CN102702212B - N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚及其作为药物的应用 - Google Patents
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- CN102702212B CN102702212B CN201210194951.8A CN201210194951A CN102702212B CN 102702212 B CN102702212 B CN 102702212B CN 201210194951 A CN201210194951 A CN 201210194951A CN 102702212 B CN102702212 B CN 102702212B
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Abstract
本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚：
其中，Y选自：O或NH；R，R1选自：H，C1~C2烷基，C3~C6直链、支链烷基或脂环基，HOCH2CH2，CH3OCH2CH2、CH2C6H5、C6H5或4-ClC6H4；N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚的制备方法：(2R)-5-[7，8-二甲氧基-3，3a，4，9b-四氢苯并吡喃并[3，4-c]吡唑-1-基]-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-4-酚与2-氯烷酰氯反应得到N-(2-氯烷酰基）吡唑鱼藤酚；再经与脂肪胺或脂肪醇反应制得N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚。N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚作为制备抗抑郁的应用。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物的制备与应用，具体是N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚及其制备方法和作为制备抗抑郁药物的应用。
背景技术
周中振等描述了2，3a-二氢-苯并吡喃[4，3-c]吡唑-3-酮类衍生物的合成及杀虫和杀菌活性（有机化学，2009，29：1774）。中国专利[CN201010273516.5，2012-4-4公开；CN201010273525.4，2012-4-4公开]描述了N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚及其醚的制备与作为抗神经氨酸酶剂或杀虫剂的应用；中国专利[ZL201010148043.6，2012.3.21授权]描述了环丙鱼藤酮的制备方法与在医药上的应用；中国专利[CN102351848A，2012-2-15公开]描述了鱼藤环丙酰胺及其制备方法与应用。
5-HT转运体（SERT）是5-HT重摄取相关的重要靶点，现有的一线抗抑郁药物几乎均为SERT抑制剂；在快速抗抑郁的药物研究中，有学者认为睡眠剥夺以及腺苷受体对于5-HT重摄取的调节作用可能具有重要意义，并且可能从中找到具有快速抗抑郁作用的新化合物，本发明的实验通过建立荧光物质ASP的高通量筛选手段寻找直接作用于SERT或者通过腺苷受体产生5-HT重摄取抑制效果的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚：
其中，R选自：H，C1~C2烷基，C3~C4直链烷基或支链烷基，C6H5；Y选自：O或NH；R1选自：H，C1~C2烷基，C3~C6直链、支链烷基或脂环基，HOCH2CH2，CH3OCH2CH2、CH2C6H5、C6H5或4-ClC6H4；YR1选自：NEt2、Cl、N(CH2CH2OH)2、哌啶基、哌嗪基或吗啉-4-基。
本发明还提供了N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚的制备方法，其特征在于N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚的制备方法：
1）吡唑鱼藤酚与2-氯烷酰氯按1∶1摩尔比反应得到N-(2-氯烷酰基）吡唑鱼藤酚；吡唑鱼藤酚的化学名为(2R)-5-[7，8-二甲氧基-3，3a，4，9b-四氢苯并吡喃并[3，4-c]吡唑-1-基]-2-（丙烯-2-基）-2，3-二氢苯并呋喃-4-酚；制备方法按如下化学反应式进行：
其中，R选自：H，C1~C2烷基，C3~C4直链烷基或支链烷基，C6H5；
2）N-(2-氯烷酰基）吡唑鱼藤酚与脂肪胺（R1YH，Y=O）或脂肪醇（R1YH，Y=NH）反应制得N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚；制备方法按如下化学反应式进行：
其中，R选自：H，C1~C2烷基，C3~C4直链烷基或支链烷基，C6H5；Y选自：O或NH；R1选自：H，C1~C2烷基，C3~C6直链、支链烷基或脂环基，HOCH2CH2，CH3OCH2CH2、CH2C6H5、C6H5或4-ClC6H4；YR1选自：NEt2、N(CH2CH2OH)2、哌啶基、哌嗪基或吗啉- 4-基。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚是N-（2-甲氨基乙酰基）吡唑鱼藤酚或N-（2-乙氨基乙酰基）吡唑鱼藤酚。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚是N-（2-丁氨基乙酰基）吡唑鱼藤酚或N-（2-叔丁氨基乙酰基）吡唑鱼藤酚。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚是N-（2-苄氨基乙酰基）吡唑鱼藤酚或N-(2-苄氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚是N-（2-羟乙氨基乙酰基）吡唑鱼藤酚或N-(2-羟乙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚是N-（2-羟基乙酰基）吡唑鱼藤酚或N-（2-甲氧基乙酰基）吡唑鱼藤酚。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚是N-(2-甲氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚或N-(2-乙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚是N-(2-丁氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚或N-(2-叔丁氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚是N-(2-环丙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚或N-(2-二乙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚是N-(2-哌嗪基丙酰基)吡唑鱼藤酚或N-(2-哌啶基丙酰基)吡唑鱼藤酚。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚是N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚作为制备抗抑郁的应用：
其中，R选自：H，C1~C2烷基，C3~C4直链烷基或支链烷基，C6H5；Y选自：O或NH；R1选自：H，C1~C2烷基，C3~C6直链、支链烷基或脂环基，HOCH2CH2，CH3OCH2CH2、CH2C6H5、C6H5或4-ClC6H4；YR1选自：NEt2、Cl、N(CH2CH2OH)2、哌啶基、哌嗪基或吗啉-4-基。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明首次设计并制备了具有较高的抗抑郁活性的新化合物——N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚。N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚具有较好的抗抑郁活性；N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚可用于制备抑郁抑制剂。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
