器中的干扰抑制隔膜是理想的。
分析物检测成分
本发明的电化学传感器包括设置于传感器的电极上的分析物检测成分(参见，例如，图2A中的元件110)。术语“分析物检测成分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是包括能够识别分析物或与分析物反应的材料的成分，所述分析物的存在待由分析物传感器装置检测。通常，分析物检测成分中的这种材料在与待检测的分析物相互作用后通常通过导电成分的电极生成可检测的信号。就这一点而言，分析物检测成分和导电成分的电极联合工作来生成电信号，所述电信号由与分析物传感器关联的装置读取。通常，分析物检测成分包括能够与其浓度变化可通过测量导电成分的电极的电流变化来进行测量的分子(例如，氧和/或过氧化氢)反应和/或生成所述分子的氧化还原酶，例如葡萄糖氧化酶。能够生成诸如过氧化氢之类的分子的酶可根据本领域已知的多种工艺设置于电极上。分析物检测成分可以涂覆传感器的各种电极的全部或一部分。在这种情况下，分析物检测成分可以相同的程度涂覆电极。可选地，分析物检测成分可以不同的程度涂覆不同电极，例如工作电极的涂覆表面比计数和/或参考电极的涂覆表面大。
本发明的这种元件的典型传感器实施方式使用已经与第二蛋白(例如，白蛋白)以固定比例(例如，通常针对葡萄糖氧化酶的稳定性而优化的比例)结合并且随后涂敷于电极表面上形成薄的酶成分的酶(例如，葡萄糖氧化酶)。在一种典型实施方式中，分析物检测成分包括GOx和HSA的混合物。在具有GOx的分析物检测成分的典型实施方式中，GOx与检测环境(例如，哺乳动物体)中存在的葡萄糖反应并根据图1中所示的反应生成过氧化氢，其中这样生成的过氧化氢在导电成分的工作电极阳极上检测。
如上所述，通常对酶和第二蛋白(例如，白蛋白)进行处理以形成交联基质(例如，通过将交联剂添加至该蛋白质混合物)。本领域众所周知，可以控制交联条件来调节诸如保留的酶的生物活性，其机械稳定性和/或操作稳定性之类的因素。示例性的交联步骤在下列文献中有描述，美国专利申请第10/335,506号和PCT公开WO 03/035891，上述文件通过引用并入本文。例如，胺交联试剂(例如，但不限于，戊二醛)可添加至所述蛋白质混合物。
蛋白质成分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在分析物检测成分和分析物调节成分之间的蛋白质成分(参见，例如图2A中的元件116)。术语“蛋白质成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是包括所选择的可与分析物检测成分和/或分析物调节成分相容的载体蛋白等的成分。在典型实施方式中，蛋白质成分包括诸如人血清白蛋白之类的白蛋白。HSA浓度可以在大约0.5％至30％(w/v)之间变化。通常HSA浓度为大约1％至10％w/v，并且最典型地为大约5％w/v。在本发明可选的实施方式中，可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白代替HSA，或者除了HSA之外，还可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白。这种成分通常根据本领域公认的方案在分析物检测成分上交联。
助粘成分
本发明的电化学传感器可包括一种或一种以上助粘(AP)成分(参见，例如图2A中的元件114)。术语“助粘成分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是包括所选择的能够促进传感器中的邻接成分之间粘接的材料的成分。通常，助粘成分设置在分析物检测成分和分析物调节成分之间。通常，助粘成分设置在任选的蛋白质成分和分析物调节成分之间。助粘剂成分可由多种本领域已知的促进这些成分之间粘合的材料中的任何一种制得，并且可通过多种本领域已知的方法中的任何一种来涂敷。通常，助粘剂成分包括诸如γ-氨丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。
使用硅烷偶联剂，特别是通式R′Si(OR)3的硅烷偶联剂(其中R′通常为具有末端胺的脂族基团，R为低级烷基)来促进粘接是本领域已知的(参见，例如，美国专利第5,212,050号，该专利通过引用并入本文)。例如，化学修饰电极是本领域已熟知的(参见，例如，Yao，T.Analytica Chim.Acta 1983，148，27-33)，在该化学修饰电极中，在逐步处理中使用诸如γ-氨丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷和戊二醛将牛血清白蛋白(BSA)和葡萄糖氧化酶(GOX)粘接至并共交联至电极表面。
在本发明的一些实施方式中，助粘成分还包括一种或一种以上也可存在于邻接成分中的化合物，所述化合物例如用来限制诸如葡萄糖之类的分析物穿过分析物调节成分扩散的聚二甲基硅氧烷(PDMS)化合物。在示例性的实施方式中，该制剂包括0.5％至20％的PDMS，通常为5％至15％的PDMS，并且最通常为10％的PDMS。在本发明的一些实施方式中，助粘成分在分层的传感器系统内交联并且相应地包括所选择的能够交联邻近成分(例如，分析物调节成分)中存在的基团的药剂。在本发明的示例性实施方式中，助粘成分包括所选择的能够交联邻近成分(例如，分析物检测成分和/或蛋白质成分)中存在的蛋白质的胺基或羧基基团的药剂和/或能够交联在设置于邻近层(例如，分析物调节层)内的化合物中存在的硅氧烷基团的药剂。
分析物调节成分
本发明的电化学传感器包括设置在传感器上的分析物调节成分(参见，例如，图2A中的元件112)。术语“分析物调节成分”根据本领域公认的术语在本文使用，指的是通常在传感器上形成对一种或一种以上分析物(例如，葡萄糖)穿过该成分的扩散起调节作用的隔膜的成分。在本发明的一些实施方式中，分析物调节成分为分析物限制隔膜(例如，葡萄糖限制隔膜)，所述分析物限制隔膜起防止或限制一种或一种以上分析物(例如，葡萄糖)穿过成分扩散的作用。在本发明的其他实施方式中，分析物-调节成分起促进一种或一种以上分析物穿过成分扩散的作用。任选地，可形成这些分析物调节成分来防止或限制一种类型的分子穿过所述成分的扩散(例如，葡萄糖)，而同时允许或甚至促进其他类型的分子穿过所述成分的扩散(例如，O2)。
就葡萄糖传感器而言，在已知的酶电极中，血液中的葡萄糖和氧，以及诸如抗坏血酸和尿酸之类的一些干扰物质穿过传感器的主要隔膜扩散。当葡萄糖、氧和干扰物质到达分析物检测成分时，诸如葡萄糖氧化酶之类的酶催化葡萄糖转化为过氧化氢和葡萄糖酸。过氧化氢可以穿过分析物调节成分扩散回去，或者它可以扩散至电极，在电极处过氧化氢可以反应生成氧和质子以产生与葡萄糖浓度成比例的电流。传感器隔膜组件发挥多种功能，包括选择性地允许葡萄糖穿过它。在这种情况下，示例性的分析物调节成分为半渗透隔膜，所述半渗透隔膜允许水、氧和至少一种选择性分析物通过并且能够吸收水，所述隔膜具有水溶的、亲水性聚合物。
多种示例性分析物调节组合物是本领域已知的并且例如在下列文献中有描述，美国专利第6,319,540号，第5,882,494号，第5,786,439号，第5,777,060号，第5,771,868号和第5,391,250号，通过引用将上述每个文献的公开内容并入本文。其中描述的水凝胶对多种可植入设备特别有用，因为其有利于提供水环绕的成分。在本发明的一些实施方式中，分析物调节组合物包括PDMS。在本发明的一些实施方式中，分析物调节成分包括所选择的能够交联邻近成分中存在的硅氧烷基团的药剂。在本发明的密切相关的实施方式中，助粘成分包括所选择的能够交联邻近成分中存在的蛋白质的胺基或羧基基团的药剂。
覆盖成分
本发明的电化学传感器包括一种或一种以上通常为电绝缘保护成分的覆盖成分(参见，例如，图2A中的元件106)。通常，这样的覆盖成分可以为涂层、护层或管的形式并且设置于分析物调节成分的至少一部分上。用作绝缘保护覆盖成分的公知的聚合物涂层可包括，但不限于，无毒的生物相容聚合物(例如硅氧烷化合物，聚酰亚胺)，生物相容焊接掩模，环氧丙烯酸酯共聚物等。而且，这些涂层可以是光可成像的以利于光刻形成贯穿至导电成分的孔。典型的覆盖成分包括硅氧烷上的短纤。本领域众所周知，该成分可以是市售的RTV(室温硫化的)硅氧烷组合物。这种情况下典型的化学物质为聚二甲基硅氧烷(基于乙酸基)。
C.本发明的典型的分析物传感器系统实施方式
本文公开的传感器元件和传感器的实施方式可以操作性地连接至多种通常与分析物传感器一起使用的其他系统元件(例如，诸如刺穿部件、嵌入装置等之类的结构元件，以及诸如处理器、监控器、药品输注泵等之类的电子元件)，例如，以使它们适于在各种场合(例如，哺乳动物体内植入)下使用。本发明的一种实施方式包括使用本发明的实施方式监控用户生理特征的方法，其中所述本发明的实施方式包括能够接收基于检测到的用户生理特征值的来自传感器的信号的输入元件，和用于对所接收到的信号进行分析的处理器。在本发明的典型实施方式中，处理器确定生理特征值的动态行为并且提供基于这样确定的生理特征值的动态行为的可观察到的指示。在一些实施方式中，生理特征值是对用户体内血糖浓度的测量值。在其他实施方式中，对所接收到的信号进行分析和确定动态行为的过程包括重复测量生理特征值以获得一系列的生理特征值，从而，例如，将对比冗余(comparativeredundancy)并入传感器装置，所述传感器装置在某种程度上被设计成提供关于传感器功能、分析物浓度测量、干扰的存在等的确认信息。
本发明的实施方式包括以如下方式和形式显示检测到的生理特征(例如，血糖浓度)的测量数据的设备，所述方式和形式为特制成使设备的用户容易监控并且(若需要的话)使设备的用户容易调节所述特征的生理状态(例如，通过给药胰岛素来调节血糖浓度)。本发明的示例性实施方式为一种设备，所述设备包括：能够从传感器接收信号的传感器输入，所述信号基于检测到的用户的生理特征值；存储器，该存储器用于存储多个来自从传感器接收到的信号中的检测到的用户生理特征值的测量值；和显示器，该显示器用于呈现多个检测到的生理特征值的测量值的文字和/或图像表示(例如，文字，线状图表之类，柱状图之类，网格图像之类或其组合)。通常，图像表示显示所检测到的生理特征值的实时测量值。这样的设备可用于多种场合，例如与其他医疗装置组合。在本发明的一些实施方式中，所述设备与至少一种其他医疗设备(例如，葡萄糖传感器)组合使用。
一种示例性的系统实施方式由葡萄糖传感器、发射器和泵接收器以及葡萄糖仪表构成。在该系统中，来自发射器的无线电信号可周期性地(例如，每5分钟)发送至泵接收器以提供实时传感器葡萄糖(SG)值。值/图表显示在泵接收器的监控器上以便用户可自己监控血糖和使用他们自己的胰岛素泵递送胰岛素。通常本文公开的设备的实施方式通过有线或无线连接与第二医疗设备通信。无线通信可包括，例如发射的辐射信号的接收，所述发射的辐射信号的接收随着通过RF遥测技术、红外传输、光学传输、音速和超音速传输等的信号传输而发生。任选地，所述设备为药品输注泵(例如，胰岛素泵)的主要部分。通常，在这样的设备中，所述生理特征值包括多个血糖测量值。
D.本发明的实施方式及相关特征
本文公开的本发明的实施方式集中在可植入分析物传感器和传感器系统上，所述分析物传感器和传感器系统设计为包括亲水性成分(例如，包括由亲水性交联剂交联的聚合物的干扰抑制隔膜)和/或有利于传感器在体内初始化和/或启动(例如，传感器在植入体内后适应其水性环境并开始传输有意义的信息所花费的磨合时间)的元件配置。具体而言，本领域众所周知，传感器在其使用前初始化和/或启动所需的时间量会较长(例如，在电流型葡萄糖传感器中，传感器启动的初始化时间可为2小时至10小时)，这是可阻碍这些传感器在医疗护理的给药中使用的一个因素。例如，在医院环境中，较长的传感器初始化和/或启动期可延迟与患者健康相关的重要信息(例如，糖尿病患者中的高血糖或低血糖)的接收，从而延迟基于接收这些信息的治疗(例如，给药胰岛素)。此外，在医院环境中较长的传感器初始化和/或启动期会要求医院工作人员重复监控，这是增加患者护理成本的一个因素。基于这些原因，在医院环境中，在体内具有缩短的初始化和/或启动时间的传感器以及设计为包括使较长的传感器初始化和/或启动时间缩短的元件和/或元件配置的传感器和传感器系统是非常理想的。以葡萄糖传感器为例，将传感器初始化和/或启动时间缩减15分钟至30分钟是非常理想的，因为，例如，这种较短的初始化时间可以：(1)减少由医院工作人员监控患者的需要，这是有助于这些医疗设备的成本效益的一个因素；且(2)减少与患者健康相关的重要信息的接收的延迟。
在非医院环境中使用分析物传感器的个人中(例如，使用葡萄糖传感器来管理其疾病的糖尿病人)，较长的传感器初始化和/或启动期也是有问题的，这是由于对用户造成不便并且延迟与用户健康相关的信息的接收。近些年，在糖尿病的管理中使用葡萄糖传感器、胰岛素输注泵等有所增加，这是由于，例如，研究显示当患者以与健康个体体内生理胰岛素浓度的上升和下降密切匹配的方式给药胰岛素时，与该慢性疾病相关的发病率和死亡率问题显著减少。因此，医疗工作人员指导患有诸如糖尿病之类慢性疾病的患者在他们的疾病的管理中起主动作用，具体而言，密切监控和调节血糖水平。在这种情况下，由于许多糖尿病人未经过医疗训练，他们可能由于与所述管理相关的复杂性而放弃最优的血糖水平监控和调节，例如，从患者主动的日常操作角度而言可能是不方便的两小时启动期。基于这些原因，设计为包括可缩短传感器初始化和/或启动时间的元件和/或元件配置(例如，本文公开的亲水性干扰抑制隔膜)的传感器和传感器系统在所述传感器由未经医疗训练的糖尿病患者操作的情形下是非常理想的，因为它们有利于患者对其疾病的方便管理，显示这种行为减少了在患有慢性糖尿病的个体中所观测的众所周知的发病率和死亡率问题。
