CN102716512A - 药物分级缓释型骨修复体制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物分级缓释型骨修复体制备方法，其步骤为：应用Mimics软件将自然骨松质骨Micro-CT扫描图像进行重建，获得三维模型，经过布尔运算取孔隙分布均匀处作为支架内层和外层基体模型。通过Magics软件设计与基体模型的外形相匹配内层和外层负型，分别使用熔融堆积成形制备。制备混有不同药物的浆料，分别对对内层和外层支架基体进行灌浆，通过冷冻干燥工艺制备支架，最终得到骨修复体成品。本发明方法制备的骨修复体不仅能满足支架材料、结构、强度的要求，还能装载多种药物，实现药物的可控释放，达到缓释效果，更好的诱导和促进成骨修复。
Description
技术领域
本发明涉及一种骨修复体的制备方法，特别涉及一种基于熔融堆积成型的缓释型骨支架的制备方法，在修复骨缺损的骨组织工程领域广泛应用。
背景技术
临床上，针对骨缺损，有多种修复方法，其中采用组织工程的方法制备人工骨修复体，被认为是未来进行骨修复的最有效方法之一。种子细胞、支架材料和生长因子构成了组织工程的三要素。
目前，应用于组织工程的支架材料主要分为无机材料，有机材料和复合材料三种。其中无机材料与骨组织无机结构及组成相类似，具有优异的骨结合性和骨传导性能，但其脆性大，不易降解；而有机材料降解性能好，韧性好，制造处理成本和成型性能优良，但其强度差，难以承重。单一类型材料一般难以满足骨组织工程用细胞外支架材料的要求，通过特定的方法将几种单一材料复合，利用协同效应，形成复合支架材料，以提高材料的降解性能、生物相容性和机械强度，越来越普遍。
生长因子是一类存在于体内的生物活性因子，可以调节细胞生长、组织再生和伤口愈合，只有借助合适的载体生长因子才能发挥最佳效用。通常，在骨修复过程中人体内源性生长因子的剂量难以满足要求，因此就需要在骨支架中装载外源性药物。一般来说，外源性药物的半衰期短，高温易失去活性。一般的药物装载方式，一是将支架浸入药物溶剂中，二是将浆料和药物均匀混合后制备支架。方法一容易出现药物的突释，而且药物是均匀混合的，造成药物的不适时或过早流失，很难满足骨修复不同时期对生长因子的不同需求。若应用复合材料作为修复体的材料，那么有机材料需要经过高温溶解然后成型，否则就需要添加有机溶剂，所以对于方法二容易造成生长因子的失活。如何使生长因子持续高效发挥作用一直是组织工程学研究亟待解决的关键问题之一。
发明内容
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的缺陷，提供一种药物分级缓释型骨修复体制备方法，能够获得骨修复体，该骨修复体不仅能满足支架材料、结构、强度的要求，还能装载多种药物，实现药物的可控释放，达到缓释效果，更好的诱导和促进成骨修复。
为达到上述发明目的，本发明采用下述技术方案：
一种药物分级缓释型骨修复体制备方法，包括以下步骤：
（1）获得支架基体模型：应用软件将自然骨松质骨扫描图像进行重建，获得三维模型，再经过布尔运算，取孔隙分布均匀处作为支架内层基体模型和支架外层基体模型；
（2）设计基体负型模型：根据支架基体外形，应用软件设计与基体模型的外形相匹配的基体的负型模型，即分别对应在上述步骤（1）中得到的支架内层基体模型和支架外层基体模型，设计支架内层基体负型模型和支架外层基体负型模型；
（3）制备支架基体及其负型：应用熔融堆积成形方法分别制备在上述步骤（1）中所得的支架基体和在上述步骤（2）中所设计的基体负型，制备支架基体的材料采用PLA，制备基体负型的材料采用ABS；
（4）支架基体模型与基体负型模型的装载：将在上述步骤（3）中制备好的支架基体模型与基体负型模型进行对应装载，形成支架组合体；
（5）制备骨修复体浆料：向支架材料浆液中加入药物，混合均匀，得到骨修复体浆料；
