CN102712630A - 4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5h)-酮与苯甲酸的共结晶及其作为杀虫剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮与苯甲酸的新颖共结晶，其制备方法和用途。
Description
本发明涉及4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮与苯甲酸的新颖共结晶，其制造方法和用途。
化合物4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2二氟乙基)氨基]呋喃-2(5H)-酮和该化合物的制备方法是已知的。同样已知的是该化合物具有杀虫和/或杀螨作用。例如，WO 2007/115644 A1首次描述了该化合物的制备及其用于控制节肢动物，特别是昆虫的用途。该化合物的制备也在WO
2009/036899 A1中描述。现已发现由已知方法制备的化合物不能以经济上重要的形式使用。
已知的是，固体可以以无定形和结晶形式，以及多晶型物（Polymorphe）、水合物和溶剂合物的形式存在，特别是对物理性能，例如溶解度，吸收进入有机体的生物利用率，吸湿性和熔点，可能具有显著的影响。这些物理性能可能以某种方式限制或扩展物质的可用性。
另外已知的是对于一些多晶型物，特别的变型在直至熔点的整个温度范围内构成热力学稳定相，而与此不同地，在其它体系情况下，存在一个或多个稳定性发生逆转的转变点。不可能预期稳定性，以及特别地，上述转变点的存在和位置。J.Bernstein，R.J.Davey，J.O.Henck，Angew.Chem.Int.Ed.，1999，38，3440-3461中存在关于这些基础热力学关系的知识水平的综述。
活性成分以各种结晶变体的形式存在对于制造方法的发展和配制剂的发展具有重大意义。例如，化合物的不同的结晶变体除了在外表(结晶习性)和硬度方面不同，还在许多其它物理化学性能方面不同。在稳定性、可过滤性、可磨性、溶解性、吸湿性、熔点、固体密度和流动性方面的差异可能对植物处理剂的质量和功效产生强烈的影响。迄今并未能预期结晶变体的存在和数目，包括其物理化学性能。特别地，不能预先确定热力学稳定性以及在生物体中给药之后的不同行为。
固体的另一种结晶变体为所谓的共结晶。这些包括具有所谓的共形成体(coformer)的固体。与原始的固体相比，其也可以获得有利的物理性能。
例如，WO 2008/013823 A2描述一种制造共结晶的方法，该共结晶包括(2R-反式)-6-氯-5 [[4-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二甲基-1-哌嗪基]羰基]-N,N，1-三甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺或其盐酸盐或其游离碱和共形成体，其可以为精氨酸、脲、水杨酸、4-氨基水杨酸和苯甲酸。公开的共结晶也可以含有多于一种共形成体。其中结晶固体和共形成体相对于彼此存在的化学计量比可以为1:1、2:1或1:2。另外说明发现的共结晶具有有利的溶解性、溶解速率、生物利用率、稳定性和进一步加工性。
WO
2008/013823 A2中公开的用于制造共结晶的方法可以特征在于将结晶固体与至少一种共形成体一起碾磨，或将结晶固体与至少一种共形成体一起熔融，或另外将结晶固体与至少一种共形成体一起溶解和随后结晶。关于这一点，结晶物质和至少一种共形成体相对于彼此的化学计量比可以为1:1至1:100。结晶固体和至少一种共形成体也可以与少量溶剂一起进行上述碾磨。
WO
2008/013823 A2中公开的用于表征形成的共结晶的方法和设备包括热解重量分析法(TGA)，X射线粉末衍射法分析(p-XRD)和差示量热法(DSC)。
WO
2008/013823 A2并未公开包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮的共结晶。此外，WO 2008/013823
A2仅公开结晶固体的共结晶通常可能在上述物理性能方面的改善起突出作用，但是并未对于WO
2008/013823 A2中公开的共结晶做出解释。另外看起来公开的共结晶是否实际上存在值得怀疑。所公开的是仅仅暗示可能存在共结晶。并未公开单晶生长及其测量的最终证据。作为颗粒表面处的衍射和折射的结果，公开的X射线粉末衍射法测量也可能传递错误的信息。
US
2007/0212683 A1公开VX-950，一种肝炎C病毒抑制剂，尤其和草酸一起的共结晶。
