CN102716462A - 一种以氨溴索与匹多莫德为活性成分的药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种以盐酸氨溴索与匹多莫德为活性成分的药用组合物及其用途。该组合物配伍组方合理，协同增效，在治疗上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎及上呼吸道感染患者引起的痰液粘稠、咳痰困难等方面疾病比单用同剂量的盐酸氨溴索或匹多莫德的效果大大提高，具有意想不到的效果，有广泛的应用前景。

Description

一种以氨溴索与匹多莫德为活性成分的药用组合物

技术领域

本发明涉及一种药用组合物及其用途，特别是涉及一种以氨溴索与匹多莫德为活性成分的药用组合物及其用途，属于医药领域。

背景技术

在我国人口统计中，呼吸系统疾病为第二死因，主要包括上呼吸道感染，急慢性支气管炎，肺炎等症，其主要症状有咳嗽、咳痰及哮喘等。呼吸系统疾病多发于冬春季，且多由病毒感染引起，少数由细菌感染所致。但临床上可供选择的药物并不多，且起效较慢。

盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)，化学名：反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐，是盐酸溴己新的体内代谢的主要活性物质，为一种黏痰溶解剂，能作用于分泌细胞，调节浆液与黏液的分泌，使浆液分泌增加，黏液溶解稀释，并能加强纤毛的摆动，增加黏液运输系统的清除能力，使痰液易于排出。盐酸氨溴索亦是一种呼吸系统保护剂，具有抗氧化、抑制炎症介质释放，松弛气道平滑肌，促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。在临床上盐酸氨溴索适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急、慢性肺部疾病。目前，国内外上市的盐酸氨溴索单方制剂有水针、输液、冻干粉针、口服液体剂、口服固体制剂(包括常释剂型与缓控释剂型)，复方制剂有盐酸氨溴索阿莫西林胶囊、盐酸氨溴索罗红霉素胶囊、盐酸氨溴索氯雷他定胶囊、盐酸氨溴索沙丁胺醇口服溶液等。

匹多莫德(Pidotimod，Polimod)，化学名为(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-毗咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，是一种全新结构的免疫调节促进剂，其结构类似于二肽。匹多莫德既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应；可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂源引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时改变的辅助性T细胞与抑制性T细胞的比值恢复正常；通过刺激白介素-2和γ-干扰素促进细胞免疫反应。匹多莫德口服及肌肉注射具有良好的生物利用度，既可单独使用，预防感染急性期病症，缩短病程，减轻疾病严重度，减少反复发作次数，也可作为急性感染时抗菌药物的辅助治疗，提高抗菌药物的疗效。单独使用时匹多莫德可用于治疗反复发作的上、下呼吸道感染(咽炎、支气管炎、气管炎、扁桃体炎、鼻炎、鼻窦炎、中耳炎等)、泌尿系统感染、妇科感染、性病、血液病、恶性肿瘤患者的感染及预防感染、外科难治性感染、烧伤科感染等。国内外实验均已证实匹多莫德在机体抗感染的免疫反应中的多个环节上均有明显增强作用。匹多莫德尽管无直接的抗菌及抗病毒作用，但通过提高机体内源性抗感染功能亦能达到控制感染性疾病的目的。抗生素与匹多莫德联合使用，可从外源及内源二个途径控制感染，疗效明显优于常规抗生素疗法。临床用于防治儿童反复发作的呼吸道感染、慢性支气管炎、反复发作的泌尿道感染及辅助治疗恶性肿瘤等万面均取得了令人满意的结果。目前国内外上市的匹多莫德的制剂有颗粒剂、片剂、分散片、胶囊剂、口服溶液剂、散剂等。

然而，国内外尚未有以氨溴索与匹多莫德相互作用，配伍组方，用于治疗由敏感菌引起的上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎及上呼吸道感染引起的痰液粘稠、咳痰困难等方面的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种以盐酸氨溴索与匹多莫德为活性成分的药用组合物，该组合物以盐酸氨溴索与匹多莫德为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成。