0.01mol (2R)-5-[7，8-二甲氧基-3，3a，4，9b-四氢苯并吡喃并[3，4-c]吡唑-1-基]-2-(丙烯-2-基) -2，3-二氢苯并呋喃-4-酚，20mL二氯甲烷，1.5g吡啶，25℃加入0.01mol 氯乙酰氯，反应35min，反应液经旋蒸得粗产品；乙醇重结晶得N-(2-氯乙酰基) 吡唑鱼藤酚，收率29.1%，熔点206～208℃，[α]20 D =－128.2 (c = 0.2，CHCl3)；1H NMR (CDCl3，400MHz) δ：1.78 (s，3H，CH3)，2.98～3.04 (m，1H，3′-H)，3.28～3.35 (m，1H，3′-H)，3.66(s，3H，8-OCH3) ，3.79 (s，3H，7-OCH3) ，3.95 (dd，J =2.0Hz，J = 12Hz，1H，4-H) ，4.43 (s，2H，COCH2)，4.86 (d，J = 10.4Hz，1H，3a-H) ，4.92～4.96 (m，2H，9b-H，=CH2) ，5.10 (s，1H，=CH2) ，5.10 (dd，J = 12Hz，J = 2Hz，1H，4-H)，5.27 (t，J = 8.8Hz，1H，2′-H)，6.46 (s，1H，6-H)，6.51 (d，J = 8.4Hz，1H，7′-H)，6.79 (s，1H，9-H)，7.50 (d，J = 8.4Hz，1H，6′-H)，9.72 (s，1H，OH)。
实施例2
N-(2-甲氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，2mL甲胺，15mL三氯甲烷，搅拌、回流13h，反应液水洗，CH2Cl2萃取，柱层析得白色固体N-(2-甲氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚，熔点127~132℃。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：1.77 (s，3H，10′-CH3)，2.55 (s，3H，NHCH3)，2.96～3.04 (m，1H，3′-H)，3.28～3.35 (m，1H，3′-H)，3.65 (s，3H，8-OCH3)，3.78 (s，3H，7-OCH3)，3.82 (s，2H，COCH2)，3.93 (dd，J=1.6 Hz，J=12.0 Hz，1H，4-H)，4.85(d，J=10.4 Hz，1H，3a-H)，4.92 (d，J=12.0Hz，1H，9b-H)，4.94 (s，1H，=CH2)，5.09 (s，1H，=CH2)，3.09 (dd，J=1.6 Hz，J=12.0 Hz，1H，4-H)，5.26 (t，J=8.8 Hz，1H，2′-H)，6.43 (s，1H，6-H)，6.50 (d，J=8.8 Hz，1H，7′-H)，6.78 (s，1H，9-H)，7.49 (d，J=8.4，1H，6′-H)。
实施例3
N-(2-乙氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，1mL乙胺，20mL三氯甲烷，搅拌、回流10h，反应液水洗，CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得白色固体N-(2-乙氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚，收率61.9%，熔点174~176℃。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：1.19 (t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.75，1.78 (2×s，3H，CH3)，2.72～2.78 (m，2H，CH2)，2.94～3.04 (m，1H，3′-H)，3.29～3.38 (m，1H，3′-H)，3.65，3.66 (2×s，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.84 (s，2H，COCH2)，3.94 (d，J=12.0Hz，1H，4-H)，4.85 (d，J=10.0Hz，1H，3a-H)，4.91～4.94 (m，2H，9b-H，=CH2)，5.07～5.13 (m，2H，=CH2，4-H)，5.25～5.31 (m，1H，2′-H)，6.45(s，1H，6-H)，6.51 (d，J=8.8Hz，1H，7′-H)，6.79 (s，1H，9-H)，7.50 (d，J=8.4Hz，1H，6′-H)，9.90 (s，1H，OH)。
实施例4
N-(2-丁氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，1mL正丁胺，15mL CHCl3，搅拌、回流3.5h，反应液水洗，CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得白色固体N-(2-丁氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚，收率60.7%，熔点109~113℃。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：0.94 (t，J=7.4Hz，3H，CH3)，1.35～1.44 (m，2H，CH2)，1.59～1.67 (m，2H，CH2)，1.77 (s，3H，CH3)，2.79 (t，J=7.0Hz，2H，CH2)，2.98～3.04 (m，1H，3′-H)，3.28～3.34 (m，1H，3′-H)，3.65(s，3H，8-OCH3)，3.77 (s，3H，7-OCH3)，3.86～3.97 (m，3H，4-H，COCH2)，4.83 (d，J=10.4 Hz ，1H，3a-H)，4.89 (d，J=10.0 Hz，1H，9b-H)，4.93 (s，1H，=CH2)，5.09 (s，1H，=CH2)，5.10 (d，J=12.0 Hz，1H，4-H)，5.25 (t，J=8.8 Hz，1H，2′-H)，6.42 (s，1H，6-H)，6.50 (d，J=8.4 Hz，1H，7′-H)，6.77 (s，1H，9-H)，7.46 (d，J=8.4 Hz，1H，6′-H)，9.81 (s，1H，OH)。
实施例5
N-(2-叔丁氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，1mL叔丁胺，20mL CHCl3，搅拌、回流13h，反应液水洗，CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得白色固体N-(2-叔丁氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚，收率53.0%，熔点105~107℃。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：1.20 (s，9H，C(CH3)3)，1.78 (s，3H，CH3)，3.00~3.06 (m，1H，3′-H)，3.30~3.36 (m，1H，3′-H)，3.66 (s，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.85 (d，J=7.2 Hz，2H，COCH2)，3.94 (d，J=12.0 Hz，1H，4-H)，4.85 (d，J=10.4 Hz，1H，3a-H)，4.93～4.96 (m，2H，9b-H，=CH2)，5.07～5.10 (m，2H，=CH2，4-H)，5.27(t，J=8.8 Hz，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.51 (d，J=8.8 Hz，1H，7′-H)，6.79 (s，1H，9-H)，7.49 (d，J=8.8 Hz，1H，6′-H) ，9.91 (s，1H，OH)。
实施例6
