CN102716492B - 黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法，所述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物由黄芩苷和羟丙基-β-环糊精组成，是由下述方法制备得到的：将黄芩苷混悬于蒸馏水中，滴加碱性溶液调节反应液的pH值为4.5-5.8，加入羟丙基-β-环糊精，其中黄芩苷与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶1，于5-80℃条件下搅拌0.5-20小时使羟丙基-β-环糊精充分溶解，过滤除去不溶物，干燥即得；其制备方法通过调控反应液的pH值，不使用任何有机溶剂，便可在水溶液中制得黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，可用于制备各种黄芩苷制剂，具有明显的镇痛和抗炎作用，具有重要的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种包合物及其制备方法与应用，尤其是一种黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法与应用。
背景技术
黄芩苷为中药黄芩的主要有效成分，具有清热解毒、降压、抗炎抑菌、抗病毒、抗癌、抗心律失常等广泛药理作用，临床用于肺炎、高血压、肝炎、感染等疾病的治疗。
由于黄芩苷微溶于水，口服给药吸收缓慢，生物利用度低，难以达到预期的治疗效果。有报道将黄芩苷溶于乙醇后与β-环糊精水溶液混合制备黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物(合成化学，2006年第14卷第4期)，或将黄芩苷以N，N-二甲基甲酰胺助溶，再与β-环糊精水溶液混合制备黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物(CN1552449A)，但采用上述方法制得的黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物由于有机溶剂残留，制约了黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物在制药领域的应用，对于黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的水溶性、热稳定性、体内吸收及血药浓度等往往不理想。因此，研发一种更为有效合理的制备方法，在不使用任何有机溶剂的情况下制备黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物成为本领域技术人员不懈追求的目标。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，由黄芩苷和羟丙基-β-环糊精组成，是由下述方法制备得到的：将黄芩苷混悬于蒸馏水中，滴加碱性溶液调节反应液的pH值为4.5-5.8，加入羟丙基-β-环糊精，其中黄芩苷与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶1，于5-80℃条件下搅拌0.5-20小时使羟丙基-β-环糊精充分溶解，过滤除去不溶物，干燥即得。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所述黄芩苷和蒸馏水的用量比为1:5-30（g/mL）。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所述黄芩苷和蒸馏水的用量比为1:5（g/mL）。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所述碱性溶液为下列物质中的一种或几种的任意浓度的任意组合：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氧化钙、氨。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所述碱性溶液为2mol/L氢氧化钾溶液。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所述pH值为5.6-5.8。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所述pH值为5.8。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所述羟丙基-β-环糊精充分溶解条件为40-60℃条件下搅拌12-20小时。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所述羟丙基-β-环糊精充分溶解条件为40℃条件下搅拌20小时。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所述干燥的方法为下列方法中的一种或几种的任意组合：加热干燥、冷冻干燥、减压干燥、喷雾干燥。
上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，具体步骤如下：
（1）将黄芩苷混悬于蒸馏水中，滴加碱性溶液调节反应液的pH值为4.5-5.8；
（2）加入羟丙基-β-环糊精，其中黄芩苷与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶1，于5-80℃条件下搅拌0.5-20小时使羟丙基-β-环糊精充分溶解，过滤除去不溶物，干燥即得。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，所述步骤（1）中黄芩苷和蒸馏水的用量比为1:5-30（g/mL）。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，所述步骤（1）中黄芩苷和蒸馏水的用量比为1:5（g/mL）。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，所述步骤（1）中碱性溶液为下列物质中的一种或几种的任意浓度的任意组合：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氧化钙、氨。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，所述步骤（1）中碱性溶液为2mol/L氢氧化钾溶液。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所述步骤（1）中pH值为5.6-5.8。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所述步骤（1）中pH值为5.8。