类似于WO 2008/013823 A2的公开内容，其中也一般性公开所得共结晶可具有有利的物理性能。尽管公开了共结晶的悬浮液的稳定性测量，但是没能找到纯的结晶固体和共结晶之间的对比公开内容。此外，同样在US
2007/0212683 A1的公开内容中，公开的共结晶的存在性可能值得怀疑，因为其中也仅进行了X射线粉末衍射法测量，其中由其产生误差源。
WO
2008/096005 A1描述作为农用化学活性物质的共形成体的甲基托布津，该农用化学活性物质必须包括至少一个用作氢键的氢受体的官能团。
与WO 2008/013823 A2和US
2007/0212683 A1相反，在WO 2008/096005
A1中检测到一些共结晶的单晶。但是并未描述包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮的共结晶的单晶。同时公开了这些共结晶的形成可能既不适合，也不能预期。因此由此出发，如同并未通过检测单晶公开4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮的共结晶存在的WO 2008/013823 A2和US
2007/0212683 A1和其它现有技术一样，WO 2008/096005
A1的公开内容不能预期4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮的共结晶或使其变得显而易见。
从该现有技术和其中存在的缺点出发，本发明的目的因此是提供一种共结晶，其改变4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮的物理性能，使得获得上述优点。
作为本发明的第一主题，现以意外发现这一目的由包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮的共结晶实现，特征在于该共结晶包含苯甲酸作为共形成体。
在本发明上下文中，共结晶表示一种物质，其在室温(23℃)和环境压力(1013 hPa)下是固体，并且在其晶格中包括至少两种彼此通过氢键互相作用的纯物质，晶格中存在的所有纯物质在室温(23℃)和环境压力(1013 hPa)下也是固体。
如本发明上下文中所使用的，术语“共形成体”表示一种纯物质，其不是4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮，以及与4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮一起以至少一种化学计量比形成仅具有一个熔点的加合物。
在本发明上下文中，4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮表示式(I)的物质的所有多晶型物，溶剂合物和水合物：
与纯物质4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮相比，本发明的共结晶通常具有升高的熔点。
在本发明的上下文中，“熔点”应理解为表示当在差示量热法(DSC)中测量熔点时，物质具有最高放热时的温度。物质的熔融已经在比可以测量上述最高放热时的温度更早的阶段开始，以及通常还在更高的温度下结束，这是在下文中报告的熔点，根据熔点的其它定义，也完全可能处于更低或更高温度的原因。
本发明共结晶的升高的熔点是特别有利的，因为与纯物质4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮对比，共结晶可以在更高温度下处理，而不熔融。
这种在更高温度下的处理可以为在共结晶制造期间干燥，或者另外在升高温度下存储。
特别地，本发明的共结晶显示存储稳定性改善，因为在升高温度存储期间，其在表面处并不倾向于部分熔融和由此凝聚，或粘附于运输其的运输容器的壁上。
此外，与纯物质4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮相比，本发明的共结晶通常具有升高的水溶性。
当在应用4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮中要将其喷射时，升高的水溶性是特别有利的。由此可制造更高浓度的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮溶液，这相应地是更有效的。
在本发明共结晶的第一个优选的改进中，共结晶基本上由4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮和作为共形成体的苯甲酸组成。
本发明共结晶的熔点通常为90℃至110℃，优选本发明的共结晶具有约105℃的熔点。