N-(2-环丙氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，1mL环丙胺，20mL三氯甲烷，搅拌、回流10h，反应液水洗，CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得白色固体N-(2-环丙氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚，收率54.8%，熔点113~115℃。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：0.50～0.55 (m，4H，2×CH2)，1.78 (s，3H，CH3)，2.32～2.36 (m，1H，CH)，2.99～3.05 (m，1H，3′-H)，3.29～3.36 (m，1H，3′-H)，3.66 (s，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.92 (s，2H，COCH2)，3.99 (dd，J=2.0Hz，J=12.0Hz，1H，4-H)，4.85 (d，J=10.4Hz，1H，3a-H)，4.91～4.94 (m，2H，9b-H，=CH2)，5.10 (s，1H，=CH2)，5.12 (dd，J=1.6Hz，J=12.0Hz，1H，4-H)，5.27 (t，J=8.4Hz，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.51 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.79 (s，1H，9-H)，7.50 (d，J=8.8Hz，1H，6′-H)，9.90 (s，1H，OH)。
实施例7
N-(2-苄氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，1 mL苄胺，20mL三氯甲烷，搅拌、回流6h，反应液水洗，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得白色固体N-(2-苄氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚，收率38.5%，熔点160~162℃。1H NMR (CDCl3，400MHz) δ：1.78 (s，3H，CH3)，2.97～3.03 (m，1H，3′-H)，3.28～3.35 (m，1H，3′-H)，3.65 (2×s，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.83(s，2H，CH2C6H5)，3.88 (s，2H，COCH2)，3.95 (dd，J=2.0Hz，J=12.0Hz，1H，4-H)，4.82 (d，J=10.4Hz，1H，3a-H)，4.91 (d，J=10.4Hz，1H，9b-H)，4.94 (s，1H，=CH2)，5.09 (s，1H，=CH2)，5.13 (dd，J=1.6Hz，J=12.0Hz，1H，4-H)，5.27 (t，J=8.4Hz，1H，2′-H)，6.44 (s，1H，6-H)，6.50 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.78 (s，1H，9-H)，7.25～7.38 (m，5H，C6H5)，7.49 (d，J = 8.8Hz，1H，6′-H)，9.84 (s，1H，OH)。
实施例8
N-(2-羟乙氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，1mL乙醇胺，20mL三氯甲烷，50℃下反应1.5h，反应液旋蒸，加无水乙醇溶解、水洗，CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得土黄色固体N-(2-羟乙氨基乙酰基)吡唑鱼藤酚，收率61.9%，熔点115~117℃。1H NMR(DMSO，400MHz) δ：1.69 (s，3H，CH3)，1.91 (s，1H，NH)，2.66 (t，J=5.6Hz，2H，NHCH2)，2.90～2.96 (m，1H，3′-H)，3.33～3.37 (m，1H，3′-H)，3.43 (s，3H，8-OCH3)，3.43～3.52(m，2H，CH2OH)，3.64 (s，3H，7-OCH3)，3.65 (d，J=17.2Hz，1H，COCH2)，3.81 (d，J=17.2Hz，1H，COCH2)，3.84 (dd，J=2.0Hz，J=12.0Hz，1H，4-H)，4.71 (d，J=11.2Hz，1H，3a-H)，4.90(s，1H，=CH2)，4.95 (d，J=11.2Hz，1H，9b-H)，5.02 (s，1H，=CH2)，5.22 (d，J=11.6Hz，1H，4-H)，5.29 (t，J=8.0Hz，1H，2′-H)，6.34 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.75 (s，1H，9-H)，7.20 (d，J=8.4Hz，1H，6′-H)。
实施例9
N-(2-甲氧基乙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，2g结晶乙酸钠，1.3g KOH，40mL无水甲醇，70℃下反应搅拌、回流反应2h，反应液水洗，醋酸调节PH=7，过滤，干燥得白色固体0.95g，无水乙醇重结晶，得白色固体N-(2-甲氧基乙酰基)吡唑鱼藤酚，收率96.0%，熔点180~181℃。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：1.78 (s，3H，CH3)，2.98～3.04 (m，1H，3′-H)，3.29～3.35 (m，1H，3′-H)，3.51(s，3H，OCH3)，3.66 (s，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.95 (dd，J=2.0Hz，J=12.0Hz，1H，4-H)，4.39 (d，J=15.6Hz，1H，COCH2)，4.46 (d，J=15.6Hz，1H，COCH2)，4.86 (d，J=10.4Hz，1H，3a-H)，4.92 (d，J=10.4Hz，1H，9b-H)，4.94 (s，1H，=CH2)，5.09 (s，1H，=CH2)，5.14 (dd，J=2.0Hz，J=12.0Hz，1H，4-H)，5.27 (t，J=8.8Hz，1H，2′-H)，6.46 (s，1H，6-H)，6.51 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.79 (s，1H，9-H)，7.50 (d，J=8.4Hz，1H，6′-H)，9.86 (s，1H，OH)。
实施例10
N-(2-羟乙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g NaH加入到20mL乙二醇单甲醚溶液中，90℃下搅拌40min，1 g(2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，回流反应4h，反应液水洗，过滤，干燥得0.95g黄褐色固体，柱层析得固体N-(2-羟乙酰基)吡唑鱼藤酚，收率46.8%，熔点178~180℃。1H NMR (CDCl3，400MHz) δ：1.78 (s，3H，CH3)，2.98～3.04 (m，1H，3′-H)，3.16 (s，1H，OH)，3.28～3.39 (m，1H，3′-H)，3.65 (s，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.98 (dd，J=2.0Hz，J=12.0Hz，1H，4-H)，4.50 (d，J=2.8Hz，2H，COCH2)，4.85 (d，J=10.4Hz，1H，3a-H)，4.94 (s，1H，=CH2)，4.95 (d，J=10.4Hz，1H，9b-H)，5.09 (s，1H，=CH2)，5.19 (dd，J=2.0Hz，J=12.0Hz，1H，4-H)，5.27 (t，J=8.8Hz，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.52(d，J=8.0Hz，1H，7′-H)，6.78 (s，1H，9-H)，7.51 (d，J=8.0Hz，1H，6′-H)，9.68 (s，1H，OH)。
实施例11