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优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所述步骤（2）中羟丙基-β-环糊精充分溶解条件为40℃条件下搅拌20小时。
优选的，上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，所述步骤（2）中干燥的方法为下列方法中的一种或几种的任意组合：加热干燥、冷冻干燥、减压干燥、喷雾干燥。
上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物在制备用于镇痛和抗炎的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
上述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，通过特定的方法制备而成，包合物中没有残留的有机溶剂，大大提高了黄芩苷的血药浓度；所述制备方法通过调控反应液的pH值，不使用任何有机溶剂，便可在水溶液中制得黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，所得黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物可显著提高黄芩苷的溶解度和热稳定性，制备方法简单，可用于制备各种黄芩苷制剂，具有明显的镇痛和抗炎作用，具有重要的临床应用价值。
附图说明
图1是黄芩苷的红外光谱图；
图2是黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的红外光谱图；
图3是黄芩苷和黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的血药浓度曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述技术方案作进一步的说明。
实施例1
将2g黄芩苷混悬于60ml蒸馏水中，滴加28%氨水调节反应液的pH值为5.6，加入6g羟丙基-β-环糊精，室温（20℃）搅拌反应2小时，过滤除去不溶物，滤液冷冻干燥，得黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物7.4g，收率92%。
实施例2
将5g黄芩苷混悬于140ml蒸馏水中，滴加5%碳酸钾溶液调节反应液的pH值为5.4，加入15g羟丙基-β-环糊精，加热至40℃,搅拌反应4小时，过滤除去不溶物，滤液减压干燥，得黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物17.2g，收率86%。
实施例3
将8g黄芩苷混悬于90ml蒸馏水中，滴加10%碳酸氢钠溶液调节反应液的pH值为4.8，加入24g羟甲基-β-环糊精，加热至80℃,搅拌反应12小时，过滤除去不溶物，滤液于80℃干燥，得黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物27.2g，收率85%。
实施例4
将10g黄芩苷混悬于50ml蒸馏水中，滴加2mol/L氢氧化钾溶液调节反应液的pH值为5.8，加入30g羟丙基-β-环糊精，加热至40℃,搅拌反应20小时，过滤除去不溶物，滤液冷冻干燥，得黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物38.2g，收率96%。
实施例5
将6g黄芩苷混悬于75ml蒸馏水中，滴加5mol/L氢氧化钠和5mol/L氢氧化钙（体积比1:1）的混合溶液调节反应液的pH值为4.5，加入18g羟丙基-β-环糊精，于5℃搅拌反应0.5小时，过滤除去不溶物，滤液冷冻干燥，得黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物19.2g，收率80%。
实施例6
将10g黄芩苷混悬于150ml蒸馏水中，滴加10%碳酸钠溶液调节反应液的pH值为5.7，加入30g羟丙基-β-环糊精，加热至45℃,搅拌反应15小时，过滤除去不溶物，滤液冷冻干燥，得黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物37.7g，收率94%。
实施例7
将10g黄芩苷混悬于150ml蒸馏水中，滴加10%碳酸氢钾溶液调节反应液的pH值为5.6，加入30g羟丙基-β-环糊精，加热至40℃,搅拌反应20小时，过滤除去不溶物，滤液冷冻干燥，得黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物37.2g，收率93%。
实施例8
将10g黄芩苷混悬于100ml蒸馏水中，加入氧化钙粉末调节反应液的pH值为5.8，加入30g羟丙基-β-环糊精，加热至50℃,搅拌反应60小时，过滤除去不溶物，滤液冷冻干燥，得黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物37.9g，收率95%。
实施例9
分别取0.1g黄芩苷和相当于0.1g黄芩苷的实施例4所述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，与适量溴化钾混合压片，置于红外光谱仪中，于400-4000cm-1扫描。如图1和图2所示，对比黄芩苷包合前后的红外光谱图，可见黄芩苷母核吡喃酮羰基的特征吸收峰1654cm-1的信号强度大大减弱，且向低波数区发生了明显位移，共轭芳环体系存在的特征吸收峰1606cm-1，1580cm-1，1553cm-1，1493cm-1也基本消失，单取代苯的特征峰685cm-1，758cm-1的信号强度大大减弱，且峰形变得很宽，黄芩苷葡萄糖醛酸部分的特征峰1745cm-1，1076cm-1,897cm-1的信号强度也大大减弱，且峰形变得很宽，上述变化说明黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物已经形成。
实施例10