尽管本文公开的分析物传感器和传感器系统通常设计为可植入哺乳动物体内，但本文公开的发明不限于任何特定的环境而且反而可用于多种场合，例如，用于分析大多数体内和体外液体样本，包括生物流体，例如，组织液、全血、淋巴液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗水、粘液、眼泪、脑脊液、鼻分泌物、宫颈或阴道分泌物、精液、胸水、羊水、腹水、中耳液、关节液、胃液等。此外，固体或粉状样本可以溶解在合适的溶剂中以提供适合分析的液体混合物。
本文公开的发明具有许多实施方式。本发明的一种示例性实施方式为一种分析物传感器装置，包括：细长的(即：长度明显大于宽度)基底层；设置在基底层上并且包括参考电极、工作电极和计数电极的导电层；设置在导电层上的干扰抑制隔膜，设置在干扰抑制隔膜上的分析物检测层；设置在分析物检测层上的分析物调节层，其中，分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物；和设置在分析物传感器装置上的覆盖层，其中，覆盖层包括位于覆盖层上的孔以促进分析物进入分析物调节层并穿过分析物调节层扩散并进入分析物检测层。本发明的典型实施方式由生物相容材料构成和/或具有为植入哺乳动物体内而设计的结构特征。本发明的方法实施方式包括用于制造和使用本文公开的传感器实施方式的方法。本发明的一些实施方式包括使用特定传感器元件和/或一系列特定传感器元件来产生和/或促进一种或一种以上本文公开的传感器实施方式的功能的方法。
如本文公开，本领域技术人员理解的是，设置在基底层上并且包括工作电极、计数电极和参考电极的导电层包括其中导电层设置在基底层的至少一部分上而不一定完全覆盖基底层的实施方式。本领域技术人员可以理解的是，这适用于传感器内的其他层，例如，设置在导电层上的分析物检测层包括其中分析物检测层设置在导电层的至少一部分上的传感器实施方式；和设置在分析物检测层上的分析物调节层包括设置在分析物检测层等的至少一部分上的分析物调节层等等。任选地，电极可设置在传感器结构的单个表面或单侧上。可选地，电极可设置在传感器结构的多个表面或多侧上(并且例如可以由穿过传感器材料直至设置电极的表面的通孔连接)。在本发明的一些实施方式中，电极的反应表面具有不同的相对面积/尺寸，例如1X参考电极，2.6X工作电极和3.6X计数电极。
在本发明的一些实施方式中，诸如电极或孔之类的装置的元件设计为具有特定结构和/或由特定材料制得和/或相对于其他元件配置以利于传感器工作。例如，无需受特定理论或作用机制的限制，传感器实施方式(例如，简单的三电极实施方式)看起来可能更容易受单个电极周围的局部环境变化影响。例如，参考电极或另一电极顶部或附近的气泡，和/或参考电极或另一电极顶部或附近停滞或半停滞的液池可因此损害传感器性能。在这种情况下，分布式电极设置似乎是有利的，因为电极区域的分布允许传感器补偿小的局部区域的信号丢失(例如，这可由于缺少水合作用、流体停滞、患者的免疫反应等发生)。
典型的分析物传感器装置实施方式包括多个工作电极、多个计数电极和多个参考电极。任选地，多个工作电极、多个计数电极和多个参考电极作为单元组合在一起并且以单元的重复模式在位置上分布于导电层上。可选地，多个工作电极、多个计数电极和多个参考电极组合在一起并且以单元的非重复模式在位置上分布于导电层上。在本发明的一些实施方式中，细长的基底层由允许传感器在植入体内时扭曲和弯曲的材料制得；而电极以当传感器装置植入体内扭曲和弯曲时促进体内流体进入工作电极中至少一个的设置分组。在一些实施方式中，电极以如果将具有一个或一个以上电极的传感器的一部分从体内环境中移出并且曝露到体外环境下仍允许传感器继续保持最优功能的设置分组。
任选地，本发明的实施方式包括多个工作电极和/或多个计数电极和/或多个参考电极(例如，以提供冗余检测能力)。本发明的这样的实施方式可用于包括处理器(例如，连接至适于信号减法/删除处理的程序的处理器)的本发明的实施方式，所述处理器设计为例如，通过将GOx涂覆的工作电极处的信号与未涂覆有GOx的工作电极处的信号进行比较提炼出体内的背景信号(例如，在背景检测之后进行信号减法/删除处理来获得真正的信号)。本发明的这些实施方式中的一些对检测葡萄糖信号曲线的上端和下端处的葡萄糖特别有用。本发明的类似的实施方式用于例如，通过将GOx涂覆的工作电极处的信号与未涂覆有GOx的工作电极处的信号进行比较提炼出干扰。本发明的实施方式可包括位于一处位置的电极上的普鲁士蓝(Prussian blue)组合物涂层，且所述普鲁士蓝组合物涂层的量足以中和装置电极的电势。本发明的相关实施方式包括用于中和所公开的传感器装置的电极的电势的方法(例如，通过使用普鲁士蓝组合物)。普鲁士蓝制剂是本领域已知的，包括Fe4[Fe(CN6]3xH20，CI no.77510和KFe[Fe(Cn)6]xH20 id CI no.77520。
本发明的典型实施方式中，传感器操作性地连接至其它元件(例如，电子元件)，例如设计为传输和/或接收信号的元件，监控器，泵，处理器等。例如，在本发明的一些实施方式中，传感器操作性地连接至能够接收基于检测到的哺乳动物体内生理特征值的来自传感器的信号的传感器输入；和连接至所述传感器输入的处理器，其中所述处理器能够表征一个或一个以上从传感器接收的信号。如本文所公开的多种传感器结构可用于这样的系统。任选地，例如，传感器包括三个工作电极，一个计数电极和一个参考电极。在一些实施方式中，至少一个工作电极涂覆有包括葡萄糖氧化酶的分析物检测层(和任选地两个工作电极涂覆有GOX)和至少一个工作电极未涂覆有包括葡萄糖氧化酶的分析物检测层。本发明的这些实施方式可以用于，例如，设计为，例如通过将GOx涂覆的工作电极处的信号与未涂覆有GOx的工作电极处的信号进行比较提炼出体内背景信号的传感器实施方式中(例如，背景检测之后通过信号减法/删除处理来获得真正的信号)。
在传感器嵌入组装置的一些实施方式中，第一和第二(和/或第三，等)电化学传感器包括一个工作电极、一个计数电极和一个参考电极。可选地，多个电化学传感器包括多个工作电极、多个计数电极和多个参考电极，例如，具有美国专利申请第11/633,254号所公开的分布式设置的那些传感器，该美国专利申请的内容通过引用并入本文。在本发明的一些实施方式中，上述多个传感器中的至少两个设计为测量由同一生理特征(例如，血糖浓度)产生的信号。本发明的实施方式可包括，例如多个具有涂覆有氧化还原酶(例如，葡萄糖氧化酶)的工作电极的电化学传感器，并且本发明的实施方式用于设计为对多个体内嵌入位置所观测的葡萄糖浓度进行抽样和比较的方法中。可选地，传感器装置中多个传感器中的至少两个设计为测量由不同特征产生的信号，例如，包括与血糖无关的背景或干扰信号(例如，“干扰噪声”)的第一特征和包括血糖浓度的第二特征。在本发明的一种示例性实施方式中，第一传感器设计为测量葡萄糖氧化酶并且包括一个或一个以上涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极而第二比较传感器设计为测量与血糖无关的背景或干扰信号并且不具有涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极。
在本发明的一些实施方式中，使用如本文所公开的电压脉冲和/或转换的传感器系统用于下述方法中，所述方法设计为以如下方式通过增强流体围绕植入元件流动的能力来克服可植入传感器和传感器系统由于缺少水合作用而会发生的问题(例如，缓慢的启动初始化时间)和/或由于流体停滞而会发生的问题，所述方式为抑制气泡或流体的停滞库以损害传感器功能的方式在电极之上或附近形成和/或停留的可能性。此外，使用电压脉冲和/或转换的本发明的实施方式可与本文公开的一些补充性元件结合以进一步克服因缺少水合作用、流体停滞、患者的免疫反应等而产生的问题(例如，分布式的电极设置，多电极传感器，具有多个植入位置的多传感器装置等)。
本发明的一些实施方式中，处理器能够将响应于第一工作电势的从工作电极接收的第一信号与响应于第二工作电势的从工作电极接收的第二信号进行比较，其中在第一和第二工作电势条件下的第一和第二信号的比较可用来识别由干扰化合物产生的信号。在本发明的一种这样的实施方式中，一个工作电极涂覆有葡萄糖氧化酶而另一个没有，干扰化合物为醋氨酚、抗坏血酸、胆红素、胆固醇、血肌酐、多巴胺、麻黄素、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水杨酸盐、四环素、甲磺吖庚脲、甲苯磺丁脲、甘油三酯或尿酸。任选地，脉冲和/或变化的(例如，转换的)电压用于从工作电极获取信号。通常，至少一个电压为280毫伏、535毫伏或635毫伏。本发明的相关实施方式包括用于在本发明的各种传感器实施方式中识别和/或表征一种或一种以上由干扰化合物产生的信号的方法(例如，通过将来自涂覆有分析物检测化合物的电极的信号与未涂覆有分析物检测化合物的比较电极的信号进行比较)。任选地，这种方法使用脉冲和/或变化的工作电势来观测电极处的信号。
本发明的传感器还可并入多种本领域已知的医疗系统中。本发明的传感器可用于，例如，设计为控制药品输入用户身体的速率的闭环输注系统。这种闭环输注系统可包括传感器和产生输入至控制器的输入的关联仪表，所述控制器进而操作递送系统(例如，计算待由药品输注泵递送的剂量的控制器)。在这样的情况下，与传感器关联的仪表还可以传输指令至递送系统，且可以用于远程控制递送系统。通常，传感器为监控用户体内的葡萄糖浓度的与组织液接触的皮下传感器，由递送系统输注至用户体内的液体包括胰岛素。示例性的系统在下列文献中公开，例如，美国专利第6,558,351号和第6,551,276号；PCT申请US99/21703和US99/22993以及WO2004/008956和WO2004/009161，上述专利文献通过引用并入本文。
本发明的一些实施方式测量过氧化物并且具有适合在哺乳动物体内多个位置植入的有利特征，所述多个位置包括皮下植入和静脉植入区域以及多个非血管植入区域。由于可在植入非血管区域的氧传感器中发生氧噪声问题，因此允许植入非血管区域的过氧化物传感器设计比某些测量氧的传感器装置设计有优势。例如，在这样的植入式氧传感器装置设计中，参考传感器的氧噪声可损害信噪比，因而扰乱其获取此环境中稳定的葡萄糖读数的能力。从而本发明的传感器克服了在非血管区域中用这样的氧传感器所观测到的困难。
在本发明的一些实施方式中，分析物传感器装置设计为通过阳极极化工作以便在分析物传感器装置的导电层中的阳极工作电极处检测电流的变化。可与阳极极化关联的结构设计特征包括设计合适的传感器结构，所述合适的传感器结构包括工作电极(为阳极)，计数电极(为阴极)和参考电极，并随后在该设计结构内将合适的分析物检测层选择性地设置在阳极表面的合适部分。任选地，这种阳极极化结构设计包括阳极、阴极和/或具有不同尺寸表面积的工作电极。例如，这种结构设计包括工作电极(阳极)和/或工作电极的涂覆表面比计数电极(阴极)和/或计数电极的涂覆表面大或小的特征(例如，设计为具有1X面积的参考电极，2.6X面积的工作电极和3.6X面积的计数电极的传感器)。于是在这种情况下，可在阳极工作电极处检测的电流的变化与分析物的浓度相关。在本发明的这种实施方式的一些示例性的例子中，工作电极测量并利用氧化反应中的过氧化氢(参见，例如，图1)，该过氧化氢为当分别与葡萄糖或乳酸盐反应时由诸如葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶之类的酶产生的过氧化氢。
II.用于制造本发明的分析物传感器装置的示例性的方法和材料
许多文章、美国专利和专利申请描述了具有本文所公开的常用方法和材料的本领域的情况并且还描述了可用于本文所公开的传感器设计的各种元件(和用于制造所述元件的方法)。这些文献包括，例如，美国专利第6,413,393号；第6,368,274号；第5,786,439号；第5,777,060号；第5,391,250号；第5,390,671号；第5,165,407号，第4,890,620号，第5,390,671号，第5,390,691号，第5,391,250号，第5,482,473号，第5,299,571号，第5,568,806号，美国专利申请第20020090738号；以及PCT国际专利申请公开WO 01/58348，WO 03/034902，WO 03/035117，WO 03/035891，WO 03/023388，WO 03/022128，WO 03/022352，WO 03/023708，WO 03/036255，WO03/036310和WO 03/074107，上述专利文献的内容通过引用并入本文。
用于监控糖尿病患者葡萄糖浓度的典型传感器还在下述文献中描述：Shichiri等；“In Vivo Characteristics of Needle-Type GlucoseSensor-Measurements of Subcutaneous Glucose Concentrations in HumanVolunteers，”Horm.Metab.Res.，Suppl.Ser.20：17-20(1988)；Bruckel等；“InVivo Measurement of Subcutaneous Glucose Concentrations with an EnzymaticGlucose Sensor and a Wick Method，”Klin.Wochenschr.67：491-495(1989)；和Pickup，等；″In Vivo Molecular Sensing in Diabetes Mellitus：An ImplantableGlucose Sensor with Direct Electron Transfer，″Diabetologia 32：213-217(1989)。其他传感器在下述文献中有描述，例如，ADVANCES IN IMPLANTABLEDEVICES，A.Turner(编辑)，JAI Press，London，第1章，(1993)，上述文献通过引用并入本文。
A.用于制造分析物传感器的一般方法