N-{[2-二(2-羟乙基)氨基]乙酰基}吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，1 mL二乙醇胺，0.5 g KI，20mL三氯甲烷，搅拌、回流5 h，反应液水洗，CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，无水乙醇重结晶，得白色固体N-{[2-二(2-羟乙基)氨基]乙酰基}吡唑鱼藤酚0.07 g，收率6.3%，熔点145~147℃。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：1.77 (s，3H，CH3)，2.85～2.90 (m，4H，2×NCH2)，2.96～3.05 (m，1H，3′-H)，3.28～3.38(m，1H，3′-H)，3.52～3.55 (m，2H，OCH2)，3.58～3.62 (m，3H，8-OCH3)，3.63～3.65 (m，2H，OCH2)，3.78～3.79 (m，7H，7-OCH3)，3.83 (s，2H，COCH2)，3.92 (dd，J=1.6Hz，J=12.0Hz，1H，4-H)，4.84～4.93 (m，2H，3a-H，9b-H)，4.94 (s，1H，=CH2)，5.09 (s，1H，=CH2)，5.09 (dd，J=1.6Hz，J=12.0Hz，1H，4-H)，5.26 (t，J=8.8Hz，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.51(d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.75～6.78 (m，1H，9-H)，7.45～4.49 (m，1H，6′-H)。
实施例12
N-[2-二乙胺基乙酰基]吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，1 mL 二乙胺，0.5 g KI，20mL三氯甲烷，搅拌、回流1 h，反应液水洗，CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，无水乙醇重结晶，得白色色固体N-[2-二乙胺基乙酰基]吡唑鱼藤酚0.76 g，收率71.0%，熔点161~163℃。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：1.09 (t，J=7.2Hz，6H，2×CH3)，1.78 (s，3H，CH3)，2.70～2.79 (m，4H，2×NCH2)，2.98～3.04 (m，1H，3′-H)，3.29～3.36 (m，1H，3′-H)，3.62 (d，J=16.4Hz，1H，COCH2)，3.66 (s，3H，8-OCH3)，3.73 (d，J=16.4Hz，1H，COCH2)，3.78 (s，3H，7-OCH3)，3.93 (dd，J=12.0Hz，J=2.0Hz，1H，4-H)，4.82～4.91 (m，2H，3a-H，9b-H)，4.93 (s，1H，=CH2)，5.09 (s，1H，=CH2)，5.09 (dd，J=12.0Hz，J=2.0Hz，1H，4-H)，5.26 (t，J=8.8Hz，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.49 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.79 (s，1H，9-H)，7.47(d，J=8.4Hz，1H，6′-H)，10.01 (s，1H，OH)。
实施例13
N-[2-哌嗪基乙酰基]吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，5 mmol 哌嗪，0.5 g KI，20mL三氯甲烷，搅拌、回流1.5 h，反应液水洗，CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得白色色固体N-[2-哌嗪基乙酰基]吡唑鱼藤酚0.94 g，收率85.3%，熔点134~136℃。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：1.78 (s，3H，CH3)，2.63 (bs，4H，2×NCH2)，2.28 (bs，1H，NH)，2.98 (bs，4H，NH(CH2)2)，2.98～3.04 (m，1H，3′-H)，3.29～3.35 (m，1H，3′-H)，3.47 (d，J=16.4Hz，1H，COCH2)，3.61 (d，J=16.0Hz，1H，COCH2)，3.66 (s，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.92 (dd，J=12.0Hz，J=2.0Hz，1H，4-H)，4.82～4.91 (m，2H，3a-H，9b-H)，4.94 (s，1H，=CH2)，5.09 (s，1H，=CH2)，5.09 (dd，J=12.0Hz，J=2.0Hz，1H，4-H)，5.26 (t，J=8.8Hz，1H，2′-H)，6.44 (s，1H，6-H)，6.50 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.79 (s，1H，9-H)，7.48(d，J=8.4Hz，1H，6′-H)，10.02 (s，1H，OH)。
实施例14
N-[2-哌啶基乙酰基]吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，1 mL 哌啶，0.5 g KI，20mL三氯甲烷，搅拌、回流1 h，反应液水洗，CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得白色色固体N-[2-哌啶基乙酰基]吡唑鱼藤酚0.4 g，收率36.4%，熔点120~122℃。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：1.43～1.65 (m，6H，3×CH2)，1.78 (s，3H，CH3)，2.54 (bs，4H，2×NCH2)，2.98～3.05 (m，1H，3′-H)，3.29～3.36 (m，1H，3′-H)，3.44 (d，J=16.4Hz，1H，COCH2)，3.58 (d，J=16.0Hz，1H，COCH2)，3.66 (s，3H，8-OCH3)，3.79(s，3H，7-OCH3)，3.93 (dd，J=12.0Hz，J=2.0Hz，1H，4-H)，4.82～4.91 (m，2H，3a-H，9b-H)，4.93 (s，1H，=CH2)，5.09 (s，1H，=CH2)，5.10 (dd，J=12.0Hz，J=2.0Hz，1H，4-H)，5.26 (t，J=8.8Hz，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.49 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.79 (s，1H，9-H)，7.47 (d，J=8.4Hz，1H，6′-H)。
实施例15
N-[2-（吗啉-4-基）乙酰基]吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2.06 mmol) N-(2-氯乙酰基)吡唑鱼藤酚，1 mL吗啉，0.5g KI，20mL三氯甲烷，搅拌、回流5 h，反应液水洗，CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，无水乙醇重结晶，得白色固体N-[2-（吗啉-4-基）乙酰基]吡唑鱼藤酚0.67 g，收率62.6%，熔点177~179℃。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：1.75 (s，3H，CH3)，2.71 (s，4H，2×NCH2)，2.94～3.00 (m，1H，3′-H)，3.30～3.37 (m，1H，3′-H)，3.54～3.68 (m，5H，8-OCH3，COCH2)，3.78～3.85 (m，7H，7-OCH3，2×OCH2)，3.92 (d，J=12.0Hz，1H，4-H)，4.84～4.90(m，2H，3a-H，9b-H)，4.92 (s，1H，=CH2)，5.07 (s，1H，=CH2)，5.10 (d，J=12.0Hz，1H，4-H)，5.27 (t，J=8.8Hz，1H，2′-H)，6.44 (s，1H，6-H)，6.50 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.77(s，1H，9-H)，7.47 (d，J=8.4Hz，1H，6′-H)，9.98 (s，1H，OH)。