上述熔点可以由差示量热法(DSC)，以公知的方式测定。
典型地，在第一个优选的改进中，4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮对苯甲酸的化学计量比为1:1。
根据第一个优选的改进，本发明的共结晶进一步特征在于其具有单斜晶形态。同时，该共结晶典型地具有空间群P2(1)/c，根据剑桥结构数据库(F.H.，Allen，Acta Cryst.B58，(2002)
380-388)。
上述形态和空间群，以及4-{[6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮对苯甲酸的上述化学计量比，可以由共结晶的单晶的X射线衍射分析，以公知的方式测定。
本发明进一步提供用于制造包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮的共结晶的第一种方法，特征在于其至少包括以下步骤
a) 使4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮与苯甲酸混合，获得混合物A，
b) 任选地使混合物A和溶剂进一步混合，获得混合物A'，和
c) 碾磨混合物A或混合物A'，获得本发明的共结晶。
根据本发明方法的步骤a)，可以通过预先置入4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮并添加苯甲酸完成混合，或反之亦然。优选预先置入4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮，和在称重的同时计量添加苯甲酸。
本发明方法的步骤a)中获得的混合物A可以以任何所需化学计量比包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮和苯甲酸。
为了制造本发明共结晶的第一个优选改进，混合物A优选以相对于苯甲酸1:1的化学计量比包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮。
这样也产生在称重的同时，将苯甲酸计量加入到4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮中的优选方式。借助该方式，可以以特别精确的方式相对于4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮建立上述化学计量比，使得根据第一个优选改进的共结晶优选以特别有利的性能形成。
在该方法的优选实施方案中，混合根据步骤b)完成。
根据本发明的方法的步骤b)中使用的溶剂可以为任何能够以至少0.01
g/l的浓度溶解物质苯甲酸和/或4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮的至少一种的合适溶剂。合适溶剂特别为丙酮、乙酸乙酯、乙醇和2-丙醇及其混合物。
在根据本发明的方法的步骤b)中，以这样的量添加溶剂，使得超过4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮和/或苯甲酸在所得混合物A'中的溶解浓度(溶解性)。优选地，超过4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮和苯甲酸的溶解浓度。这是特别有利的，因为作为结果，固体基本上仍以固体的形式存在，仅固体表面被溶剂润湿。这样改善了4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮和苯甲酸共形成体之间的分子接触，而不会过度地增大形成溶剂合物和/或水合物的概率。另外，作为结果，溶剂的存在不会显著妨碍以氢键的形式在4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮和各自共形成体之间形成分子加合物。
可以在本领域技术人员公知的适合于碾磨固体的所有设备中完成混合物A或混合物A'的碾磨。
其中可以实施这种碾磨的设备的非穷举的实例包括例如臼研机、振动碾磨机或球磨机。优选在振动碾磨机或球磨机中实施根据本发明的方法的步骤c)。
在这种碾磨方法的情况下，引入待碾磨的材料的能量必须使得不导致不合意地形成无定形相固体，但是同时在碾磨设备中固体存在充分的接触。因此可以通过碾磨设备引入固体中的那些能量的范围存在上下限。
本领域技术人员了解可以产生这种能量的合适的参数。这些包括例如碾磨的持续时间和强度(例如臼研机的压制压力或尺寸和材料，以及振动碾磨机中的振幅和频率或球磨机中的转速)。