本文所公开的本发明的典型实施方式为制造用于植入哺乳动物体内的传感器装置的方法，所述方法包括如下步骤：提供基底层；在所述基底层上形成导电层，其中所述导电层包括电极(并且通常为工作电极、参考电极和计数电极)；在所述导电层上形成干扰抑制隔膜，在所述干扰抑制隔膜上形成分析物检测层，其中分析物检测层包括在分析物存在的情况下可改变导电层中电极处电流的组合物；任选地，在所述分析物检测层上形成蛋白质层；在所述分析物检测层上或上述任选的蛋白质层上形成助粘层；形成设置于所述助粘层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物；以及形成设置于所述分析物调节层的至少一部分上的覆盖层，其中所述覆盖层还包括位于所述分析物调节层的至少一部分之上的孔。在本发明的一些实施方式中，分析物调节层包括具有中心链和连接至该中心链的多个侧链的亲水性梳状共聚物，其中至少一个侧链包括硅氧烷基团。在这些方法的一些实施方式中，分析物传感器装置以平面几何结构形成。
如本文公开，可根据传感器的具体设计制造传感器的各层来展示多种可以控制的不同特征。例如，助粘层包括所选择的能够稳定整体传感器结构的化合物，通常为硅烷组合物。在本发明的一些实施方式中，分析物检测层通过旋转涂覆工艺形成并且厚度选自：在高度上小于1微米、0.5微米、0.25微米和0.1微米。
通常，制造传感器的方法包括在分析物检测层上形成蛋白质层的步骤，其中蛋白质层内的蛋白质为选自牛血清白蛋白和人血清白蛋白的白蛋白。通常，制造传感器的方法包括形成包括选自葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸盐氧化酶、己糖激酶和乳酸盐脱氢酶的酶组合物的分析物检测层的步骤。在这样的方法中，分析物检测层通常包括基本上与所述酶成固定比率的载体蛋白质组合物，而所述酶和载体蛋白质贯穿分析物检测层以基本上均匀的形式分布。
B.用于制造分析物传感器的典型方案和材料
本文提供的公开内容包括可使用各种熟知的技术的组合生成的传感器和传感器设计。本发明的公开内容还提供将非常薄的酶涂层涂敷于这些类型的传感器的方法以及由这些工艺制造的传感器。在这样的情况下，本发明的一些实施方式包括根据本领域公认的工艺在衬底上制造这些传感器的方法。在一些实施方式中，所述衬底包括适合用于光刻掩模和蚀刻工艺的刚性、平坦结构。就这一点而言，衬底通常界定高度均匀平坦的上表面。抛光的玻璃盘可以用于界定平滑的上表面。可选的衬底材料包括，例如，不锈钢、铝、以及诸如迭尔林(delrin)之类的塑料材料等。在其他实施方式中，衬底为非刚性并且可以是用作衬底的另一薄膜或绝缘层，例如，诸如聚酰亚胺之类的塑料等。
本发明的方法中的第一步通常包括形成传感器的基底层。基底层可通过任何期望的方法设置于衬底上，例如通过可控的旋转涂覆。此外，如果衬底层和基底层之间的粘接不够，可以使用粘合剂。绝缘材料基底层在衬底上形成，通常通过将基底层材料以液体形式涂敷于衬底上而后旋转衬底以产生薄的、厚度基本均匀的基底层。重复这些步骤以建立足够厚度的基底层，然后进行一系列的光刻和/或化学掩模和蚀刻步骤以形成下述导体。在一种示例性形式中，基底层包括绝缘材料薄膜片，例如陶瓷或聚酰亚胺衬底。基底层可包括氧化铝衬底、聚酰亚胺衬底、玻璃板、可控孔度玻璃、或平面型塑料液晶聚合物。基底层可以从包含多种元素中的一种或一种以上的任何材料中获得，所述元素包括，但不限于，碳、氮、氧、硅、蓝宝石、钻石、铝、铜、镓、砷、镧、钕、锶、钛、钇或它们的组合。此外，衬底可以通过多种本领域熟知的方法涂覆在固体支撑上，所述方法包括物理气相沉积、或使用诸如旋转玻璃、硫属化物、石墨、二氧化硅、有机合成聚合物等之类的材料的旋转涂覆。
本发明的方法还包括生成具有一个或一个以上检测元件的导电层。通常这些检测元件为电极，所述电极通过多种本领域已知的方法中的一种形成以界定活性电极的几何结构，所述方法例如光刻胶、蚀刻和冲洗。随后可以通过例如对工作电极和计数电极进行铂黑电沉积，并且在参考电极上通过镀银接着形成氯化银而使所述电极具有电化学活性。诸如分析物检测酶层之类的传感器层随后可通过电化学沉积或除电化学沉积之外的方法(例如，旋转涂覆)，然后进行蒸汽交联(例如用二醛(戊二醛)或碳化二亚胺)设置于检测层上。
本发明的电极可以由多种本领域已知的材料形成。例如，电极可以由惰性后过渡金属制得。诸如金、铂、银、铑、铱、钌、钯、或锇之类的金属可适合本发明的各种实施方式。诸如碳或汞之类的其他组合物也可以用于一些传感器实施方式。这些金属中，银、金或铂通常用作参考电极金属。随后被氯化的银电极通常用作参考电极。这些金属可通过本领域已知的任何方法沉积(包括在前引用的血浆沉积方法)，或通过无电镀方法沉积，所述无电镀方法可涉及在衬底浸入包含金属盐和还原剂的溶液中时将金属沉积在事先金属化的区域上。当还原剂贡献电子给导电(金属化)表面，同时伴随导电表面处金属盐的还原时，进行所述无电镀方法。结果产生被吸收的金属层。(对于无电镀方法的另外讨论，参见：Wise，E.M.Palladium：Recovery，Properties，and Uses，Academic Press，New York，New York(1988)；Wong，K.等，Platingand Surface Finishing 1988，75，70-76；Matsuoka，M.等，Ibid.1988，75，102-106；以及Pearlstein，F.″Electroless Plating，″Modern Electroplating，Lowenheim，F.A.，编辑，Wiley，New York，N.Y.(1974)，第31章)。然而，这样的金属沉积工艺必须生成具有优良的金属与金属粘接和最小表面污染的结构，以向接触反应的金属电极表面提供高密度的活性位置。所述高密度的活性位置是对于诸如过氧化氢之类的电活性物种的有效氧化还原转化所必须的性能。
在本发明的示例性的实施方式中，基底层首先通过电极沉积、表面溅射或其他合适的工艺步骤用导电薄膜层涂覆。在一种实施方式中，这种导电层可为多个导电薄膜层，例如，适合化学粘接至聚酰亚胺基底层的基于铬的初始层，接着依次形成基于金的和基于铬的薄膜层。在可选的实施方式中，可以使用其他的电极层构造或材料。根据传统的光刻技术，随后采用所选择的光阻剂涂层覆盖导电层，且接触掩模可涂敷在光阻剂涂层之上以适于光成像。接触掩模通常包括一个或一个以上导体线路(trace)模式以适当的曝露光阻涂层，接着通过蚀刻步骤产生多个保留在基底层上的导电传感器线路。在设计用作皮下葡萄糖传感器的一种示例性传感器结构中，每个传感器线路可包括对应于三个分离电极(例如，工作电极、计数电极和参考电极)的三个并行传感器元件。
导电传感器层的部分通常由绝缘覆盖层覆盖，所述绝缘覆盖层通常是诸如硅聚合物和/或聚酰亚胺之类的材料的绝缘覆盖层。绝缘覆盖层可以任何期望的方式涂敷。在示例性步骤中，绝缘覆盖层以液体层的方式涂敷在传感器线路之上，之后对衬底进行旋转以将液体材料作为薄膜分布覆盖在传感器线路上并且使液体材料作为薄膜延伸超出与基底层密封接触的传感器线路的边缘之外。随后这种液体材料可经历一次或一次以上本领域已知的合适的辐射和/或化学和/或热固化步骤。在可选实施方式中，液体材料可通过喷洒技术或任何其他期望的涂敷方法来涂敷。可以使用各种绝缘层材料，例如，光可成像环氧丙烯酸酯，其中一种示例性材料包括可获自West Paterson，N.J.的OCG公司的光可成像聚酰亚胺，其产品号码为7020。
本发明的实施方式可包括例如使用下面实施例1至实施例3所公开的方法在导电层上形成干扰抑制层。简要地，例如，本领域技术人员可以使用pHEMA组合物形成干扰抑制隔膜，所述pHEMA组合物包含作为喷洒涂敷工艺的pHEMA溶剂体系的95％的C2H5OH和5％的H2O。可选地，95％的2-丁醇和5％的H2O可作为喷洒应用工艺的另一选择，其显示较慢的蒸发。在这样的涂敷工艺中，pHEMA的浓度通常为按重量计0.25％至4％，交联剂含量通常为0.2％至0.4％(例如，这可以通过配制方法确定)。这样的工艺可包括加热/固化步骤。在典型实施方式中，用于固化隔膜的加热温度可为150℃至220℃持续大约2分钟至15分钟(例如，6分钟)。对本领域技术人员来说对上述方法进行多种置换是显而易见的。例如，在一些实施方式中，可通过喷洒0.3％至1％的Mw为300kd的pHEMA溶液(例如，0.5％)和0.25％至0.4％(0.275％)的硅烷交联剂来涂敷干扰抑制隔膜。可选地，本领域技术人员可使用1％至3％300kd的pHEMA溶液和浓度为0.3％至0.4％的硅烷交联剂进行旋转涂覆工艺，在旋转速度为1000rpm持续30秒的条件下来产生一个单层。可选地，本领域技术人员可使用4％200kd的pHEMA溶液和浓度为0.35％至0.5％的硅烷交联剂进行狭缝涂布工艺，并且经过2次涂覆处理来产生多层。
在用作葡萄糖传感器的一种示例性传感器实施方式中，酶层(通常为葡萄糖氧化酶)涂覆有酶以界定工作电极。其他电极中的一个或两个可具有与工作电极相同的涂层。可选地，其他两个电极可以具有其他合适的化学物质(例如，其他酶)、是未涂覆的，或者具有界定电化学传感器的参考电极和计数电极的化学物质。用于产生酶涂层的方法包括旋转涂覆工艺、浸泡和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝印工艺等。通常，这样的涂层在它们涂敷之后被蒸汽交联。出乎意料的是，通过这些工艺产生的传感器的材料性质超过具有通过电沉积产生的涂层的传感器的材料性质，包括增强了寿命、线性度、规则性和改善了信噪比。此外，使用通过这些工艺形成的葡萄糖氧化酶涂层的本发明的实施方式被设计为循环利用过氧化氢并且改善这些传感器的生物相容性能。
通过诸如旋转涂覆工艺之类的工艺产生的传感器也可避免与电沉积相关联的其他问题，例如与电沉积处理过程中强加于传感器上的材料应力有关的问题。具体而言，观测到电沉积工艺在传感器上产生机械应力，例如，因拉伸和/或压缩力而产生的机械应力。在一些情况下，所述机械应力可产生涂层具有一定破裂或脱层倾向的传感器。这未在通过旋转涂覆或其他低应力工艺设置于传感器上的涂层中观测到。
在本发明的一些实施方式中，传感器通过涂敷包括亲水性隔膜涂层的分析物调节层的方法制得，所述亲水性隔膜涂层可调节可进入传感器层的酶的分析物的量。例如，添加至本发明的葡萄糖传感器的覆盖层可包括葡萄糖限制隔膜，所述葡萄糖限制隔膜调节进入电极上葡萄糖氧化酶酶层的葡萄糖的量。这种葡萄糖限制隔膜可以由多种适合这样目的的已知材料制成，例如，诸如聚二甲基硅氧烷等之类的硅氧烷，聚氨酯，醋酸纤维素，NAFION，聚酯磺酸(例如，Kodak AQ)，水凝胶或适合这样目的的本领域技术人员已知的任何其他隔膜。在本发明的一些实施方式中，分析物调节层包括具有中心链和多个与该中心链连接的侧链的亲水性梳状共聚物，其中至少一个侧链包括硅氧烷基。在与具有过氧化氢循环利用能力的传感器有关的本发明的一些实施方式中，设置在葡萄糖氧化酶酶层上的隔膜层起抑制过氧化氢释放到放置传感器的环境中并有利于过氧化氢分子进入电极检测元件的作用。
在本发明的方法的一些实施方式中，助粘剂层设置在覆盖层(例如，分析物调节隔膜层)和分析物检测层之间以利于它们接触，并且选择能够增强传感器装置稳定性的助粘剂层。如本文指出的，除提供传感器稳定性的能力之外，选择助粘剂层的组合物来提供多种理想的特征。例如，选择一些用于助粘剂层的组合物以在干扰抑制和控制期望的分析物的传质中起作用。助粘剂层可由多种促进这些层之间粘合的本领域已知的材料中的任何一种来制得并且可以通过多种本领域已知的方法中的任何一种来涂敷。通常，助粘剂层包括诸如γ-氨丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。在本发明的一些实施方式中，助粘层和/或分析物调节层包括所选择的能够交联近侧存在的硅氧烷基的药剂。在本发明的其他实施方式中，助粘层和/或分析物调节层包括所选择的能够交联邻近层存在的蛋白质的胺基或羧基的药剂。在任选的实施方式中，AP层还包括聚二甲基硅氧烷(PDMS，通常存在于分析物调节层(例如，葡萄糖限制隔膜)中的聚合物)。在示例性实施方式中，制剂包括0.5％至20％的PDMS，通常为5％至15％的PDMS，并且最通常为10％的PDMS。将PDMS添加至AP层可在其降低传感器制造时在AP层中产生洞或缺口的可能性的方面有优势。
本发明的一种示例性实施方式为一种制造传感器电极的方法，所述方法通过：提供可充当电极的电活性表面(例如，铂)，在所述电活性表面上形成干扰抑制隔膜，将酶层旋转涂覆于所述IRM上并随后在所述电极上形成分析物接触层(例如，诸如葡萄糖限制隔膜之类的分析物调节层)来进行，其中所述分析物接触层调节可接触酶层的分析物的量。在一些方法中，酶层在所述传感器层上蒸汽交联。在本发明的典型实施方式中，形成的传感器包括至少一个工作电极和至少一个计数电极。在一些实施方式中，IRM在工作电极的至少一部分和计数电极的至少一部分上形成。通常，酶层包括一种或一种以上酶，所述酶例如，葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸盐氧化酶、己糖激酶或乳酸盐脱氢酶和/或类似的酶。在特定方法中，酶层包括葡萄糖氧化酶，所述葡萄糖氧化酶通过以固定比例与载体蛋白质结合的方式涂覆在传感器层上来稳定。通常载体蛋白质为白蛋白。通常这些方法包括形成设置于葡萄糖氧化酶层和分析物接触层之间的助粘剂层的步骤。任选地，诸如IRM和/或助粘剂层之类的层在分析物接触层形成之前经过固化处理。
通过上述工艺生成的最终传感器通常被快速且容易地从支撑衬底上(若使用支撑衬底)移除，例如，通过沿衬底上围绕各传感器的线进行切割来移除。切割步骤可使用本领域通常使用的方法，例如包括UV激光切割设备的方法，所述UV激光切割设备用来沿围绕或包围各传感器的线穿过基底层和覆盖层以及功能涂覆层进行切割，所述切割通常以与导电元件至少稍微向外分隔的关系进行以便保留足够的相互连接的基底层和覆盖层材料以密封所述最终传感器的侧边。此外，通常用来切割陶瓷衬底的切割技术可与合适的传感器实施方式一起使用。由于基底层通常不物理连接到下面的支撑衬底或仅最低限度地直接粘接到下面的支撑衬底，传感器可快速且容易地从支撑衬底中提起，而没有明显的其他处理步骤或由于通过从支撑衬底上物理地拉起或剥离附着的传感器所产生的应力而导致的可能的损坏。支撑衬底可随后清洗和重新使用，或者相反，丢弃。功能涂覆层可在其他传感器元件从支撑衬底上移除(例如，通过切割)之前或者之后涂敷。