上述的以盐酸氨溴索与匹多莫德为活性成分的药用组合物，其中盐酸氨溴索的用量为每单位剂量为0.1mg-120mg。

上述的以盐酸氨溴索与匹多莫德为活性成分的药用组合物，其中匹多莫德的用量为每单位剂量为0.1mg-1600mg。

上述的以盐酸氨溴索与匹多莫德为活性成分的药用组合物，可以制成口服制剂或者注射剂。

上述的以盐酸氨溴索与匹多莫德为活性成分的药用组合物，其中口服制剂可以是片剂、胶囊剂、分散片剂、咀嚼片剂、口服溶液剂、颗粒剂、干混悬剂或口腔崩解片剂，口服制剂可以是常释剂型，也可以是缓控释剂型。

上述的以盐酸氨溴索与匹多莫德为活性成分的药用组合物，其中注射剂可以制成水针、粉针或输液，其中输液可以是以氯化钠作等渗剂，也可以以葡萄糖作等渗剂。

本发明的另一目的是提供了一种以盐酸氨溴索与匹多莫德为活性成分的药用组合物的用途。本发明的药用组合物以盐酸氨溴索与匹多莫德为活性成分，二者相互作用，协同增效，在治疗上呼吸感染、慢性支气管炎、肺炎及上呼吸道患者引起的痰液粘稠、咳痰困难的等疾病方面具有意想不到的效果。用法用量：口服制剂，成人一日1-2次，每次剂量含盐酸氨溴索10-30mg，含匹多莫德200-400mg，最好按患者年龄和体重作剂量调整；注射剂型，一日1-2次，每次剂量含盐酸氨溴索10-30mg，含匹多莫德200-400mg，最好按照患者年龄与体重作剂量调整。

本发明的药用组合物具有以下有益的效果：

1、本发明提供了一种以盐酸氨溴索与匹多莫德的药物配伍用于治疗上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎及上呼吸道感染引起的痰液粘稠、咳痰困难等方面的药用组合物及其用途，具有意想不到的效果，满足了临床急需。

2、本发明的制备工艺简单，药品质量均匀稳定。

3、本发明的药用组合物疗效确切，减少了相对用药剂量，具有广阔的应用前景。

以下通过实验例来进一步阐述本发明所述的药用组合物的有益效果。

实验例1药物组合物的药理实验

实验材料：0.9％生理盐水，市购；盐酸氨溴索，市购；匹多莫德，市购；本发明组合物(实施例1-处方2)，自制。

主要仪器：722型分光光度计。

受试动物：健康昆明种小鼠，雄性，72只。

实验方法：取小鼠60只，随机分为5组，分别为空白对照组、盐酸氨溴索组、组合物低、中、高三个剂量组，每组12只。各组每日灌胃给药，给药剂量见表1，连续给药3天，空白对照组灌胃给予生理盐水。末次给药前1天禁食，于末次给药后0.5小时腹腔注射5.0％酚红溶液500mg/kg，再过0.5小时给予过量麻醉药处死动物，分离气管，插入注射剂，用2ml生理盐水冲洗，冲洗液加1M氢氧化钠溶液0.1ml显色，用722型分光光度计于546nm波长比色，计算酚红含量。

实验结果：见表1。结果表明各给药组都能够明显增加小鼠呼吸道酚红分泌量，其中本发明的组合物低、中、高三个剂量组与单用盐酸氨溴索组相比作用增强，差别显著，且作用效果与各组合物的给药剂量有关，高剂量作用最好。

表1药物组合物对小鼠呼吸道酚红分泌量的影响(X±SD)

组别	给药剂量(mg/kg)	酚红量(μg/ml)	增加率(％)
				空白组	--	0.50±0.23	--
盐酸氨溴索组	20	0.65±0.36#	30.02
				组合物组(低剂量)	20	0.71±0.20##&	42.38
组合物组(中剂量)	40	0.98±0.37##&	50.77
				组合物组(高剂量)	80	1.01±0.46##&	101.1