这种方式是特别有利的，因为对于最低能量水平而言，通过限制引入的能量可以确保4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮和苯甲酸共形成体的最低彼此充分接触水平，而同时上限防止对物质的过强负荷。这种对碾磨的物质的过强负荷的结果可以是它们被转化成无定形态，可能阻止共结晶形成，或破坏形成的共结晶。
整个方法典型地在室温(23°)和环境压力(1013 hPa)下实施。但是可能合适的是在较低温度下实施该方法和特别是步骤c)，以便能够允许一定程度地加热待碾磨的物质，而不会由于能量输入而如上述转化为无定形态。
本发明进一步提供用于制造包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮的共结晶的第二种方法，特征在于其至少包括以下步骤
a) 提供4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮的饱和溶液(A)和/或苯甲酸的饱和溶液(B)，和
b) 混合溶液(A)和(B)，和/或向溶液(A)中添加固体形式的苯甲酸和/或向溶液(B)中添加固体形式的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮。
在以上本发明的第二种方法中，溶液(A)可以用第一种溶剂制造，溶液(B)可以用第二种溶剂制造。
第一种和第二种溶剂可以彼此独立地选自丙酮、乙酸乙酯、乙醇、2-丙醇和水或其混合物。
在优选实施方案中，第一种和第二种溶剂相同。
在本发明的第二种方法的步骤a)中，也可仅存在溶液(A)或溶液(B)。当根据方法的步骤a，仅提供溶液(A)或溶液(B)时，在步骤b)中，将固体形式的苯甲酸加入到溶液(A)中，或将固体形式的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮加入到溶液(B)中。
在本发明的第二种方法的替代实施方案中，也可根据步骤a)提供溶液(A)和溶液(B)，并根据方法的步骤b)将它们混合，同时还向正混合的溶液(A)和(B)中添加固体形式的苯甲酸和/或固体形式的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮。
优选以这样的方式实施本发明的第二种方法，使得在步骤a)中，提供溶液(A)和(B)，并将这些溶液彼此混合，不添加其它固体。
本发明进一步提供本发明的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮与作为共形成体的苯甲酸的共结晶用于控制农业、森林、仓库虫害防治和材料保护中和卫生部门中存在的动物害虫，特别是昆虫、蜘蛛和/或线虫的用途。
在农业部门和森林中，在本发明的共结晶的用途范畴内，可以处理所有植物和植物部分。
植物这里被理解为表示所有的植物和植物群落，如希望的和不希望有的野生植物或栽培植物(包括自然界存在的栽培植物)。栽培植物可以是通过常规的育种和优化方法或通过生物工程方法和遗传工程方法或这些方法的结合所获得的植物，包括转基因植物和包括能够或不能受到植物品种保护法所保护的植物品种。
植物部分被理解为表示植物的所有地上的和地下的部分和组织，如芽，叶，花和根，示例性举出叶，针状叶，茎，树干，花，果实体，果和种子以及根，块茎和根茎。植物部分还包括采集的材料和无性和有性繁殖材料，例如插枝、块茎、根茎、压枝和种子。
用本发明的共结晶直接地，或者通过允许它们作用于植物和植物部分的周围、生境或存储空间，由常规处理方法完成本发明的植物和植物部分的处理，所述常规处理方法例如浸渍、喷涂、蒸发、雾化、喷洒、涂抹、注射，和在繁殖材料的情况下，特别是种子的情况下，还通过施加一个或多个涂层。
可以在本发明的共结晶的上述用途的范畴内处理的植物包括以下：棉，亚麻，葡萄，水果，蔬菜，例如蔷薇科物种（Rosaceae
sp.）(例如仁果类，例如苹果和梨，以及核果类，例如杏、樱桃、扁桃和桃，以及浆果类，例如草莓)，Ribesioidae sp.，胡桃科物种（Juglandaceae
sp.），桦科物种（Betulaceae sp.），漆树科物种（Anacardiaceae sp.），山毛榉科物种（Fagaceae
sp.），桑科物种（Moraceae sp.），木犀科物种（Oleaceae sp.），猕猴桃科物种（Actinidaceae
sp.），樟科物种（Lauraceae sp.），芭蕉科物种（Musaceae sp.）(例如香蕉植物和香蕉种植场)，茜草科物种（Rubiaceae sp.）(例如咖啡)，茶科物种（Theaceae sp.），梧桐科物种（Sterculiceae