III.使用本发明的分析物传感器装置的方法
本发明的相关实施方式为一种检测哺乳动物体内分析物的方法，所述方法包括将本文公开的分析物传感器实施方式植入哺乳动物体内并且随后在工作电极处检测一种或一种以上诸如电流变化之类的电波动并且使所述电流变化与分析物的存在相互关联，从而检测所述分析物。在一种这样的方法中，分析物传感器装置检测哺乳动物体内的葡萄糖。在可选的方法中，分析物传感器装置检测哺乳动物体内的乳酸盐、钾、钙、氧、pH和/或任何生理相关的分析物。
具有上述结构的一些分析物传感器具有许多非常理想的特征，所述特征使得多种方法可用于检测哺乳动物体内的分析物。例如，在这些方法中，植+++入哺乳动物体内的分析物传感器装置起检测哺乳动物体内分析物的作用持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、或6个月以上。通常，这样植入哺乳动物体内的分析物传感器装置在分析物接触传感器的15分钟、10分钟、5分钟或2分钟内检测响应于分析物的电流变化。在这些方法中，传感器可植入哺乳动物体内多个位置，例如血管空间和非血管空间两者中。
IV.本发明的套件和传感器组
在本发明的另一实施方式中，提供了用于如上所述检测分析物的套件和/或传感器组。所述套件和/或传感器组通常包括容器、标签和如上所述的分析物传感器。合适的容器包括，例如，由诸如金属箔之类的材料制成的容易打开的包装、瓶子、药水瓶、注射器和试管。容器可以由多种材料形成，例如金属(例如，箔)纸制品、玻璃或塑料。容器上或与容器相关的标签指示传感器是用于分析所选择的分析物。在一些实施方式中，容器具有涂覆有酶(例如，葡萄糖氧化酶)层的多孔基质。所述套件和/或传感器组还可包括在商业和用户角度上是理想的其他材料，包括设计为有利于将传感器导入分析物环境的元件或设备，其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器和具有使用说明的包装衬垫。
所引用的各种公开出版物的内容贯穿整个说明书。此外，相关领域的某些内容在本文中重新出现以更清楚地描述本发明的各种实施方式。本说明书中所有引文的公开内容明确地通过引用并入本文。
实施例
实施例1：用于实践本发明实施方式的机械原理及相关方法和材料
考虑到小的中性化合物的尺寸通常比所检测的分析物(例如，葡萄糖(MW＝180.15道尔顿))的尺寸小，因此消除小的中性化合物(例如，醋氨酚(MW＝151.17道尔顿))产生的传感器信号干扰是挑战性的。尽管本领域已经尝试过在传感器中使用聚合物薄膜，但由于所述膜的密度不够(即使使用分子量很高的聚合物)而使得消除干扰仍然成为问题。为了保持高水平的传感器信号和快速启动性能，用于干扰抑制的隔膜结构应当是非常致密的并且是亲水性的。
如本文所公开的，当考虑上面所列要求时，亲水性聚合物体系交联之后直接进行薄膜涂覆是理想的选择。
用于分析物传感器的IRM
在典型传感器设计中，葡萄糖到达葡萄糖氧化酶，在该处葡萄糖被氧氧化为葡萄糖酸，留下H2O2。1分子的葡萄糖在消耗1分子氧的条件下生成1分子的H2O2：
C6H12O6+H2O+O2→C5H11O5COOH+H2O2 (1)
在工作电极处，H2O2被氧化并重新生成氧：
H2O2→O2+2H++2e- (2)
可以看出，假如所有通过酶作用生成的H2O2(Mw＝34.02道尔顿)到达工作电极，则完全重新获得氧。
在计数电极处，发生一些还原过程，可能发生下列3个反应：
2H2O+2e-→H2+2OH- (3)
H2O2+2e-→2OH- (4)
1/2O2+2H++2e-→H2O (5)
当传感器在水性环境中时，随后进行反应(3)。计数电极上的三个反应中的任何一个会中和反应(2)中生成的质子，所以总体的酸度增加仅由葡萄糖酸引起。传感器工作时的净反应产生葡萄糖酸和H2(在消耗葡萄糖和H2O的条件下)。
在本发明的实施方式中，IRM妨碍与酶反应生成的H2O2的扩散有关的干扰的、电活性的化合物(例如，醋氨酚和抗坏血酸)的扩散，从而由于在电流测量期间干扰化合物可不再到达工作电极(抑制干扰化合物到达工作电极)而抑制和/或消除对这些干扰物质的共测量。
使用具有本文公开的亲水性干扰抑制隔膜的传感器的另一技术优势为减少启动/初始化时间，所述启动/初始化时间为传感器置入体内后该传感器功能上适应这种体内环境以给出有意义的读数所花费的时间。无需受特定科学理论的限制，应理解这是如下事实：通过将IRM直接设置在工作电极的表面上，IRM对工作电极表面区域的这种覆盖起到了比没有用IRM制造的传感器快的多的有效降低背景电流的作用。从这一点而言，与一些传感器实施方式相关的最初的电流超调时间消失了。
在本发明的一些实施方式中，IRM包括甲基丙烯酸酯聚合物并且IRM使用硅烷缩合和与pHEMA的硅烷交联反应而生成以建立致密的隔膜结构。如上所述，这样的半渗透隔膜通过对干扰物质进行尺寸排除(例如，作为一种分子筛)起作用。在本发明的一些实施方式中，IRM抑制分子量超过140道尔顿的分子扩散至分析物传感器的工作电极的能力。
在这样的情况下，硅烷聚合膜可通过在由铂组成的电极表面上涂覆并热处理烷氧基硅氧烷的水溶液来形成并且在其上形成酶膜。本发明实施方式中可用的两爪烷氧基硅氧烷由通式xn-si2[(or)4-n]2(n＝1，2，3)表示，其中x为功能基团(例如，氨基，环氧基或亚硫酰基)，r为烷基，或者优选地为可水解基团(例如，甲氧基或乙氧基)。这些烷氧基化合物当与水混合时通过水解作用形成硅醇基并且当加热时发生脱水聚合并在羟基功能聚合物基质(例如，具有-OH基团的聚合物)中交联。由酶和诸如白蛋白或戊二醛之类的膜成型材料组成的膜随后可用作酶膜。
本发明的一些实施方式使用硅烷化合物，所述硅烷化合物包含与在血浆处理期间形成的金属羟基充分键合的位于硅上的三个无机反应基团。硅上的烷氧基通过添加水水解成硅醇。随后硅醇与无机表面上的金属羟基基团共同作用形成环氧乙烷键并且消除水。
在用来制造本发明实施方式的一些交联反应中，硅上的烷氧基可与聚合物pHEMA的羟基反应而彼此连接。例如，本发明的一些实施方式中，pHEMA可通过两爪硅烷交联剂连接以生成紧密连接的聚合物网络。可选地，本领域技术人员可使用另外的交联机制，例如，一种基于通过添加H2O进行缩合的交联机制(附着的-OH基团随后来自pHEMA而不是来自衬底金属表面，其中所述衬底金属表面仍然实现pHEMA进一步的交联)。硅烷是适合与含有羟基的聚合物一同使用的典型交联剂。尿素是适合与功能丙烯酸聚合物的羟基一同使用以形成一体的致密聚合物网络的另一交联剂。
IRM的示例性制剂在下表中列出：
表1：具有不同含量的pHEMA制剂
| 聚HEMA溶液 | 0.40％ | 0.50％ | 0.75％ | 1.00％ | 1.50％ | 2.00％ |
| 聚HEMA(sp2414)g | 0.4 | 0.5 | 0.75 | 1 | 1.25 | 2 |
| C2H5OH g | 95 | 95 | 95 | 95 | 95 | 95 |
| H2O g | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
表2：具有可变硅烷含量的IRM制剂
在本发明的一些实施方式中，IRM溶液可通过喷涂工艺涂敷。在这样的一个例子中，在通风橱中干燥后，将涂覆有聚合物的盘子放置在175℃的炉中持续6分钟以进行烘烤，并随后在DI水中冲洗5分钟，然后进行干燥。随后按照标准制造方案制成具有这种IRM的传感器。制成的体外传感器性能在PBS、BTS和SITS的水平上评价。为了测试IRM，评价传感器在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的性能。在背景电流稳定后，引入10mg/dL醋氨酚溶液，接着引入0.1mM(3.3ppm)H2O2溶液并且记录Isig。
可以采用来自Gelest的亲水性硅烷作为用于IRM性能评价的示例性的合适的亲水性交联剂。它们之中有Gelest sib 1828.0双[3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]尿素(表现出优良的干扰抑制能力的化合物)。为了改善湿润度、干扰抑制能力并确保在IRM顶部包括葡萄糖氧化酶(GOX)的蛋白质层的稳定粘合，基于pHEMA的交联能力和溶剂相容性将pHEMA加入上述制剂。初步试验提供了如下证据：较高的pHEMA浓度建立了产生较低的H2O2信号和较好的干扰抑制的较致密的隔膜结构。类似地，较低的pHEMA浓度可增加H2O2的Isig和干扰抑制，所述干扰抑制可以在较高的喷洒容积条件下来补偿以达到较好的干扰消除。如果硅烷含量不过量，可以使用不同的pHEMA浓度来产生不同的隔膜表面亲水性。改变喷洒容积也可调节Isig和干扰抑制能力。具有非常低的pHEMA浓度的传感器在测试过程中显示出漂移。当pHEMA浓度达到1％时，这样的传感器显示非常低限度的漂移。
基于3ulx3的喷洒容积，在1％浓度条件下检测了不同分子量的pHEMA。图3显示了不同分子量的pHEMA可如何影响Isig和干扰抑制能力。图3中的数据显示较高分子量的聚合物可产生具有低H2O2渗透度和较好干扰抑制的较致密的隔膜。较低分子量聚合物产生给出较高H2O2渗透度和较差干扰抑制的较疏松的结构。300kd pHEMA聚合物为提供合适的Isig和干扰抑制水平性能的一种mw聚合物。
在IRM中硅烷含量的研究中，将硅烷的原始量(20g pHEMA溶液中含有0.115g硅烷)定义为100％。检测了在具有恒定的0.5％pHEMA的IRM制剂中硅烷含量从0％到100％的变化。典型喷洒容积为5uLx2。对于没有IRM的传感器而言，10mg/dL的干扰水平为大约700nA或更高，而H2O2 Isig为大约200nA。从响应曲线可以看出使用仅有pHEMA的隔膜存在有限的干扰抑制。H2O2的Isig损耗与缺少IRM的传感器相比非常的少。然而，通过添加0.25％的硅烷，可以看到显著的干扰抑制。如果应用100％的硅烷，可达到满意的抑制水平。
在本发明的一些实施方式中，满意的Isig和干扰抑制的平衡可以在50％至75％的硅烷内进行调节。相应地，pHEMA的含量或喷洒容积可以根据亲水性倾向增加。根据应用和/或使用传感器的环境，本领域技术人员通常致力于生成具有增强的水合作用和启动性能而又具有较低硅烷含量的隔膜。图4A显示了传感器对IRM中硅烷含量变化的响应。对不同的成分含量和喷洒容积的调节可用于调节各种传感器实施方式中的干扰抑制性能。例如，使用5uLx2的50％硅烷的处理显示稍高的干扰，但7uLx2的50％硅烷显示比预期更低的信号。大约5％的水通常与乙醇结合以促进pHEMA化合物溶解。
本发明考虑了IRM配方中的多种变换。例如，许多小分子量和高沸点的不能够与聚合物基质发生化学作用且与隔膜系统可相容的化学物质被加入IRM制剂以释放到水中之后产生一定的多孔性从而加快启动并增强Isig水平。考虑到丙三醇的吸水特性，作为塑化剂的丙三醇可以加入IRM制剂以减少破裂并加快最初的水合作用和启动。
可夹在IRM交联基质中的具有伯胺基的亲水性聚合物是理想的。具有羟基的一些其他更加吸水的聚合物(例如，羟丙基纤维素)可加入或用来代替pHEMA以加快最初的启动。
本发明的实施方式还可使用多种其他交联剂。例如，尿素已经用作pHEMA基质的交联剂。不同的烘烤温度和时间也已经用来产生具有定制性能的IRM。例如，在200℃时，传感器显示稍高的干扰水平和稍慢的启动问题。在175℃持续6分钟的条件下，传感器IRM表现出良好的干扰抑制，启动和背景电流。在150℃时，这些传感器显示稍高的背景电流和良好的线性度并且性能与175℃没有显著不同。所以150℃到175℃的温度范围显示为通常可接受的范围(尽管此范围之外的温度也可产生功能性干扰抑制隔膜)。
较长的烘烤时间(例如，20分钟)并未显示对IRM功能的任何益处。5分钟和12分钟也没有显示出显著的性能差别。所以在175℃条件下6分钟是典型的烘烤时间(尽管此范围之外的时间也可产生功能性干扰抑制隔膜)。如上所示，IRM可以烘烤或固化一次或一次以上。在本发明的一些实施方式中，在多层IRM的各层涂敷后烘烤似乎相应地产生较低的干扰信号和较低的H2O2信号。这似乎是由于在二次烘烤之后在界面表面发生更好的交联。较好的干扰抑制可以使用多次喷洒但每次较少容积来实现(所以较多的交联层产生较致密的隔膜结构)。
传感器干扰抑制持续使用数天是稳定的，这表明薄(0.1μm-0.2μm)IRM隔膜结构是耐用的。通常，所公开的IRM与缺少IRM的对照传感器相比可消除大约90％由干扰物种产生的干扰信号。
狭缝涂布工艺也用来制造本发明的IRM。在这些实施方式中，在测试涂覆能力后，选择4％的pHEMA和与上述喷洒工艺相同浓度的硅烷。选择0.5μm涂覆1次，2次和1μm涂覆1次作为测试条件。选择Scientific Polymers(414)和Monomer-Polymer & Dajac Labs(8899)pHEMA作为典型材料。如果论及对醋氨酚信号抑制和H2O2信号传输的Isig，狭缝涂布IRM的传感器的性能可与喷洒的传感器相匹敌。尽管所有传感器均拥有基本的干扰抑制能力，但大多数传感器在最初的24小时内启动明显较慢。
在本发明的实施方式中，工作电极(WE)电镀电流密度在70μA的条件下设置的稍低。0.5％的pHEMA制剂产生一致得多的干扰抑制结果，这表明合适的Pt表面粗糙度有利于形成优良的IRM。即使在分离的ATS系统下，设定为原始量的75％的硅烷和1％的pHEMA的实验也未显示任何漂移。因此，IRM制剂可为葡萄糖氧化酶固定建立理想的表面条件。