实施例 16
N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
10g (24.48 mmol) (2R)-5-[7，8-二甲氧基-3，3a，4，9b-四氢苯并吡喃并[3，4-c]吡唑-1-基]-2-(丙烯-2-基)-2，3-二氢苯并呋喃-4-酚，60 mL二氯甲烷，4.6 g (36.72 mmol) α-氯丙酰氯，室温下搅拌2h，反应液直接旋干，无水乙醇重结晶得白色固体N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚10.67 g，收率87.4%，熔点195～197℃；1H NMR (CDCl3，400MHz) δ: 1.72 (d，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.74，1.78(2×s，3H，CH3)，1.95～3.03 (m，1H，3′-H)，3.29～3.38 (m，1H，3′-H)，3.67 (s，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.90 (dd，J=2.0Hz，J=12.4Hz，1H，4-H)，4.88 (d，J=10.4Hz，1H，3a-H)，4.93 (d，J=5.6Hz，1H，9b-H)，4.94 (s，1H，=CH2)，5.20 (q，J=6.8Hz，1H，COCH)，5.06～5.10 (m，2H，=CH2 ,4-H)，5.24～5.31 (m，1H，2′-H)，6.45～6.52 (m，2H，6-H，7′-H)，6.78，6.82 (2×s，1H，9-H)，7.48,7.52 (2×d，J=8.8Hz，1H，6′-H)，9.79,9.98 (2×d，J=6.4Hz，1H，OH)。
实施例17
N-(2-甲氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，3mL甲胺水溶液，搅拌回流6 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-(2-甲氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚0.61 g，收率61.6%，熔点80～82℃；1H NMR(CDCl3，400MHz) δ: 1.72 (d，J=7.2Hz，3H，2-CH3)，1.74，1.78 (2×s，3H，9′-CH3)，1.97 (bs，1H，NH)，2.39 (d，J=9.6Hz，3H，NHCH3)，2.95～3.05 (m，1H，3′-H)，3.29～3.39 (m，1H，3′-H)，3.65～3.68 (m，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.85～3.98 (m，2H，4-H，COCH)，4.85～4.96 (m，3H，3a-H，9b-H，=CH2)，5.05～5.15 (m，2H，=CH2，4-H)，5.27～5.31(m，1H，2′-H)，6.46 (s，1H，6-H)，6.50 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.81 (s，1H，9-H)，7.51 (d，J = 8.4Hz，1H，6′-H)，10.01 (s，1H，OH)。
实施例18
N-(2-乙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL乙胺，搅拌回流6 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-(2-乙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚0.51 g，收率50.2%，熔点88～89℃；1H NMR (CDCl3，400MHz) δ: 1.11～1.16 (m，3H，CH2CH3)，1.31，1.39(2×d，J=6.4Hz，3H，2-CH3)，1.74，1.78 (2×s，3H，9′-CH3)，2.13 (bs，1H，NH)，2.51～2.74 (2×m，2H，NHCH2)，2.94～3.06 (m，1H，3′-H)，3.28～3.41 (m，1H，3′-H)，3.65,3.67(2×s，3H，8-OCH3)，3.79(s，3H，7-OCH3)，3.91(d，J=12Hz，1H，4-H)，3.94～4.06 (m，1H，COCH)，4.82～4.96 (m，3H，3a-H，9b-H，=CH2)，5.05～5.13 (m，2H，=CH2，4-H)，5.24～5.31 (m，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.50 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.81 (s，1H，9-H)，7.50 (d，J = 8.4Hz，1H，6′-H)，10.00(s，1H，OH)。
实施例19
N-(2-丁氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL正丁胺，搅拌回流4 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-(2-丁氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚0.34 g，收率31.7%，熔点74～76℃；1H NMR(CDCl3，400MHz) δ: 0.87～0.93 (m，3H，CH2CH3)，1.24～1.33 (m，3H，2-CH3)，1.35～1.42 (m，2H，CH2CH3)，1.44～1.54(m，2H，CH2CH2CH3)，1.75，1.78 (2×s，3H，9′-CH3)，2.13 (bs，1H，NH)，2.49～2.65 (m，2H，NHCH2)，2.95～3.06 (m，1H，3′-H)，3.29～3.39 (m，1H，3′-H)，3.65～3.67 (m，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.91 (d，J=12Hz，1H，4-H)，3.94～4.05 (m，1H，COCH)，4.82～4.96 (m，3H，3a-H，9b-H，=CH2)，5.05～5.13 (m，2H，=CH2，4-H)，5.24～5.31 (m，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.50 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.81 (s，1H，9-H)，7.51 (d，J=8.4Hz，1H，6′-H)，9.96 (s，1H，OH)。
实施例20
N-(2-叔丁氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL叔丁胺，搅拌回流6 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-(2-叔丁氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚0.31 g，收率28.9%，熔点101～103℃；1H NMR (CDCl3，400MHz) δ: 1.05，1.10 (2×s，9H，C(CH2)3)，1.27，1.34 (2×s，3H，2-CH3)，1.74，1.78 (2×s，3H，9′-CH3)，2.95～3.07 (m，1H，3′-H)，3.30～3.42 (m，1H，3′-H)，3.65～3.70 (m，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.92 (d，J=12Hz，1H，4-H)，4.00～4.11 (m，1H，COCH)，4.83 (d，J=10.8Hz，1H，3a-H)，4.92～4.96 (m，2H，9b-H，=CH2)，5.05～5.10(m，2H，=CH2，4-H)，5.25～5.32 (m，1H，2′-H)，6.44,6.45 (2×s，1H，6-H)，6.49～6.53 (m，1H，7′-H)，6.80,6.83 (2×s，1H，9-H)，7.52 (d，J=8.0Hz，1H，6′-H)，10.13(s，1H，OH)。