sp.），芸香科物种（Rutaceae sp.）(例如柠檬、橙和葡萄柚)；茄科物种（Solanaceae sp.）(例如番茄)，百合科物种（Liliaceae sp.），菊科物种（Asteraceae sp.）(例如莴苣)，伞形科物种（Umbelliferae sp.），十字花科物种（Cruciferae sp.），藜科物种（Chenopodiaceae
sp.），葫芦科物种（Cucurbitaceae sp.）(例如黄瓜)，Alliaceae sp.(例如韭菜，洋葱)，蝶形花科物种（Papilionaceae sp.）(例如豌豆)；主要经济植物，例如禾本科物种（Gramineae
sp.）(例如玉米，草坪，谷类，例如小麦，黑麦，稻米，大麦，燕麦，小米和黑小麦)，菊科物种(Asteraceae sp.)(例如葵花)，十字花科物种(Brassicaceae sp.)(例如白甘蓝，红甘蓝，椰菜，花椰菜，抱子甘蓝，白菜，大头菜，萝卜，以及油菜籽油菜，芥末，山葵和水芹)，豆科物种(例如豆类，花生)，蝶形花科物种(Papilionaceae sp.)(例如黄豆)，茄科物种(Solanaceae sp.)(例如马铃薯)，藜科物种(Chenopodiaceae sp.)(例如糖用甜菜，饲用甜菜，厚皮菜，甜菜根)；花园和森林中的经济植物和观赏植物；和这些植物的各自的基因修饰类型。
本发明进一步提供用于控制农业、森林、仓库虫害防治和材料保护中和卫生部门中存在的动物害虫，特别是昆虫、蜘蛛和/或线虫的试剂，其包含本发明的共结晶。
由于其稳定性，本发明的共结晶通常非常适合作为用于制造控制害虫的包括化合物4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮的任何配制试剂的原料，即使是在配制之后化合物4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮不再为共结晶的形式，而是例如为溶解的形式。
特别地，本发明的共结晶适合于制造用于处理种子的试剂。
例如，大部分由害虫引起的对栽培植物的破坏在种子存储期间和种子已经被引入泥土之后已经因为种子被侵染而发生，并在植物发芽期间和紧后面发生。这一阶段是特别关键的，因为生长的植物的根和芽特别敏感，即使是轻微损伤也可能导致整株植物死亡。因此在通过使用合适的试剂来保护种子和发芽植物方面存在特别重大的关注。
本发明因此特别地还涉及一种保护种子，特别是转基因种子，以及发芽植物免受害虫侵染的方法，其中种子用本发明的试剂处理。
本发明还涉及本发明的试剂用于处理种子以保护种子和由其生长的植物免受害虫的用途。本发明进一步涉及已经用本发明的试剂处理以免受害虫的种子。
如上所述，用本发明的试剂处理转基因种子也具有特殊的重要性。该种子是通常包括至少一个控制特别具有杀虫性能的多肽表达的异源基因的植物种子。转基因种子中的异源基因可以来源于微生物，例如杆菌(Bacillus)、根瘤菌（Rhizobium）、假单胞菌（Pseudomonas）、沙雷菌（Serratia）、木霉菌（Trichoderma）、棒形杆菌（Clavibacter）、球菌（Glomus）或海洋真菌（Gliocladium）。
本发明特别适用于处理包括至少一个来源于杆菌属（Bacillus sp.）的异源基因并且其基因产物显示抗玉米螟和/或玉米根虫的功效的转基因种子。涉及的基因更优选为来源于苏云金杆菌（Bacillus
thuringiensis）的异源基因。
本发明的优点之一为由于本发明共结晶中存在的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮的特殊内吸性能，用本发明的试剂处理种子不仅保护种子本身，而且保护发芽之后来源于其的植物免受虫害。
本发明还包括包含本发明的共结晶的组合物。优选该组合物在组成中包含低于20重量%，更优选低于15重量%，更特别优选低于10重量%，特别优选低于5重量%，最优选低于4、3、2或1重量%的本发明的共结晶。根据本发明，组合物还包括上述试剂。
本发明的共结晶可以以已知的方式，使用合适的助剂和载体或溶剂，转化为常规配制剂，例如悬浮浓缩液，油基悬浮浓缩液，胶态浓缩液，可分散浓缩液，可乳化浓缩液(乳液浓缩液)，拌种乳液，拌种悬浮液，颗粒，微颗粒，悬乳剂，水溶性颗粒，水溶性浓缩液和水可分散颗粒。
关于这一点，活性化合物4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮应以包括本发明共结晶的组合物的约0.5至90重量%的浓度存在，即以足以获得必要的剂量水平的量存在。
配制剂例如通过用水、溶剂和/或载体，任选使用乳化剂和/或分散剂，和/或其它助剂，例如渗透助剂，使本发明的共结晶扩展。