诸如具有羟基或伯胺基的亲水性聚合物之类的其他化合物也可加入IRM制剂以使它们更亲水。
实施例2：使用甲基丙烯酸酯聚合物实践本发明实施方式的其它方法和材料
许多电流型葡萄糖传感器当曝露于醋氨酚时表现出明显噪声和额外的反应，所述噪声和反应产生传感器读数，这些读数转而给出葡萄糖假响应。为了使传感器上的醋氨酚的影响无效，将IRM层添加至传感器。
一种IRM沉积的方法包括使用温敏型机器人喷涂。本实施方式中所用的IRM制剂如下：
表3：示例性IRM制剂
| 化学物质 | 质量百分比 |
| 乙醇 | 93.5％ |
| DI水 | 5％ |
| 聚-HEMA | 1％ |
| 双[3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]尿素，乙醇中60％ | 0.5％ |
IRM溶液在电极电镀处理之后且酶处理之前涂敷在传感器盘上。如果将IRM层置于酶层之上，则由于葡萄糖分子的尺寸而会阻止葡萄糖穿过IRM扩散。
通常，IRM使用系统沉积。表征IRM处理的第二参数为IRM的层数。在IRM的各层沉积后，隔膜通过175℃持续6分钟的烘烤周期进行交联。
在IRM处理后，对传感器实施标准的制造方案。酶和助粘剂的交联处理使用戊二醛的化学气相沉积工艺进行，在所述工艺中进行10分钟的交联周期。助粘剂的沉积处理使用乙醇中3％的助粘剂进行。消毒后的传感器在sits(传感器体外测试系统)中测试以评价性能。在SITS测试期间，将1mg/dl的醋氨酚引入到系统中以测试IRM层的性能。当系统处于40mg/dl葡萄糖的条件下时，将醋氨酚引入。
相比生产对照传感器(即：缺少IRM的传感器)，所有测试IRM传感器具有较少的对干扰化合物的响应。平均来看，最高的响应为在2μl/cm和2层条件下的117％，而最低的响应为在3μl/cm和3层的条件下的5.1％。与之相反，生产对照传感器对醋氨酚平均具有273.4％的响应。
本文提供的数据显示IRM层对减少电流型葡萄糖传感器中醋氨酚干扰的影响是有效的。减少响应的参数为3μl/cm和3层的IRM。当传感器经历1mg/dl醋氨酚时，IRM化学反应和喷洒处理的结合将醋氨酚响应从273％减少至5％。
实施例3：使用基于伯胺的聚合物实践本发明实施方式的方法和材料
本实施例例示了由基于伯胺的聚合物，低聚物和单聚体的交联(通过戊二醛蒸汽)膜构建的IRM实施方式。
设备和材料：
BioDot喷雾器
聚赖氨酸氢溴酸盐
Sigma-Aldrich P1024 Mw 416,300(HMW)
Sigma-Aldrich P1399 Mw 163,200
聚(乙烯胺)盐酸盐，[CAS：26336-38-9Polysciences 23965]MW 25,000聚乙烯亚胺，分支的(30％水溶液，MW 70,000)
具有高电荷密度的高度分支的聚胺。液体聚合物。所有分子量均可溶于水，也可溶于较低级的乙醇，乙二醇和THF。
聚合物包括大约25/50/25比例的伯胺基，仲胺基和叔胺基，
聚(丙烯胺盐酸盐)，[CAS编号：71550-12-4，Polysciences，18378]
聚合伯胺MW～60,000
聚(丙烯胺)溶液平均Mw～65,000，H2O中20wt.％Sigma-Aldrich 479144
聚(环氧乙烷)，端二元胺，scientific polymers 817[CAS 65605-36-9，MW2000]
基于聚醚胺系列伯胺的聚合物
D-4000(XTJ-510)
ED-2003(XTJ-502)
T-3000(XTJ-509)
T-5000
N-(2-氨乙基)-3-氨丙基三乙氧基硅烷(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷)
GELEST SIA0590.5
消除电流型传感器中由小的中性分子(例如，醋氨酚(MW150道尔顿))引起的干扰是挑战性的，这是由于考虑到这些化合物通常在尺寸上比葡萄糖(MW180道尔顿)小。直接涂覆薄膜聚合物可能由于密度不够(即使使用非常高分子量的聚合物)而可能无法消除干扰。为了保持高水平的传感器信号和快速启动，隔膜结构通常应当是致密的并且是亲水性的。
考虑到上面所列的要求，直接涂覆薄膜后接着交联亲水性聚合物体系通常是一种很好的选择。仅加热硅烷的缩合技术可适于这些处理。本发明已致力于应用与pHEMA交联的两爪亲水性硅烷，基于要求进行调节已实现了优良的干扰抑制。使用戊二醛交联基于伯胺的聚合物已是代替加热缩合提供致密的且更亲水的隔膜系统的又一选择。
聚赖氨酸的溶剂为去离子水并且浓度为0.5％至1.0％。基于本领域公知的步骤喷洒IRM溶液，接着进行静态箱或者CVD箱交联持续2小时。交联后，在去离子水中冲洗盘以去掉表面上的未沉积的戊二醛。在标准的葡萄糖传感器处理、AP交联和GLM铸造之后构建完整的传感器。
评价聚赖氨酸聚合物的IRM性能。在背景电流稳定后，引入10mg/dL醋氨酚溶液接着引入0.1mM(3.3ppm)H2O2溶液并记录Isig。完整构建的传感器通过引入100mg/dL的葡萄糖溶液和添加1mg/dL醋氨酚的100mg/dL葡萄糖溶液进行评价，从而比较由于醋氨酚而引起的Isig的增加。
图5A和图5B显示了具有1％聚赖氨酸单一交联的IRM的传感器干扰抑制性能。该IRM组合物通过使用喷洒涂敷的单层高效地发挥作用。H2O2 ISig在甚至2层喷洒的IRM涂覆时也没有显著降低。两层涂覆给出更好的干扰抑制能力。干扰抑制水平与当前的pHEMA-硅烷体系相同。图5C示出了2周PBS测试后的IRM性能。如果仅使用一周，通常传感器干扰抑制性能不会显示明显变化。然而，从图5C中，它确实显示与另外的处理参数有一些不同，4uLx2显示最稳定的干扰能力，所有的H2O2渗透性不显著变化。图5D显示了不同分子量聚赖氨酸的IRM性能。较高MW的聚赖氨酸显示较好的干扰抑制。通过单层喷洒，这种较高MW聚赖氨酸的性能稳定性比较低分子量的聚赖氨酸的性能稳定性好。图5E显示了聚赖氨酸和pHEMA-硅烷IRM组合物的性能对比。图5F示出了IRM传感器启动性能。传感器在30分钟内启动并且没有显示明显漂移。
总之，与已知的IRM材料相比，聚赖氨酸给出了具有竞争力的性能。聚烯丙胺也显示了鼓舞人心的结果。高分子量或非常高分子量的具有适当交联能力的聚合物提供可设置于粗糙Pt工作电极表面的功能性IRM。此外，聚赖氨酸与传感器中通常所用的蛋白质和GOX层可相容。因此，采用所述IRM的传感器中破裂或脱层问题存在的可能性应该较少。
Claims (18)
1.一种电流型分析物传感器装置，所述装置包括：
基底层；
导电层，所述导电层设置在所述基底层上并且包括工作电极；
干扰抑制隔膜，所述干扰抑制隔膜设置在所述工作电极的电活性表面上，其中所述干扰抑制隔膜包括交联的伯胺聚合物或交联的甲基丙烯酸酯聚合物；以及
分析物检测层，
其中所述交联的甲基丙烯酸酯聚合物包括平均分子量为100千道尔顿至1000千道尔顿的聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)聚合物，
所述交联的伯胺聚合物包括：平均分子量为4千道尔顿至500千道尔顿的
聚赖氨酸聚合物；
聚(烯丙胺)聚合物；
端胺聚(环氧乙烷)聚合物；
聚(乙烯胺)聚合物；或
聚乙烯亚胺聚合物。
2.如权利要求1所述的分析物传感器装置，其中所述干扰抑制隔膜厚度为0.1μm至1.0μm。
3.如权利要求1所述的分析物传感器装置，其中所述干扰抑制隔膜抑制分子量大于140道尔顿的化合物穿过该干扰抑制隔膜扩散。
4.如权利要求1所述的分析物传感器装置，其中所述干扰抑制隔膜以如下方式抑制醋氨酚穿过该干扰抑制隔膜扩散，所述方式为与缺少所述干扰抑制隔膜的对照分析物传感器装置相比，使所述分析物传感器装置中由醋氨酚浓度产生的信号降低至少50％。
5.如权利要求1所述的分析物传感器装置，其中，所述交联的伯胺聚合物或交联的甲基丙烯酸酯聚合物由亲水交联剂交联，所述亲水性交联剂包括：
尿素；
亲水性有机功能性两爪烷氧基硅烷；或
戊二醛。
6.如权利要求1所述的分析物传感器装置，其中所述工作电极的电化学反应表面包括具有不规则表面结构的铂黑。
7.如权利要求1所述的分析物传感器装置，其中：
所述干扰抑制隔膜与所述工作电极的电化学反应表面直接接触；并且
所述分析物检测层与所述干扰抑制隔膜直接接触。
8.如权利要求1所述的分析物传感器装置，其中所述分析物传感器装置为可植入哺乳动物体内。
9.如权利要求1所述的分析物传感器装置，所述装置还包括以下层中的至少一种：
设置在所述分析物检测层上的蛋白质层；
设置在所述分析物检测层或所述蛋白质层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物；
设置在所述分析物检测层上的助粘层，其中所述助粘层促进所述分析物检测层和所述分析物调节层之间的粘接；或者
设置在所述分析物传感器装置上的覆盖层，其中所述覆盖层包括置于所述覆盖层上的孔以促进哺乳动物体内存在的分析物接触所述分析物调节层并穿过所述分析物调节层进行扩散；并且接触所述分析物检测层。
10.如权利要求1所述的分析物传感器装置，其中所述导电层包括多个电极，所述多个电极包括所述工作电极、计数电极和参考电极。
11.如权利要求10所述的分析物传感器，其中所述导电层包括多个工作电极、多个计数电极和多个参考电极；并且
所述多个工作电极、多个计数电极和多个参考电极作为单元组合在一起并且以单元的重复模式在位置上分布于所述导电层上。
12.如权利要求1所述的分析物传感器装置，其中所述分析物检测层包括氧化还原酶，所述氧化还原酶当曝露于该氧化还原酶的底物时生成过氧化氢，其中由所述氧化还原酶产生的过氧化氢的量与曝露于该氧化还原酶的底物的量成比例。
13.如权利要求1所述的分析物传感器装置，其中所述传感器操作性地连接至：
能够接收基于检测到的哺乳动物体内生理特征值的来自所述传感器的信号的传感器输入；和
连接至所述传感器输入的处理器，其中所述处理器能够表征一个或一个以上从所述传感器接收的信号。
14.如权利要求1所述的分析物传感器，其中脉冲电压用于获取来自电极的信号。
15.一种制造用于植入哺乳动物体内的传感器装置的方法，所述方法包括以下步骤：
提供基底层；
在所述基底层上形成导电层，其中所述导电层包括工作电极；
在所述工作电极上形成干扰抑制隔膜，其中所述干扰抑制隔膜包括交联的甲基丙烯酸酯聚合物或交联的伯胺聚合物；
在所述导电层上形成分析物检测层，其中所述分析物检测层包括氧化还原酶；
任选地，在所述分析物检测层上形成蛋白质层。
在所述分析物检测层或任选的蛋白质层上形成助粘层；
形成设置于所述助粘层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层包括对分析物穿过该分析物调节层的扩散进行调节的组合物；以及
形成设置于所述分析物调节层的至少一部分上的覆盖层，其中所述覆盖层还包括位于所述分析物调节层的至少一部分之上的孔，
其中所述交联的甲基丙烯酸酯聚合物包括平均分子量为100千道尔顿至1000千道尔顿的聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)聚合物，
所述交联的伯胺聚合物包括：平均分子量为4千道尔顿至500千道尔顿的
聚赖氨酸聚合物；
聚(烯丙胺)聚合物；
端胺聚(环氧乙烷)聚合物；
聚(乙烯胺)聚合物；或
聚乙烯亚胺聚合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述聚合物由亲水性交联剂交联。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述干扰抑制隔膜的厚度为0.1μm至1.0μm，并且通过下列工艺在所述电极上形成所述干扰抑制隔膜：
(1)使用包括下述成分的溶液的喷洒工艺：
0.3％至1％的pHEMA；和
0.25％至0.7％的硅烷交联剂；
(2)使用包括下述成分的溶液的旋转工艺：
1％至3％的pHEMA；和
0.3％至0.7％的硅烷交联剂；或者
(3)使用包括下述成分的溶液的狭缝涂布工艺：
4％的pHEMA；和
0.35％至1.0％的硅烷交联剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述硅烷交联剂为双[3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]尿素。
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| CN201080053713.4A Active CN102725629B (zh) | 2009-10-01 | 2010-10-01 | 具有干扰抑制隔膜的分析物传感器装置及其制造和使用方法 |
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|---|---|
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Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8802183B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-08-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system with enhanced partial power source and method of manufacturing same |
| US10448872B2 (en) | 2010-03-16 | 2019-10-22 | Medtronic Minimed, Inc. | Analyte sensor apparatuses having improved electrode configurations and methods for making and using them |