（6）制备骨修复体：分别对在上述步骤（4）中完成装载的支架内层基体和支架外层基体灌注在上述步骤（5）中制备的骨修复体浆料，然后进行预冷冻，待骨修复体浆料与支架基体凝结为一体后，分别去除负型，再将支架内层基体和支架外层基体进行装配，最后进行干燥，得到骨修复体成品。
作为本发明优选的技术方案，在上述步骤（6）中，对内层基体和支架外层基体装配形成的支架组合体进行真空低温干燥，最后得到骨修复体成品。
作为本发明进一步优选的技术方案，在上述步骤（6）中，在对支架内层基体和支架外层基体灌注骨修复体浆料时，同时进行抽真空除泡。
在上述步骤（5）中制备的骨修复体浆料中含有TCP组分，所述TCP优选为β-磷酸钙。
在上述步骤（1）和步骤（2）中，最好采用CAD设计支架基体模型及其负型模型。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1. 本发明的在支架基体和骨修复体浆料中的不同组分降解速度不同，PLA降解较TCP快，降解过程使骨修复体预留孔道，逐渐释放药物，更好的诱导和促进成骨修复，采用自然骨松质骨结构作为基体，孔壁不规则，易于细胞攀附；
2. 本发明采用低温干燥和熔融堆积成形方法快速成形的结合工艺，既能满足在修复骨缺损的骨组织工程中使用的种植支架的强度和外形要求，又能避免药物的高温过程；
3.本发明采用复合成形方法，内外两层支架基体同时灌浆，预冷冻，冷冻干燥，节省了时间，提高效率；
4.本发明解决了骨组织工程中骨支架材料和生长因子的有效装载问题，使生长因子在骨修复不同时期均能发挥最佳效用，通过本发明方法制备的骨修复体能够满足骨修复不同时期对生长因子的不同需求；
5.本发明采用CAD设计支架基体模型及其负型模型，可满足临床上对于骨支架外形的需求。
附图说明
图1是本发明实施例一的支架内层基体模型图。
图2是本发明实施例一的支架外层基体模型图。
图3是本发明实施例一的支架内层基体负型模型图。
图4是本发明实施例一的支架外层基体负型模型图。
图5是本发明实施例一的支架内层基体与支架内层基体负型装载的结构示意图。
图6是本发明实施例一的支架外层基体与支架外层基体负型装载的结构示意图。
具体实施方式
结合附图，对本发明的优选实施例详述如下：
实施例一：
参见图1～图6，一种药物分级缓释型骨修复体制备方法，包括以下步骤：
（1）获得支架基体模型：
利用Mimics软件对股骨的Micro-CT扫描图像进行重建，优化网格结构，选取孔隙分布均匀的松质骨部分，放大5倍处理，以增大模型的孔径，通过布尔运算获得类似如图1和图2所示的三维结构作为支架内层基体模型和支架外层基体模型；
（2）设计基体负型模型：根据支架基体外形，应用Magics软件设计与基体模型的外形相匹配的基体的负型模型，如图3和图4所示，即分别对应在上述步骤（1）中得到的支架内层基体模型和支架外层基体模型，设计支架内层基体负型模型和支架外层基体负型模型；
（3）制备支架基体及其负型：应用熔融堆积成形方法分别制备在上述步骤（1）中所得的支架基体和在上述步骤（2）中所设计的基体负型，如图3和图4所示，制备支架基体的材料采用PLA，制备基体负型的材料采用ABS，本实施例采用低温干燥和熔融堆积成形方法快速成形的结合工艺，既能满足在修复骨缺损的骨组织工程中使用的种植支架的强度和外形要求，又能避免药物的高温过程；
（4）支架基体模型与基体负型模型的装载：将在上述步骤（3）中制备好的支架基体模型与基体负型模型进行对应装载，如图5和图6所示，形成支架组合体；
（5）制备骨修复体浆料：向支架材料浆液中加入药物，混合均匀，得到骨修复体浆料；
（6）制备骨修复体：分别对在上述步骤（4）中完成装载的支架内层基体和支架外层基体灌注在上述步骤（5）中制备的骨修复体浆料，然后进行预冷冻，待骨修复体浆料与支架基体凝结为一体后，分别去除负型，再将支架内层基体和支架外层基体进行装配，最后进行干燥，得到骨修复体成品，本实施例采用复合成形方法，并进行内外两层支架基体同时灌浆，预冷冻，冷冻干燥，节省了时间，提高效率。