在悬浮浓缩液的制造中，包括用于种子处理的那些，通常除了活性成分和增量剂(水、溶剂或油)之外还添加其它助剂。润湿剂用来润湿连续相中的活性成分；分散助剂用来使液相中的悬浮液稳定；在含溶剂-或含油悬浮浓缩液的情况下，乳化剂用来乳化非水相。必要时，引入防冻剂、杀菌剂、增稠剂、染料、铺展剂和/或吸收促进剂。
本发明的共结晶也可以转化成其它常规配制剂，例如溶液、乳液、可湿性粉末(Spritzpulver)、水-和油-基悬浮液、粉末、撒播剂、浆料、可溶性粉末、可溶性颗粒、播散颗粒、悬乳剂乳液浓缩液、共结晶-浸渍的天然产物、共结晶-浸渍的合成物质、肥料和微包囊在聚合物中。
这些配制剂例如通过使本发明的共结晶与增量剂，即液态溶剂，和/或固体载体混合，任选借助于表面活性剂，即乳化剂和/或分散剂和/或泡沫形成剂，以已知的方式制造。该配制剂在合适的装置中制造，或者在施加之前或期间制造。
使用的助剂可以为适合于赋予试剂本身和/或由其衍生的制剂(例如喷洒液，拌种)特殊性能，例如某些工艺性能和/或还有特殊生物学特性的那些物质。典型的助剂包括：增量剂，溶剂和载体。
合适的增量剂例如为水，极性和非极性有机化学液体，例如芳香族和非芳香族烃(例如链烷烃、烷基苯、烷基萘、氯苯)，醇和多元醇(任选地，也可以为取代的，醚化的和/或酯化的)，酮(例如丙酮、环己酮)，酯(包括脂肪和油)和(聚)醚，简单的和取代的胺，酰胺，内酰胺(例如N-烷基吡咯烷酮)和内酯，砜和亚砜(例如二甲基亚砜)。
如果使用水作为增量剂，则也可使用例如有机溶剂作为助溶剂。液体溶剂主要包括：芳香族化合物，如二甲苯，甲苯或烷基萘，氯化芳香族化合物或氯化脂肪族烃，如氯苯，氯乙烯或二氯甲烷，脂肪族烃，如环己烷或链烷烃，例如石油馏分，矿物和植物油，醇，如丁醇或二醇及其醚和酯类，酮，如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮或环己酮，强极性溶剂，如二甲基亚砜，以及水。
根据本发明，载体为可以是固态或液态的天然或合成、有机或无机物质，其与活性成分混合或组合以实现更好的施用性，特别是实现更好地施涂至植物或植物部分或种子。固态或液态的载体通常是惰性的，并应可用于农业中。
作为固态或液态载体可考虑例如铵盐和天然岩粉，例如高岭土，氧化铝，滑石，白垩，石英，坡缕石，蒙脱土或硅藻土，以及合成岩粉，例如高分散二氧化硅，氧化铝和硅酸盐。作为颗粒的固态载体特别可考虑例如破碎和分级的天然岩石，例如方解石，大理石，浮石，海泡石，白云石，和无机和有机粗粉的合成颗粒，以及例如纸张、锯末、椰子壳、玉米棒子和烟草杆的有机材料的颗粒。
作为乳化剂和/或泡沫形成剂可考虑例如非离子和阴离子乳化剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，例如烷基芳基聚乙二醇醚，烷基磺酸盐，烷基硫酸盐，芳基磺酸盐和蛋白水解产物。
作为分散剂包括非离子和/或离子物质，例如醇POE和/或POP醚，酸和/或POP-POE酯，烷基芳基和/或POP-POE醚，脂肪和/或POP-POE加合物，POE-和/或POP-多元醇衍生物，POE-和/或POP-脱水山梨糖醇或-糖加合物，烷基-或芳基硫酸盐，烷基-或芳基磺酸盐和烷基-或芳基磷酸盐或相应的PO-醚加合物。
其它合适的低聚物或聚合物为例如衍生自单独的或与例如(多元)醇或(多元)胺结合的乙烯属单体、丙烯酸、EO和/或PO的那些。也可使用木质素和其磺酸衍生物，简单和改性的纤维素，芳香族和/或脂肪族磺酸和其与甲醛的加合物。
在配制剂中，可以使用粘附剂，例如羧甲基纤维素，粉末、颗粒或乳胶形式的天然和合成聚合物，例如阿拉伯树胶，聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯，以及天然磷脂，例如脑磷脂和卵磷脂，和合成磷脂。
可以使用色料，例如无机颜料，例如氧化铁，氧化钛和普鲁士蓝，和有机染料，例如茜素染料，偶氮染料和金属酞菁染料，和微量营养物，例如铁，锰，硼，铜，钴，钼和锌的盐。
其它添加剂可以为芳香剂，矿物或植物的任选改性的油，蜡和营养物(包括微量营养物)，例如铁，锰，硼，铜，钴，钼和锌的盐。
另外可以包含稳定剂，例如低温稳定剂，防腐剂，抗氧剂，光稳定剂，或改善化学和/或物理稳定性的其它试剂。
4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮在由配制剂制备的使用形式中的含量可以在宽范围内变化。4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮在使用形式中的含量为0.00000001至97重量%，优选为0.0000001至97重量%，更优选为0.000001至83重量%或0.000001至5重量%，和非常特别优选为0.0001至1重量%。