| AU2011237612B2 (en) | 2010-04-07 | 2016-05-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Miniature ingestible device |
| US9008744B2 (en) | 2011-05-06 | 2015-04-14 | Medtronic Minimed, Inc. | Method and apparatus for continuous analyte monitoring |
| JP2012249628A (ja) * | 2011-05-12 | 2012-12-20 | Tanita Corp | グルコース分解用触媒組成物 |
| AU2013100381A4 (en) * | 2012-03-29 | 2013-05-02 | Indian Council Of Agricultural Research | Analyte sensor chips |
| US10130518B2 (en) | 2012-04-12 | 2018-11-20 | Elwha Llc | Appurtenances including sensors for reporting information regarding wound dressings |
| US10158928B2 (en) | 2012-04-12 | 2018-12-18 | Elwha Llc | Appurtenances for reporting information regarding wound dressings |
| US10226212B2 (en) | 2012-04-12 | 2019-03-12 | Elwha Llc | Appurtenances to cavity wound dressings |
| US9024751B2 (en) | 2012-04-12 | 2015-05-05 | Elwha Llc | Dormant to active appurtenances for reporting information regarding wound dressings |
| US9084530B2 (en) | 2012-04-12 | 2015-07-21 | Elwha Llc | Computational methods and systems for reporting information regarding appurtenances to wound dressings |
| US10265219B2 (en) | 2012-04-12 | 2019-04-23 | Elwha Llc | Wound dressing monitoring systems including appurtenances for wound dressings |
| US9144488B2 (en) | 2012-06-13 | 2015-09-29 | Elwha Llc | Breast implant with analyte sensors responsive to external power source |
| US9211185B2 (en) | 2012-06-13 | 2015-12-15 | Elwha Llc | Breast implant with analyte sensors and internal power source |
| US8795359B2 (en) | 2012-06-13 | 2014-08-05 | Elwha Llc | Breast implant with regionalized analyte sensors and internal power source |
| US9144489B2 (en) | 2012-06-13 | 2015-09-29 | Elwha Llc | Breast implant with covering, analyte sensors and internal power source |
| US8790400B2 (en) | 2012-06-13 | 2014-07-29 | Elwha Llc | Breast implant with covering and analyte sensors responsive to external power source |
| US8808373B2 (en) | 2012-06-13 | 2014-08-19 | Elwha Llc | Breast implant with regionalized analyte sensors responsive to external power source |
| US20130344619A1 (en) * | 2012-06-21 | 2013-12-26 | Lightship Medical Limited | Glucose sensor |
| US20140190839A1 (en) * | 2012-08-06 | 2014-07-10 | Google Inc. | Contact lenses having two-electrode electrochemical sensors |
| US9788765B2 (en) * | 2012-09-28 | 2017-10-17 | Dexcom, Inc. | Zwitterion surface modifications for continuous sensors |
| US8965478B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-02-24 | Google Inc. | Microelectrodes in an ophthalmic electrochemical sensor |
| WO2014110492A2 (en) * | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Northeastern University | Saliva glucose monitoring system |
| TWI659994B (zh) | 2013-01-29 | 2019-05-21 | 美商普羅托斯數位健康公司 | 高度可膨脹之聚合型薄膜及包含彼之組成物 |
| US9551680B2 (en) * | 2013-06-28 | 2017-01-24 | Verily Life Sciences Llc | Chemically reactive enzyme immobilization |
| US9750445B2 (en) | 2013-06-28 | 2017-09-05 | Verily Life Sciences Llc | Porous polymeric formulation prepared using porogens |
| US9828620B2 (en) * | 2013-06-28 | 2017-11-28 | Verily Life Sciences Llc | Porous polymeric formulation prepared using monomer |
| US9617578B2 (en) * | 2013-12-06 | 2017-04-11 | Verily Life Sciences Llc | Sensor membrane with low temperature coefficient |
| US9855359B2 (en) | 2013-12-23 | 2018-01-02 | Verily Life Sciences Llc | Analyte sensors with ethylene oxide immunity |
| US9739746B1 (en) | 2013-12-23 | 2017-08-22 | Google Inc. | Analyte sensor incorporating negatively charged moieties |
| US9834805B2 (en) | 2013-12-23 | 2017-12-05 | Verily Life Sciences Llc | Two-layer analyte sensor |
| JP5599012B1 (ja) * | 2014-06-23 | 2014-10-01 | 国立大学法人 東京大学 | 採取部及びバイオセンサ |
| US20220062621A1 (en) | 2015-02-24 | 2022-03-03 | Elira, Inc. | Electrical Stimulation-Based Weight Management System |
| US10765863B2 (en) | 2015-02-24 | 2020-09-08 | Elira, Inc. | Systems and methods for using a transcutaneous electrical stimulation device to deliver titrated therapy |
| US9956393B2 (en) | 2015-02-24 | 2018-05-01 | Elira, Inc. | Systems for increasing a delay in the gastric emptying time for a patient using a transcutaneous electro-dermal patch |
| US10864367B2 (en) | 2015-02-24 | 2020-12-15 | Elira, Inc. | Methods for using an electrical dermal patch in a manner that reduces adverse patient reactions |
| CN115227969A (zh) | 2015-02-24 | 2022-10-25 | 伊莱拉股份有限公司 | 使用电极皮肤贴实现食欲调节或改善饮食依从性的方法 |
| US10376145B2 (en) | 2015-02-24 | 2019-08-13 | Elira, Inc. | Systems and methods for enabling a patient to achieve a weight loss objective using an electrical dermal patch |
| US10335302B2 (en) | 2015-02-24 | 2019-07-02 | Elira, Inc. | Systems and methods for using transcutaneous electrical stimulation to enable dietary interventions |
| CN105411607B (zh) * | 2015-11-16 | 2017-03-01 | 杭州亿信网络科技有限公司 | 皮下组织介入式葡萄糖微型传感器及其制备方法 |
| US10190100B1 (en) | 2015-12-28 | 2019-01-29 | Verily Life Sciences Llc | Chemical modification of glucose oxidase and its application to biosensors |
| TWI738743B (zh) | 2016-03-23 | 2021-09-11 | 美商道康寧公司 | 金屬-聚有機矽氧烷 |
| CN106124587B (zh) * | 2016-06-21 | 2018-11-30 | 苏州艾博迈尔新材料有限公司 | 一种薄膜生物电极 |
| CN106442672B (zh) * | 2016-09-19 | 2018-10-26 | 盐城工学院 | 一种硫酸根离子抑制型电化学生物传感器及其制备方法 |
| JP6788829B2 (ja) * | 2016-09-29 | 2020-11-25 | 東レ株式会社 | 医療デバイスおよびその製造方法 |
| CA3041041A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Proteus Digital Health, Inc. | Methods for manufacturing capsules with ingestible event markers |
| KR102078776B1 (ko) * | 2017-12-04 | 2020-02-19 | 주식회사 포스코 | 말토오스 불투과층을 포함하는 바이오 센서 및 이의 제조방법 |
| CN108120794A (zh) * | 2017-12-21 | 2018-06-05 | 深圳市赛亿科技开发有限公司 | 一种智能杯子及其检测饮料中葡萄糖浓度的方法 |
| US20190223771A1 (en) * | 2018-01-23 | 2019-07-25 | Medtronic Minimed, Inc. | Implantable polymer surfaces exhibiting reduced in vivo inflammatory responses |
| US11186859B2 (en) * | 2018-02-07 | 2021-11-30 | Medtronic Minimed, Inc. | Multilayer electrochemical analyte sensors and methods for making and using them |