实施例21
N-(2-环丙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL环丙胺，搅拌回流4 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，无水乙醇重结晶得白色固体N-(2-环丙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚0.42 g，收率40.4%，熔点189～191℃；1H NMR (CDCl3，400MHz) δ: 0.49～0.69 (m，4H，2×CH2)，1.47 (d，J=7.2Hz，3H，2-CH3)，1.74，1.78 (2×s，3H，9′-CH3)，2.26 (s，1H，CH)，2.95～3.06 (m，1H，3′-H)，3.29～3.40 (m，1H，3′-H)，3.66,3.67 (2×s，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.91 (d，J=12Hz，1H，4-H)，4.21～4.25 (m，1H，COCH)，4.89～4.96 (m，3H，3a-H，9b-H，=CH2)，5.05～5.10(m，2H，=CH2，4-H)，5.24～5.31 (m，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.50 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.80 (s，1H，9-H)，7.50 (d，J=8.4Hz，1H，6′-H)，9.92 (s，1H，OH)。
实施例22
N-(2-苄氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL苄胺，搅拌回流4 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-(2-苄氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚0.57 g，收率50.0%，熔点77～79℃；1H NMR (CDCl3，400MHz) δ: 1.31，1.41 (2×dd，J=1.6Hz，J=6.8Hz，3H，2-CH3)，1.74～1.79 (m，3H，9′-CH3)，2.87～2.34 (m，1H，3′-H)，3.25～3.39 (m，1H，3′-H)，3.65～3.68 (m，3H，8-OCH3)，3.79,3.80 (2×s，3H，7-OCH3)，3.92 (d，J=12Hz，1H，4-H)，3.98～4.09 (m，1H，COCH)，4.12～4.17 (m，1H，NHCH2)，4.79～4.86 (m，1H，3a-H)，4.92～4.96 (m，2H，9b-H，=CH2)，5.05～5.10 (m，2H，=CH2，4-H)，5.09～5.23 (m，1H，NHCH2)，5.24～5.29 (m，1H，2′-H)，6.45,6.49 (2×s，1H，6-H)，6.51(d，J=8.0Hz，1H，7′-H)，6.81 (s，1H，9-H)，7.21～7.35 (m，5H，C6H5)，7.51 (d，J=8.0Hz，1H，6′-H)。
实施例23
N-(2-羟乙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL乙醇胺，搅拌回流3 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-(2-羟乙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚0.65 g，收率62.0%，熔点114～116℃；1H NMR (CDCl3，400MHz) δ: 1.33，1.40 (2×d，J=7.2Hz，3H，2-CH3)，1.74，1.78 (2×s，3H，9′-CH3)，2.62～2.74 (m，1H，NCH2)，2.78～2.89 (m，1H，NCH2)，2.94～3.05 (m，1H，3′-H)，3.56～3.63 (m，2H，OCH2)，3.64～3.68 (m，3H，8-OCH3)，3.79(s，3H，7-OCH3)，3.88～3.96 (m，1H，COCH)，4.00～4.06 (m，1H，4-H)，4.85～4.96 (m，3H，3a-H，9b-H，=CH2)，5.04～5.14 (m，2H，=CH2，4-H)，5.24～5.32 (m，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.49～6.53 (m，1H，7′-H)，6.81 (s，1H，9-H)，7.48～7.53 (m，1H，6′-H)。
实施例24
N-{[2-二(2-羟乙基)氨基]丙酰基}吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL二乙醇胺，搅拌回流4 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-{[2-二(2-羟乙基)氨基]丙酰基}吡唑鱼藤酚0.54 g，收率47.5%，熔点106～108℃；1H NMR (CDCl3，400MHz) δ: 1.35，1.43 (2×d，J=7.2Hz，3H，2-CH3)，1.74，1.78 (2×s，3H，9′-CH3)，2.82～2.94 (m，4H，2×NCH2)，2.94～3.03 (m，1H，3′-H)，3.28～3.54(m，3H，3′-H，2×OH)，3.57～3.69 (m，7H，2×OCH2，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.91 (d，J=12.0Hz，1H，COCH)，4.20～4.31 (m，1H，4-H)，4.86～4.93 (m，3H，3a-H，9b-H，=CH2)，5.01～5.09 (m，2H，=CH2，4-H)，5.23～5.31 (m，1H，2′-H)，6.45 (d，J=8.0Hz，1H，6-H)，6.50 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.76～6.78 (m，1H，9-H)，7.46～7.49 (m，1H，6′-H)，9.81 (s，1H，OH)。
实施例25
N-(2-二乙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL二乙胺，搅拌回流4 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-(2-二乙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚0.37 g，收率50.0%，熔点75～77℃；1H NMR(CDCl3，400MHz) δ: 0.98～1.06 (m，6H，2×CH3)，1.26，1.39 (2×d，J=6.4Hz，3H，2-CH3)，1.74，1.78 (2×s，3H，9′-CH3)，2.66～2.72 (m，4H，2×NHCH2)，2.95～3.04 (m，1H，3′-H)，3.29～3.38 (m，1H，3′-H)，3.63～3.67 (m，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.91 (d，J=12Hz，1H，4-H)，4.20～4.22 (m，1H，COCH)，4.81～4.93 (m，3H，3a-H，9b-H，=CH2)，5.06～5.10 (m，2H，=CH2，4-H)，5.22～5.30 (m，1H，2′-H)，6.44，6.45 (2×s，1H，6-H)，6.48 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.77，6.80 (2×s，1H，9-H)，7.47 (d，J=8.4Hz，1H，6′-H)，10.08 (s，1H，OH)。
实施例26