本发明的共结晶可以任选以特定的浓度或施用量，还与除草剂，安全剂，植物生长调节剂或用于改善植物性能的试剂一起使用，或与杀微生物剂，例如杀真菌剂，特别是抗霉物质，杀菌剂，杀病毒剂(包括抗类病毒的试剂)或与抗MLO(类支原体有机体)和RLO(类立克次氏体有机体)的试剂一起使用。
以下根据实施例和附图详细说明本发明，但并不将其限制于此。
以下图1和图2所共有的特征为在其各自中，根据工作实施例测定的X射线的强度[I]依照各情况下测定的衍射角的两倍[2 Θ]表示。
图1显示根据实施例2结合实施例4的包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮和作为共形成体的苯甲酸的本发明共结晶的粉末的X射线衍射分析。
图2显示根据实施例3结合实施例4的包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮和作为共形成体的苯甲酸的本发明共结晶的粉末的X射线衍射分析。
图3显示根据实施例5的差示量热法(DSC)的测量数据，对于根据实施例1的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮的粉末(A)和实施例2的粉末(B)，作为温度(T)下吸收的热容(P)绘图。
实施例：
实施例1：4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮的制备
根据WO 2009/036899 A1的实施例2制备4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮，并将其在实施例2和3中用于制造本发明的共结晶。
实施例2：共结晶粉末的制造
将166 mg来自实施例1的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2-酮与72 mg苯甲酸在2 ml反应容器(Eppendorf公司)中混合。向混合物中添加30 μl液态乙酸乙酯。将由此获得的上述反应容器的内含物与7个直径3 mm的不锈钢球一起转移进入Retsch MM200振动碾磨机中，在其中以30 Hz碾磨60分钟。
将经碾磨的材料在室温(23℃)和环境压力(1013 hPa)下干燥一夜，以蒸发乙酸乙酯。获得粉末，将其供给至实施例4和5。
实施例3：共结晶的单晶的制造
将2 ml来自实施例1的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮在乙酸乙酯中的饱和溶液与2 ml乙酸乙酯中的饱和苯甲酸溶液掺和，和通过摇振混合。
过夜后，在室温(23℃)和环境压力(1013 hPa)下形成尺寸大约1 mm的结晶。
移出单个单晶，并供给至实施例6的实验。将剩余的结晶手动捣碎，并供给至实施例4的研究。
实施例4：来自实施例2和3的粉末的X射线粉末衍射法测量(p-XRD)
用X射线衍射仪(Stoe
STADI-P透射衍射仪，主单色仪(Primärmonochromator)：Ge [1 1 1]，辐射源；CuK α 1，波长1.54Å，测试仪：线性PSD)分析由实施例2和3获得的粉末。来自实施例2的粉末的研究得到图1中所示的特性X射线衍射图。来自实施例3的粉末的研究得到图2中所示的特性X射线衍射图。
显然图1和图2的X射线衍射图是相同物质。两个X射线衍射图都不同于纯物质4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮和苯甲酸(两者在此都未显示)的那些X射线衍射图。因此，用于制造本发明共结晶的本发明的两个方法形成相同的共结晶。
实施例5：来自实施例2的粉末，和来自实施例1的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮的差示量热法(DSC)
在差示量热器(Mettler-Toledo，DSC 822型)中研究实施例2获得的粉末和4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮的粉末。分析结果在图3中示出。
对于研究的每种粉末，在各情况下观察到仅一个熔点，在4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮的粉末的情况下，为纯物质的约72-74℃的熔点，其由于本发明的共结晶的形成而在来自实施例2的粉末中发生改变。
在各情况下仅测定一个熔点的发现表明来自实施例2的粉末并非各个纯物质的混合物。