| EP3794135A1 (en) * | 2018-05-16 | 2021-03-24 | Medtronic MiniMed, Inc. | Thermally stable glucose limiting membrane for glucose sensors |
| CN109613071B (zh) * | 2019-01-11 | 2021-07-27 | 电子科技大学 | 基于多聚赖氨酸修饰碳系材料的湿敏复合膜的湿度传感器及其制备方法 |
| CN114965641A (zh) * | 2022-05-23 | 2022-08-30 | 可孚医疗科技股份有限公司 | 一种β-羟丁酸电化学试纸、制备方法及应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030032874A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Dexcom, Inc. | Sensor head for use with implantable devices |
| CN1519561A (zh) * | 2003-01-24 | 2004-08-11 | 黄椿木 | 电化学式传感器及其制造方法 |
| CN1563969A (zh) * | 2004-03-22 | 2005-01-12 | 南开大学 | 生物传感器用的生物酶电极及其制备方法 |
| WO2007063323A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Sphere Medical Ltd. | Sensor |
| US20070244379A1 (en) * | 2002-05-22 | 2007-10-18 | Robert Boock | Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors |
| CN101321544A (zh) * | 2005-12-02 | 2008-12-10 | 金伯利-克拉克环球有限公司 | 含柔性超吸收性粘合剂聚合物组合物的制品 |
Family Cites Families (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US539691A (en) | 1895-05-21 | Seryais lebe and jonas haley | ||
| US4678868A (en) | 1979-06-25 | 1987-07-07 | Medtronic, Inc. | Hermetic electrical feedthrough assembly |
| US4431004A (en) | 1981-10-27 | 1984-02-14 | Bessman Samuel P | Implantable glucose sensor |
| US4890620A (en) | 1985-09-20 | 1990-01-02 | The Regents Of The University Of California | Two-dimensional diffusion glucose substrate sensing electrode |
| US4703756A (en) | 1986-05-06 | 1987-11-03 | The Regents Of The University Of California | Complete glucose monitoring system with an implantable, telemetered sensor module |
| US5362307A (en) | 1989-01-24 | 1994-11-08 | The Regents Of The University Of California | Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance |
| US6306594B1 (en) | 1988-11-14 | 2001-10-23 | I-Stat Corporation | Methods for microdispensing patterened layers |
| US5200051A (en) | 1988-11-14 | 1993-04-06 | I-Stat Corporation | Wholly microfabricated biosensors and process for the manufacture and use thereof |
| US5212050A (en) | 1988-11-14 | 1993-05-18 | Mier Randall M | Method of forming a permselective layer |
| JPH02306155A (ja) * | 1989-05-20 | 1990-12-19 | Matsushita Electric Works Ltd | 酵素固定化電極 |
| US4940858A (en) | 1989-08-18 | 1990-07-10 | Medtronic, Inc. | Implantable pulse generator feedthrough |
| US5985129A (en) | 1989-12-14 | 1999-11-16 | The Regents Of The University Of California | Method for increasing the service life of an implantable sensor |
| US5165407A (en) | 1990-04-19 | 1992-11-24 | The University Of Kansas | Implantable glucose sensor |
| JPH04132949A (ja) * | 1990-09-25 | 1992-05-07 | Matsushita Electric Works Ltd | 酵素固定化電極 |
| US5593852A (en) | 1993-12-02 | 1997-01-14 | Heller; Adam | Subcutaneous glucose electrode |
| US5299571A (en) | 1993-01-22 | 1994-04-05 | Eli Lilly And Company | Apparatus and method for implantation of sensors |
| US5390691A (en) | 1994-01-27 | 1995-02-21 | Sproule; Ronald | Bleed valve for water supply for camping vehicle |
| US5391250A (en) | 1994-03-15 | 1995-02-21 | Minimed Inc. | Method of fabricating thin film sensors |
| US5390671A (en) | 1994-03-15 | 1995-02-21 | Minimed Inc. | Transcutaneous sensor insertion set |
| US5482473A (en) | 1994-05-09 | 1996-01-09 | Minimed Inc. | Flex circuit connector |
| US5494562A (en) | 1994-06-27 | 1996-02-27 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Electrochemical sensors |
| US5605152A (en) | 1994-07-18 | 1997-02-25 | Minimed Inc. | Optical glucose sensor |
| US5568806A (en) | 1995-02-16 | 1996-10-29 | Minimed Inc. | Transcutaneous sensor insertion set |
| US5786439A (en) | 1996-10-24 | 1998-07-28 | Minimed Inc. | Hydrophilic, swellable coatings for biosensors |
| US5882494A (en) | 1995-03-27 | 1999-03-16 | Minimed, Inc. | Polyurethane/polyurea compositions containing silicone for biosensor membranes |
| US5995860A (en) | 1995-07-06 | 1999-11-30 | Thomas Jefferson University | Implantable sensor and system for measurement and control of blood constituent levels |
| US5735273A (en) | 1995-09-12 | 1998-04-07 | Cygnus, Inc. | Chemical signal-impermeable mask |
| US5711861A (en) | 1995-11-22 | 1998-01-27 | Ward; W. Kenneth | Device for monitoring changes in analyte concentration |
| EP0862648B1 (en) | 1995-11-22 | 2004-10-06 | Medtronic MiniMed, Inc. | Detection of biological molecules using chemical amplification and optical sensors |
| US5755939A (en) | 1996-04-30 | 1998-05-26 | Medtronic, Inc. | Polyion sensor with molecular weight differentiation |
| US6043437A (en) | 1996-12-20 | 2000-03-28 | Alfred E. Mann Foundation | Alumina insulation for coating implantable components and other microminiature devices |
| ATE227844T1 (de) | 1997-02-06 | 2002-11-15 | Therasense Inc | Kleinvolumiger sensor zur in-vitro bestimmung |
| US6001067A (en) | 1997-03-04 | 1999-12-14 | Shults; Mark C. | Device and method for determining analyte levels |
| US6558351B1 (en) | 1999-06-03 | 2003-05-06 | Medtronic Minimed, Inc. | Closed loop system for controlling insulin infusion |
| WO1998058250A2 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Elan Corporation, Plc | Methods of calibrating and testing a sensor for in vivo measurement of an analyte and devices for use in such methods |
| US5771868A (en) | 1997-07-03 | 1998-06-30 | Turbodyne Systems, Inc. | Turbocharging systems for internal combustion engines |
| US6119028A (en) | 1997-10-20 | 2000-09-12 | Alfred E. Mann Foundation | Implantable enzyme-based monitoring systems having improved longevity due to improved exterior surfaces |
| US6081736A (en) | 1997-10-20 | 2000-06-27 | Alfred E. Mann Foundation | Implantable enzyme-based monitoring systems adapted for long term use |
| US6233471B1 (en) | 1998-05-13 | 2001-05-15 | Cygnus, Inc. | Signal processing for measurement of physiological analysis |