在本实施例中，在上述步骤（5）中制备的骨修复体浆料中含有TCP组分，所述TCP用选为β-磷酸钙。本发明的在支架基体和骨修复体浆料中的不同组分降解速度不同，PLA降解较TCP快，降解过程使骨修复体预留孔道，逐渐释放药物，更好的诱导和促进成骨修复，采用自然骨松质骨结构作为基体，孔壁不规则，易于细胞攀附。
在本实施例中，在上述步骤（1）和步骤（2）中，最好采用CAD设计支架基体模型及其负型模型，可满足临床上对于骨支架外形的需求。
实施例二：
本实施例与实施例一基本相同，特别之处在于：
在上述步骤（6）中，对内层基体和支架外层基体装配形成的支架组合体进行真空低温干燥，最后得到骨修复体成品，可以有效保障骨修复体成品的卫生和安全性。
实施例三：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在上述步骤（6）中，在对支架内层基体和支架外层基体灌注骨修复体浆料时，同时进行抽真空除泡，减少骨修复体内的气体夹杂，使支架基体的孔隙中充满骨修复体浆料，使骨修复体发挥药物分级缓释作用。
上面结合附图对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明药物分级缓释型骨修复体制备方法的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种药物分级缓释型骨修复体制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）获得支架基体模型：应用软件将自然骨松质骨扫描图像进行重建，获得三维模型，再经过布尔运算，取孔隙分布均匀处作为支架内层基体模型和支架外层基体模型；
（2）设计基体负型模型：根据支架基体外形，应用软件设计与基体模型的外形相匹配的基体的负型模型，即分别对应在上述步骤（1）中得到的支架内层基体模型和支架外层基体模型，设计支架内层基体负型模型和支架外层基体负型模型；
（3）制备支架基体及其负型：应用熔融堆积成形方法分别制备在上述步骤（1）中所得的支架基体和在上述步骤（2）中所设计的基体负型，制备支架基体的材料采用PLA，制备基体负型的材料采用ABS；
（4）支架基体模型与基体负型模型的装载：将在上述步骤（3）中制备好的支架基体模型与基体负型模型进行对应装载，形成支架组合体；
（5）制备骨修复体浆料：向支架材料浆液中加入药物，混合均匀，得到骨修复体浆料；
（6）制备骨修复体：分别对在上述步骤（4）中完成装载的支架内层基体和支架外层基体灌注在上述步骤（5）中制备的骨修复体浆料，然后进行预冷冻，待骨修复体浆料与支架基体凝结为一体后，分别去除负型，再将支架内层基体和支架外层基体进行装配，最后进行干燥，得到骨修复体成品。
2.根据权利要求1所述的药物分级缓释型骨修复体制备方法，其特征在于：在上述步骤（6）中，对内层基体和支架外层基体装配形成的支架组合体进行真空低温干燥，最后得到骨修复体成品。
3.根据权利要求1或2所述的药物分级缓释型骨修复体制备方法，其特征在于：在上述步骤（6）中，在对支架内层基体和支架外层基体灌注骨修复体浆料时，同时进行抽真空除泡。
4.根据权利要求1或2所述的药物分级缓释型骨修复体制备方法，其特征在于：在上述步骤（5）中制备的骨修复体浆料中含有TCP组分。
5.根据权利要求4所述的药物分级缓释型骨修复体制备方法，其特征在于：所述TCP为β-磷酸钙。
6.根据权利要求1或2所述的药物分级缓释型骨修复体制备方法，其特征在于：在上述步骤（1）和步骤（2）中，采用CAD设计支架基体模型及其负型模型。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121010 |