根据实施例2的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮和苯甲酸的共结晶的熔点为约105℃。
因此，本发明共结晶的形成提高了所得物质的熔点。
实施例6：来自实施例3的单晶的X射线衍射分析(XRD)
在装有CCD面积检测仪(模式：红宝石（Ruby）)，CuK α辐射源和Cryojet低温设备(T = 100 K)的衍射计(Oxford Diffraction, Xcalibur型)中分析来自实施例3的近似尺寸0.25×0.20×0.03 mm3的无色结晶。在所有空间方向上记录测量数据，即以水平和垂直角度完全围绕试样移动检测仪。
测量数据通过软件Crysalis(Oxford Diffraction 2007)收集和记录。
通过如在SHELXTL版本6.10(Sheldrick，University of Göttingen，德国，2000)使用的程序中执行的直接法实施晶体结构方程的求解。
这用来使数据直观化，根据其可以看到1:1的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮对苯甲酸的化学计量比。
以下表中给出来自本实施例的主要实验和测量数据的综述。
Claims (14)
1. 共结晶，包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮，特征在于其包含苯甲酸作为共形成体。
2. 根据权利要求1的共结晶，特征在于其由4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮和苯甲酸组成。
3. 根据权利要求2的共结晶，特征在于4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮对苯甲酸的化学计量比为1:1。
4. 根据权利要求2或3的共结晶，特征在于其具有单斜晶形态。
5. 根据权利要求2至4任一项的共结晶，特征在于其具有空间群P2(1)/c。
6. 根据权利要求2至5任一项的共结晶，特征在于其具有90℃至110℃的熔点。
7. 用于制造包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮的共结晶的方法，特征在于其至少包括以下步骤
a) 使4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮与苯甲酸混合，获得混合物A，
b) 任选地使混合物A和溶剂进一步混合，获得混合物A'，和
c) 碾磨混合物A或混合物A'，获得本发明的共结晶。
8. 用于制造包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮的共结晶的方法，特征在于其至少包括以下步骤
a) 提供4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮的饱和溶液(A)和/或苯甲酸的饱和溶液(B)，和
b) 混合溶液(A)和(B)，和/或向溶液(A)中添加固体形式的苯甲酸和/或向溶液(B)中添加固体形式的4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)-酮。
9. 4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮与作为共形成体的苯甲酸的共结晶用于控制动物害虫的用途。
10. 根据权利要求9的用途，特征在于所述动物害虫为在农业、森林、仓库虫害防治和材料保护中和卫生部门中存在的昆虫、蜘蛛和/或线虫。
11. 用于控制动物害虫的试剂，其包含根据权利要求1至6任一项所定义的共结晶。
12. 根据权利要求11的试剂，特征在于所述动物害虫为在农业、森林、仓库虫害防治和材料保护中和卫生部门中存在的昆虫、蜘蛛和/或线虫。
13. 用于保护种子和/或发芽植物免受害虫侵染的方法，其中所述种子用根据权利要求11的试剂处理。
14. 根据权利要求13的方法，特征在于所述种子为转基因种子，和所述害虫为农业中存在的昆虫、蜘蛛和/或线虫。
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| WO2009036899A1 (de) * | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zur herstellung von 4-aminobut-2-enoliden |
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