注：^#p＜0.05，^##p＜0.01，与空白对照组相比；^&p＜0.05，与盐酸氨溴索组相比。

实验例2本发明的药用组合物的稳定性实验

供试品：本发明的组合物(实施例1-处方2，实施例2-处方1，实施例4-处方1，实施例6-处方1，实施例7-处方2，均为自制)。

考察项目：性状、含量、有关物质。

实验方法及结果：将本品置于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月、24个月，各项指标均无明显变化。结果表明本发明的药用组合物长期放置稳定。

实验例3本发明的药用组合物的解热实验

实验材料：0.9％生理盐水，市购；匹多莫德，市购；本发明的组合物(实施例2-处方3)自制。

致热源：伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗，市购。

受试动物：健康大耳家兔，雌雄兼用，体重2.2-2.8kg。

实验方法：于实验前两天，每天测家兔正常肛温四次，选择肛温每天波动不超过0.2℃的家兔60只，随机分成5组，分别按照对照组、匹多莫德组、组合物低、中、高三个剂量组，每组12只。实验当日早晨先测量家兔的基础体温，以0.5ml/kg的伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗给家兔耳静脉注射致热，半小时后分别测量肛温，并灌胃给予相应的药物。给药后每小时测量肛温一次，共四次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值，为体温变化的指标。

试验结果：各给药组都具有明显的解热作用，与对照组相比，差异显著。其中本发明的药用组合物组对菌苗引起的家兔体温升高有明显的解热作用，且较单独使用匹多莫德持续时间长，用药四小时后仍有解热效果，且作用效果与组合物的给药剂量有关，高剂量时作用最好。

实验例4临床疗效：药物组合物对反复呼吸道感染患者的治疗

一般资料：以呼吸免疫门诊符合反复呼吸道感染诊断标准的患儿340例，男181例，女159例，年龄6个月至12岁，近期未接受激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白和其他免疫周节剂治疗，未发现其他重要器官病变。采用随机数表的方法随机分对照组112例、匹多莫德组110例、组合物组118例。三组性别、年龄、病程情况等比较差异均无统计学意义(P＜0.05)，具有可比性。

方法：对照组按常规治疗，治疗以抗病毒药物为基础，根据血象加用抗生素，依据病情轻重和年龄采用输注和口服给药。匹多莫德组在常规治疗基础上加用匹多莫德口服液(0.4g/支，苏州长征-欣凯制药公司)0.4g/次，2次/d，连服2周后改为0.4g/次，1次/d，维持6周，两餐之间空腹口服，随访观察12个月。组合物组在常规治疗基础上加用本发明的药用组合物(实施例1-处方2，自制)，服用方法同匹多莫德组。观察患儿从开始用药2周后直至停药1年内发生呼吸道感染的次数、病情、病程及治疗情况。

疗效评定：

治愈：1年以内呼吸道感染未再复发或偶有上呼吸道感染但不治即愈。

显效：发病次数明显减少，一年少于3次，病情明显减轻，如原来治疗上需要输液，现仅用口服药物即可治愈。

有效：发病总次数较前减少，一年少于5次，症状较前减轻。

无效：服药后与以前无明显变化。

结果：见表2。对照组总有效率为75.6％，匹多莫德组总有效率为80.4％，组合物组总有效率99.2％，三组总有效率比较，p＜0.01，差异有统计学意义。

表2三组疗效比较(例/％)

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明作详细的说明，不应理解为任何意义上的对本发明权利要求的限制。