分别将过量的黄芩苷与实施例4所述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物加于10m l蒸馏水中，置于摇床中，于室温下振荡24小时，4000转/分离心10分钟，定量吸取上清液，以甲醇稀释至适当浓度，以紫外分光光度法测定黄芩苷浓度，计算得黄芩苷的饱和溶解度为0.111mg/ml,黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的饱和溶解度为721.1mg/ml。
实施例11
分别称取适量黄芩苷与实施例4所述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物，溶于pH6.86磷酸盐缓冲液中，置于50、55、60、65℃恒温水浴中，于60、120、180、240分钟取样，以甲醇稀释至适当浓度，以高效液相色谱法测定黄芩苷浓度，根据阿伦尼乌斯方程计算得黄芩苷的半衰期为960小时，黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的半衰期为2210小时。
实施例12
健康雄性Wistar大鼠10只，随机分成两组，禁食12h后分别强制口服黄芩苷混悬液(100mg/mL)和实施例4所述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物溶液(以黄芩苷计100mg/mL)各0.5mL，口服后分别于10，30，60，120，180，240，300min眼底静脉取血，以肝素浸润过的具塞离心管接收给药前和给药后的血液，立即以4500r·min-1离心1min。精密吸取血浆200μl，加入甲醇1ml，再加入1mol·L-1磷酸二氢钾溶液20μl，旋涡混合2min，4000r·min-1离心10min，取上清液15000r·min-1离心25min，吸取20μL作为血浆供试品按下述色谱条件进样测定。
HPLC色谱条件：C18色谱柱，流动乙腈-水-磷酸(25∶75∶0.2)；流速0.8mL·min-1，柱温30℃；检测波长275nm；进样量20μL。
如图3所示，包合并未延迟黄芩苷的吸收，但黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的血药峰浓度较黄芩苷提高约10倍。
实施例13
昆明种小白鼠40只，雌雄各半，体重
随机分为4组，分别为实施例4所述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物高、中、低剂量组(120、60、30mg/kg)和空白对照组(蒸馏水)。将黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物溶于蒸馏水，各组小鼠按0.02mL/g体重灌胃，空白对照组给予等量蒸馏水。每日给药1次，连续3d。末次给药3h后，按0.01mL/g腹腔注射0.6%冰酸酸，观察记录注射致痛剂后15min内小鼠扭体次数，按下式计算镇痛率：
镇痛率(%)=[1-(给药组扭体反应次数/对照组扭体反应次数)]×100%
统计分析表明，与空白对照组相比，实施例4所述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物可显著抑制醋酸致炎后15min内小鼠的扭体反应，结果见表1。
表1黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物对醋酸所致小鼠扭体次数的影响(
n＝10)
注：*P<0.05对空白对照组
实施例14
昆明种小白鼠40只，雌雄各半，体重
随机分为4组，分别为实施例4所述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物高、中、低剂量组(120、60、30mg/kg)和空白对照组(蒸馏水)。将黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物溶于蒸馏水，各组小鼠按0.02mL/g体重灌胃，空白对照组给予等量蒸馏水。每日给药1次，连续3d。末次给药2h后，各组小鼠右耳廓涂20μL二甲苯致炎，左耳廓不致炎作为对照，致炎60min后迅速脱颈椎处死小鼠，沿耳廓剪下左右两耳，用直径4.5mm的不锈钢圆冲沿耳廓相同部位冲下，电子天平称重，以左右耳重量差作为肿胀度，依下式计算肿胀抑制率：
抑制率(%)=[1-(给药组双耳重量差/空白组双耳重量差)]×100%
统计分析表明，与空白对照组相比，实施例4所述黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物可显著抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀，结果见表2。
表2黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(
n＝10)
注：*P<0.05对空白对照组
上述参照实施例对该一种黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于：将黄芩苷混悬于蒸馏水中，所述黄芩苷和蒸馏水的用量比按g/mL计为1:5-30；滴加碱性溶液调节反应液的pH值为5.6-5.8，其中，所述碱性溶液为下列物质中的一种或几种的任意浓度的任意组合：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氧化钙、氨；再加入羟丙基-β-环糊精，其中黄芩苷与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1﹕1，于5-80℃条件下搅拌0.5-20小时使羟丙基-β-环糊精充分溶解，过滤除去不溶物，干燥即得。
2.根据权利要求1所述的黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于：所述碱性溶液为2mol/L氢氧化钾溶液。
3.根据权利要求1所述的黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于：所述pH值为5.8。
4.根据权利要求1或3所述的黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于：将黄芩苷混悬于蒸馏水中，滴加碱性溶液调节反应液的pH值为5.8，加入羟丙基-β-环糊精，其中黄芩苷与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1﹕1，于40℃条件下搅拌20小时使羟丙基-β-环糊精充分溶解，过滤除去不溶物，干燥即得。
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