N-(2-哌嗪基丙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL哌嗪，搅拌回流2.5 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-(2-哌嗪基丙酰基)吡唑鱼藤酚0.60 g，收率54.6%，熔点119～121℃；1H NMR(CDCl3，400MHz) δ: 1.28，1.39 (2×d，J=6.8Hz，3H，2-CH3)，1.74，1.78 (2×s，3H，9′-CH3)，2.10 (bs，1H，NH)，2.59～2.73 (m，4H，2×NHCH2)，2.84～2.92 (m，4H，2×NCH2)，2.94～3.04 (m，1H，3′-H)，3.28～3.38 (m，1H，3′-H)，3.64～3.68 (m，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.83～4.01 (m，2H，4-H，COCH)，4.83～4.93 (m，3H，3a-H，9b-H，=CH2)，5.06～5.13 (m，2H，=CH2，4-H)，5.23～5.30 (m，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.47～6.51 (m，1H，7′-H)，6.78，6.81 (2×s，1H，9-H)，7.48 (d，J=8.8Hz，1H，6′-H)，10.15，10.21 (2×s，1H，OH)。
实施例 27
N-(2-哌啶基丙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL哌啶，搅拌回流4 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-(2-哌啶基丙酰基)吡唑鱼藤酚0.84 g，收率76.4%，熔点93～95℃；1H NMR (CDCl3，400MHz) δ: 1.27～1.42 (m，5H，2-CH3，NCH2CH2CH2)，1.49～1.64 (m，4H，2×NCH2CH2)，1.75，1.78 (2×s，3H，9′-CH3)，2.50～2.68 (m，4H，2×NCH2)，2.94～3.05 (m，1H，3′-H)，3.29～3.39 (m，1H，3′-H)，3.64～3.68 (m，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.89～4.01 (m，2H，4-H，COCH)，4.84～4.94 (m，3H，3a-H，9b-H，=CH2)，5.06～5.13 (m，2H，=CH2，4-H)，5.23～5.30 (m，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.46～6.50 (m，1H，7′-H)，6.78，6.80 (2×s，1H，9-H)，7.48 (d，J=8.4Hz，1H，6′-H)，10.13 (s，1H，OH)。
实施例28
N-[2-(吗啉-4-基)丙酰基]吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL吗啉，搅拌回流4 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-[2-(吗啉-4-基)丙酰基]吡唑鱼藤酚0.95 g，收率93.6%，熔点107～109℃；1HNMR (CDCl3，400MHz) δ: 1.27，1.41 (2×d，J=7.2Hz，3H，2-CH3)，1.75，1.78 (2×s，3H，9′-CH3)，2.51～2.77 (m，4H，2×NCH2)，2.94～3.01 (m，1H，3′-H)，3.28～3.35 (m，1H，3′-H)，3.64～3.70 (m，7H，2×OCH2，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.88～3.94 (m，2H，4-H，COCH)，4.84～4.94 (m，3H，3a-H，9b-H，=CH2)，5.06～5.14 (m，2H，=CH2，4-H)，5.23～5.31(m，1H，2′-H)，6.44 (s，1H，6-H)，6.47～6.51 (m，1H，7′-H)，6.78，6.80 (2×s，1H，9-H)，7.48 (d，J=8.4Hz，1H，6′-H)，10.13 (s，1H，OH)。
实施例29
N-(2-苯氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL苯胺，搅拌回流4 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-(2-苯氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚0.79 g，收率71.2%，熔点98～100℃；1H NMR (CDCl3，400MHz) δ: 1.49，1.55 (2×d，J=6.4Hz，3H，2-CH3)，1.75，1.79 (2×s，3H，9′-CH3)，2.96～3.08 (m，1H，3′-H)，3.31～3.42 (m，1H，3′-H)，3.66～3.67 (m，3H，8-OCH3)，3.80 (s，3H，7-OCH3)，3.89 (d，J=12Hz，1H，4-H)，4.84～4.96(m，3H，COCH，3a-H，9b-H，=CH2)，5.04～5.10 (m，2H，=CH2，4-H)，5.26～5.32 (m，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.53 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.65～6.76 (m，3H，C6H5)，6.81 (s，1H，9-H )，7.18 (m，2H，C6H5)，7.53 (d，J=8.4Hz，1H，6′-H)，9.97～10.01(m，1H，OH)。
实施例 30
N-[2-(4-氯苯氨基)丙酰基]吡唑鱼藤酚的制备
1 g (2 mmol) N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚，20 mL 乙腈，1.5mL对氯苯胺，搅拌回流4 h，反应液水洗，30 mL二氯甲烷萃取3次，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体N-[2-(4-氯苯氨基)丙酰基]吡唑鱼藤酚0.65 g，收率55.1%，熔点109～111℃；1H NMR (CDCl3，400MHz) δ: 1.48，1.54 (2×d，J=6.4Hz，3H，2-CH3)，1.75，1.79 (2×s，3H，9′-CH3)，2.96～3.07 (m，1H，3′-H)，3.30～3.39 (m，1H，3′-H)，3.65,3.67 (2×s，3H，8-OCH3)，3.79 (s，3H，7-OCH3)，3.89 (d，J=12Hz，1H，4-H)，4.82～4.96 (m，3H，COCH，3a-H，9b-H，=CH2)，5.05～5.11 (m，2H，=CH2，4-H)，5.28～5.32 (m，1H，2′-H)，6.45 (s，1H，6-H)，6.53 (d，J=8.4Hz，1H，7′-H)，6.56～6.61 (m，3H，C6H4)，6.80 (s，1H，9-H )，7.10 (d，J=8.8Hz，2H，C6H5)，7.53(d，J=8.4Hz，1H，6′-H)，9.92～9.99 (s，1H，OH)。
实施例 31
N-（4-氯丁酰基）吡唑鱼藤酚的制备
0.01mol (2R)-5-[7,8-二甲氧基-3,3a,4,9b-四氢苯并吡喃并[3,4-c]吡唑-1-基]-2-（丙烯-2-基）-2,3-二氢苯并呋喃-4-酚，20mL二氯甲烷，1.5g吡啶，25℃加入0.01mol 4-氯丁酰氯，反应25min，反应液经旋蒸得粗产品；乙醇重结晶，得N-（4-氯丁酰基）吡唑鱼藤酚，收率67.3%，m.p.160～165℃，[α]20 D =－65.3 (c = 0.2，CHCl3)；1H NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.75，1.78（2×s，3H，CH3），2.15～2.23（m，2H，CH2），2.89（t，J = 7.6Hz，2H，COCH2），2.95～3.05（m，1H，3’-H），3.29～3.39（m，1H，3’-H），3.64（s，3H，8-OCH3），3.66（t，J = 8Hz，2H，CH2Cl），3.79（s，3H，7-OCH3），3.95（d，J = 12Hz，1H，4-H），4.81（dd，J= 1.6Hz，J = 10.4Hz，1H，3a-H），4.91～4.93（m，2H，9b-H，=CH2），5.07～5.09（m，2H，=CH2，4-H），5.26（q，J = 8Hz，1H，2’-H），6.46（s，1H，6-H），6.50（d，J = 8.4Hz，1H，7’-H），6.80（s，1H，9-H），7.49（d，J = 8.4Hz，1H，6’-H）,10.05（s，1H，OH）。