实施例1：本发明药用组合物片剂的制备

1、处方：

处方1、

处方2、

处方3、

2、制备工艺：

(1)、按照处方量称取原辅料。将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

(2)、将药用组合物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

(3)过20目筛制颗粒。

(4)、颗粒在60℃的条件下烘干。

(5)、干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。

(6)、取样，半成品化验。

(7)、按照化验确定的片重压片。

(8)、成品全检，包装入库。

实施例2：本发明药用组合物胶囊剂的制备

1、处方：

处方1、

处方2、

处方3、

2、制备工艺：

(1)、按照处方量称取原辅料。将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

(2)、将药用组合物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

(3)、过20目筛制颗粒。

(4)、颗粒在60℃的条件下烘干。

(5)、干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。

(6)、取样，半成品化验。

(7)、按照化验确定的装量装入胶囊。

(8)、成品全检，包装入库。

实施例3本发明药用组合物颗粒剂的制备

1、处方：

处方1、

处方2、

处方3、

2、制备工艺：

(1)、将蔗糖粉碎过100目筛备用。

(2)、按照处方量称取原辅料。

(3)、将药用组合物与蔗糖以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，

(4)、过20目筛制颗粒。

(5)、颗粒在60℃的条件下烘干。

(6)、干颗粒过18目筛整粒。

(7)、取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。

(8)、包装，成品全检，包装入库。

实施例4：本发明药用组合物口服液的制备

1、处方：

外方1、

处方2、

处方3、

2、制备工艺：取纯化水7500ml，加入丙二醇，搅拌均匀，加入柠檬酸、柠檬酸钠与三氯蔗糖，搅拌使溶解，加入主药，搅拌溶解，备用。取乙醇，加入尼泊金甲酯与尼泊金乙酯，搅拌溶解，倒入药液中，搅拌均匀，加入香精，搅拌均匀。过滤，滤液加纯化水至12000ml，分装。

实施例5本发明药用组合物糖浆剂的制备

1、处方：

处方1、

处方2、

处方3、

2、制备工艺：取纯化水8500ml，加入丙二醇，搅拌均匀，加入主药，搅拌溶解，加入柠檬酸与苯甲酸钠，搅拌使溶解，加入柠檬酸钠适量，调节PH至3-4，加入香精，过滤，向滤液中加入单糖浆至12000ml，分装。

实施例6本发明药用组合物粉针剂(冻干)的制备

1、处方：

处方1、

处方2、

处方3、

2、制备工艺：取注射用水6500ml，加入吐温-80，搅拌均匀，加入主药、甘露醇，搅拌溶解，待用。加入适量氢氧化钠溶液与盐酸，调节PH至2-3之间，加入活性炭，搅拌均匀，60℃保温15分钟，过滤。滤液加注射用水至12000ml。精滤，分装至西林瓶，冻干。实施例7本发明药用组合物水针的制备

1、处方：

处方1、

处方2、

处方3、

处方4、

2、制备工艺：取注射用水5500ml，加入丙二醇，搅拌均匀，加入主药搅拌溶解，待用。加入适量氢氧化钠溶液与盐酸，调节PH至2-3之间，加入活性炭，搅拌均匀，60℃保温15分钟，过滤。滤液加注射用水至12000ml。精滤，分装至安剖瓶中，封口，灭菌。

实施例8本发明药用组合物输液的制备

1、处方：

处方1、

处方2、

处方3、

2、制备工艺：取注射用水7500ml，加入丙二醇，搅拌均匀，加入主药搅拌溶解，待用。加入适量氢氧化钠溶液与盐酸，调节PH至2-3之间，加入活性炭，搅拌均匀，60℃保温15分钟，过滤。滤液加注射用水至15000ml。精滤，分装至输液瓶中，封口，灭菌。

Claims (7)

1.一种药用组合物，其特征是其以盐酸氨溴索与匹多莫德为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成。

2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征是所述的盐酸氨溴索的用量为每单位剂量是0.1mg--120mg。

3.如权利要求1所述的药用组合物，其特征是所述的匹多莫德的用量为每单位剂量是0.1mg--1600mg。

4.如权利要求1所述的药用组合物，其特征是其为口服制剂或注射剂。

5.如权利要求4所述的药用组合物，其特征是所述的口服制剂为片剂、胶囊剂、分散片剂、咀嚼片剂、颗粒剂、口腔崩解片或口服溶液剂。

6.如权利要求4所述的药用组合物，其特征是所述的注射剂为水针、粉针或输液。

7.如权利要求1--6所述的任一药用组合物，其特征是其在制备治疗上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎及上呼吸道感染患者引起的痰液粘稠、咳痰困难的药物上的应用。