| US6554798B1 (en) | 1998-08-18 | 2003-04-29 | Medtronic Minimed, Inc. | External infusion device with remote programming, bolus estimator and/or vibration alarm capabilities |
| US6368274B1 (en) | 1999-07-01 | 2002-04-09 | Medtronic Minimed, Inc. | Reusable analyte sensor site and method of using the same |
| US6413393B1 (en) | 1999-07-07 | 2002-07-02 | Minimed, Inc. | Sensor including UV-absorbing polymer and method of manufacture |
| JP2004500196A (ja) | 2000-02-10 | 2004-01-08 | メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド | 改良された検体センサ及びその製造方法 |
| IT1314759B1 (it) | 2000-05-08 | 2003-01-03 | Menarini Farma Ind | Strumentazione per la misura ed il controllo del contenuto di glucosiolattato o altri metaboliti in fluidi biologici |
| US6400974B1 (en) | 2000-06-29 | 2002-06-04 | Sensors For Medicine And Science, Inc. | Implanted sensor processing system and method for processing implanted sensor output |
| AU2002234176A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-05-21 | Nipro Diabetes Systems | Glucose sensor system |
| US20020127376A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-12 | Westvaco Corporation | Cationic colloidal dispersion polymers for ink jet coatings |
| US6702857B2 (en) | 2001-07-27 | 2004-03-09 | Dexcom, Inc. | Membrane for use with implantable devices |
| US7323142B2 (en) | 2001-09-07 | 2008-01-29 | Medtronic Minimed, Inc. | Sensor substrate and method of fabricating same |
| US6740072B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-05-25 | Medtronic Minimed, Inc. | System and method for providing closed loop infusion formulation delivery |
| US6915147B2 (en) | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Medtronic Minimed, Inc. | Sensing apparatus and process |
| US6671554B2 (en) | 2001-09-07 | 2003-12-30 | Medtronic Minimed, Inc. | Electronic lead for a medical implant device, method of making same, and method and apparatus for inserting same |
| US6809507B2 (en) | 2001-10-23 | 2004-10-26 | Medtronic Minimed, Inc. | Implantable sensor electrodes and electronic circuitry |
| US6923936B2 (en) | 2001-10-23 | 2005-08-02 | Medtronic Minimed, Inc. | Sterile device and method for producing same |
| US7192766B2 (en) | 2001-10-23 | 2007-03-20 | Medtronic Minimed, Inc. | Sensor containing molded solidified protein |
| US20030077702A1 (en) | 2001-10-23 | 2003-04-24 | Rajiv Shah | Method for formulating a glucose oxidase enzyme with a desired property or properties and a glucose oxidase enzyme with the desired property |
| EP1438029A4 (en) | 2001-10-23 | 2009-01-14 | Medtronic Minimed Inc | METHOD AND SYSTEM FOR NONVASCULAR SENSOR IMPLANTATION |
| US7500949B2 (en) | 2002-03-01 | 2009-03-10 | Medtronic Minimed, Inc. | Multilumen catheter |
| US20040068230A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-04-08 | Medtronic Minimed, Inc. | System for providing blood glucose measurements to an infusion device |
| US7278983B2 (en) | 2002-07-24 | 2007-10-09 | Medtronic Minimed, Inc. | Physiological monitoring device for controlling a medication infusion device |
| EP1691671B1 (en) | 2002-09-04 | 2009-10-21 | Solianis Holding AG | Method and device for measuring glucose |
| US20050272989A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Medtronic Minimed, Inc. | Analyte sensors and methods for making and using them |
| AU2003297503A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-29 | Medtronic Minimed, Inc. | Hydrophilic cross-linking agents for use in enzymatic sensors |
| EP1649260A4 (en) | 2003-07-25 | 2010-07-07 | Dexcom Inc | ELECTRODE SYSTEMS FOR ELECTROCHEMICAL DETECTORS |
| EP1648298A4 (en) * | 2003-07-25 | 2010-01-13 | Dexcom Inc | OXYGEN-IMPROVED MEMBRANE SYSTEMS FOR IMPLANTABLE DEVICES |
| US8532730B2 (en) | 2006-10-04 | 2013-09-10 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| US20070100222A1 (en) * | 2004-06-14 | 2007-05-03 | Metronic Minimed, Inc. | Analyte sensing apparatus for hospital use |
| WO2006110193A2 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Dexcom, Inc. | Cellulosic-based interference domain for an analyte sensor |
| CN101715317A (zh) * | 2007-04-19 | 2010-05-26 | C.G.M.3有限公司 | 监控血液分析物水平的设备系统和方法 |
| US20100025238A1 (en) * | 2008-07-31 | 2010-02-04 | Medtronic Minimed, Inc. | Analyte sensor apparatuses having improved electrode configurations and methods for making and using them |
| US9921703B2 (en) | 2012-11-27 | 2018-03-20 | Guardian Glass, LLC | Transparent conductive coating for capacitive touch panel with additional functional film(s) |
| US9496283B1 (en) | 2015-08-10 | 2016-11-15 | Stmicroelectronics, Inc. | Transistor with self-aligned source and drain contacts and method of making same |
-
2009
- 2009-10-01 US US12/572,087 patent/US20110082356A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-10-01 EP EP10771238A patent/EP2483674A2/en active Pending
- 2010-10-01 CA CA2774778A patent/CA2774778C/en active Active
- 2010-10-01 CN CN201080053713.4A patent/CN102725629B/zh active Active
- 2010-10-01 WO PCT/US2010/051177 patent/WO2011041715A2/en active Application Filing
- 2010-10-01 JP JP2012532366A patent/JP5836955B2/ja active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030032874A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Dexcom, Inc. | Sensor head for use with implantable devices |
| US20070244379A1 (en) * | 2002-05-22 | 2007-10-18 | Robert Boock | Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors |
| CN1519561A (zh) * | 2003-01-24 | 2004-08-11 | 黄椿木 | 电化学式传感器及其制造方法 |
| CN1563969A (zh) * | 2004-03-22 | 2005-01-12 | 南开大学 | 生物传感器用的生物酶电极及其制备方法 |
| WO2007063323A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Sphere Medical Ltd. | Sensor |
| CN101321544A (zh) * | 2005-12-02 | 2008-12-10 | 金伯利-克拉克环球有限公司 | 含柔性超吸收性粘合剂聚合物组合物的制品 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5836955B2 (ja) | 2015-12-24 |
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| CA2774778C (en) | 2018-06-19 |
| CA2774778A1 (en) | 2011-04-07 |
| EP2483674A2 (en) | 2012-08-08 |
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