实施例 32
N-(2-取代酰基)吡唑鱼藤酚的抗抑郁（SERT抑制活性）活性的测定
1. SERT抑制活性测定原理
荧光染料ASP+是一种具有神经毒性的化合物，可以与单胺类的转运体结合进入细胞内，并发出黄色荧光（结合的强弱顺序为多巴胺转运体>肾上腺素转运体>5-HT转运体）。当存在其他可与转运体结合化合物，同ASP进行竞争时，进入细胞内的ASP数量减少，黄色荧光减弱，通过比较荧光强度的变化筛选作用于5-HT转运体的重摄取抑制剂。
RBL-2H3细胞是一种可以分泌组胺和5-HT的细胞株，该细胞是永生化的肥大细胞，可以量子释放前述的递质，并且具有SERT可以进行5-HT重摄取。
CACO-2细胞是来源于人小肠的腺癌细胞株，在研究中发现经过培养分化一段时间的该细胞可以表达多种转运体和受体，包括SERT，腺苷受体等，通过建立细胞培养的标准化过程，使得细胞在培养6~7天后可以实现分化良好，通过预先加入待筛选的供试品一段时间，在按照一定浓度加入荧光染料，通过将未进入细胞的染料洗去，比较不同样品之间ASP的荧光强度，可以找到直接抑制SERT活性、或者通过激活/抑制腺苷受体的作用间接影响转运体活性的样品。
2. 实验器材
细胞：RBL-2H3、CACO-2细胞系，来自中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心。
试剂：（1）细胞培养基；（2）荧光染料ASP。
仪器：连续光谱酶标测试仪（spectramaxM5）moleculardevices公司生产。
3. 操作程序
3.1细胞培养
RBL细胞株购自中国典型培养物保藏中心。该细胞株使用含1.5g/L碳酸氢钠，0.1mM非必需氨基酸，1.0mM丙酮酸钠，2mML-谷氨酰胺和Earle'sBSS的EMEM，85%；热灭活FBS15%的培养基进行细胞培养。细胞需隔日换液1次，细胞增殖达到80%时需进行传代，比例为1∶3。
细胞培养：严格无菌操作，以含15%胎牛血清的MEMα完全培养基进行细胞培养，待细胞达到对数生长期状态良好时进行实验，以D-hanks液洗两遍，加入0.125%胰酶消化细胞，在37℃放置5min，使得细胞间连接打开，细胞单个分布，加入等体积完全培养基终止消化，轻轻吹打细胞将悬液置于离心管以800转/min，离心3min，弃去上清，以完全培养基重悬细胞，进行计数，稀释细胞达到6×105个/mL备用。
细胞铺板和加药、加荧光染料：4×105个/mL细胞悬液按照0.1mL/孔，加入96孔板，待细胞贴壁生长10h以上，生长良好时可以开展荧光高通量筛选实验，在激发波长475nm，发射波长605nm处读数，进行结果统计。
CACO-2细胞株中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心实验室保存。该细胞株使用含1.5g/L碳酸氢钠，0.1mM非必需氨基酸，1.0mM丙酮酸钠，2mML-谷氨酰胺和Earle'sBSS的EMEM，80%；热灭活FBS20%的培养基进行细胞培养。细胞需隔日换液1次，细胞增殖达到80%时需进行传代，比例为1∶3。
3.2 细胞铺板及分化
细胞按照1×105/mL，每孔100ul加入96孔黑色底透明培养板中，细胞未长满时隔日换液一次，待细胞生长迅速，长满底部，需要每日换液，待其分化，生长6~7日可见细胞细胞界限不清，生长微绒毛，可以开展荧光高通量筛选实验，在激发波长475nm，发射波长605nm处读数，进行结果统计。
4. 数据处理
计算荧光强度抑制率：
5. 检测样品
N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚，均通过RBL-2H3细胞建立的SERT转运体抑制剂筛选模型筛选。
6. 结果评价
在浓度为10.0mg/L时，N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚对SERT的抑制率列入下表。
表 N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚对SERT的抑制率
| N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚，10.0mg/L | 抑制率/% |
| N-（2-甲氨基乙酰基）吡唑鱼藤酚 | 29.4 |
| N-（2-乙氨基乙酰基）吡唑鱼藤酚 | 32.6 |
| N-（2-丁氨基乙酰基）吡唑鱼藤酚 | 83.0 |
| N-（2-叔丁氨基乙酰基）吡唑鱼藤酚 | 51.7 |
| N-（2-苄氨基乙酰基）吡唑鱼藤酚 | 49.4 |
| N-（2-羟乙氨基乙酰基）吡唑鱼藤酚 | 26.5 |
| N-（2-甲氧基乙酰基）吡唑鱼藤酚 | 23.4 |
| N-（2-羟基乙酰基）吡唑鱼藤酚 | 28.4 |
| N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚 | 42.3 |
| N-(2-甲氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚 | 59.3 |
| N-(2-乙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚 | 53.4 |
| N-(2-丁氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚 | 85.1 |
| N-(2-叔丁氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚 | 70.7 |
| N-(2-环丙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚 | 35.3 |
| N-(2-苄氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚 | 21.9 |
| N-(2-羟乙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚 | 27.6 |
| N-(2-二乙氨基丙酰基)吡唑鱼藤酚 | 21.9 |
| N-(2-哌嗪基丙酰基)吡唑鱼藤酚 | 82.8 |
| N-(2-哌啶基丙酰基)吡唑鱼藤酚 | 55.1 |
| 吡唑鱼藤酚（制备N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚的原料） | -68.0 |
| 鱼藤酮（制备吡唑鱼藤酚的起始原料） | 5.0 |
表中结果显示：N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚具有较好的SERT抑制活性，可作为制备抗抑郁药物的应用。
Claims (4)
1.化学结构式Ⅰ所示的N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚：
其中，R选自：H，C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基，C6H5；Y选自：O或NH；R1选自：C1～C2烷基，C3～C6直链或支链烷基，HOCH2CH2，CH3OCH2CH2、CH2C6H5、C6H5或4-ClC6H4；YR1选自：NEt2、N(CH2CH2OH)2、哌啶基、哌嗪基或吗啉-4-基。
2.N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚选自以下化合物：
3.N-(2-氯丙酰基)吡唑鱼藤酚或N-（2-羟基乙酰基）吡唑鱼藤酚在制备抗抑郁药物中的应用：
4.权利要求1～2中任一项所述N-(2-取代酰基）吡唑鱼藤酚在制备抗抑郁药物中的应用。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Granted publication date: 20140205 Termination date: 20160614 |