CN102690330A - 三取代糖肽类衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式(I)所示的三取代糖肽类衍生物及其药学可接受的盐，R为-CH2-R1或-C(＝O)-R2，R1为C3～C9饱和脂肪烃基或芳香基团，该芳香基团为未取代或取代的苯环、联苯环或萘环，苯环、联苯环或萘环的取代基为带有一个或多个的卤素、羟基、氨基、C1～C9的烷氧基、或异丙基。R2为C5～C9饱和脂肪烃基。本发明还公开了其制备方法、分离方法以及体外抗菌活性。此外，本发明还提供了含有所述三取代糖肽类衍生物及其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物及其应用。本发明提供的化合物和药物组合物具有良好抗菌活性，对于新的抗菌药物的开发具有重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一类新颖的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用。
背景技术
糖肽类抗生素是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)感染的首选药物。然而，以糖肽类抗生素作为MRSA的经验治疗导致了细菌耐药性的发展，例如MRSA对万古霉素的敏感性有所下降，这将对临床抗感染治疗产生严重威胁，因此，寻找能够对耐药菌株有效的新型糖肽类抗生素迫在眉睫。
中国专利200910053906.9报道了一个新型糖肽类化合物，结构如本发明的通式(II)所示的化合物，具有抗菌活性，其新颖性在于其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键，对其进行结构修饰的研究未见文献报道。
发明内容
本发明的一个目的是为了提供通式(I)所示的各种系列的糖肽类衍生物及其药学可接受的盐：
其中：
R为-CH2-R1或-C(＝O)-R2，R1为C3～C9饱和脂肪烃基或芳香基团，该芳香基团为未取代或取代的苯环、联苯环或萘环，苯环、联苯环或萘环的取代基为带有一个或多个的卤素、羟基、氨基、C1～C9的烷氧基、或异丙基。R2为C5～C9饱和脂肪烃基。
本发明中，所述通式(I)所示的衍生物较佳的是：
R是苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-异丙基苄基、4-甲氧基苄基、4-苯基苄基、4-(4-氯-苯基)-苄基、3-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4，5-三氟苄基、1-萘甲基、2-萘甲基、正癸基、正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、正丁基、正癸酰基、正壬酰基、正辛酰基、正庚酰基、正己酰基。
本发明中，所述的在药学上可接受的盐较佳的为碱金属、碱土金属的盐或与酸形成的盐。其中，所述的碱金属较佳的为钠或钾；所述的碱土金属较佳的为钙或镁；所述的酸较佳的为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明还涉及一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述糖肽类衍生物或其在药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂(如水等)，粘合剂(如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充剂(如淀粉等)，崩裂剂(如碳酸钙、碳酸氢钠)。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。制剂中，本发明的化合物的重量含量为0.1％～99.5％，优选的含量为0.5～90％。
上述药物组合物施加于需要治疗的患者的一般剂量可以参照万古霉素和去甲万古霉素的现有剂量，例如成人可以为0.1～2.0g/d，具体可根据患者的年龄和病情等变化。本发明的化合物可以按常规方法成盐，例如制成盐酸盐。
本发明的第二个目的是提供上述通式化合物的制备方法。
本发明中所述的通式(I)所示的化合物可由下列合成路线制得：
其中，R是-CH2-R1，R1的定义同上
具体方法如下：
1、缩合：通式(II)所示的化合物与醛R1-CHO在合适的溶剂和合适的温度中反应，生成中间体西佛碱。其中醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比是5∶1至约15∶1，优选摩尔比是7.5∶1至10∶1；所述的合适的溶剂可选自二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、C1～C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，优选溶剂是DMF、C1～C4的醇中的一种或多种，更优选的溶剂是DMF/甲醇(1∶1)；所述的合适的温度可以是30℃～100℃，优选温度是60℃～70℃。
2、还原：缩合反应的产物不经分离纯化，直接与还原剂反应得到通式(I)所示的化合物化合物。其中还原剂可以是氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、吡啶/硼烷等，优选的还原剂是氰基硼氢化钠。
本发明中所述的通式(I)所示的化合物还可由下列合成路线制得：
其中，R是-C(＝O)-R2，R2的定义同上
具体方法如下：
通式(II)所示的化合物在缚酸剂的存在下，与活性酯在合适的溶剂和合适的温度中反应，得到通式(I)所示的化合物。其中缚酸剂、活性酯与通式(II)所示的化合物的摩尔比是3∶3∶1至约5∶5∶1，优选摩尔比是5∶5∶1；所述的合适的溶剂可选自二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、C1～C4的醇、乙腈、水中的一种或多种，优选溶剂是DMSO/水(4∶1)；所述的合适的温度可以是30℃～100℃，优选温度是60℃～70℃；活性酯可以是N-酰基-羟基琥珀酰亚胺、N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺、羧酸-2，4，5-三氯苯酚酯等，优选的活性酯是N-酰基-羟基琥珀酰亚胺；缚酸剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，也可以是三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、N，N-二异丙基乙胺等有机碱，优选的缚酸剂是三乙胺。
本发明的第三个目的是提供上述通式化合物的分离方法。
本发明中所述的通式(I)所示的化合物可由下列方法分离。首先，硅胶柱分离，采用甲醇/二氯甲烷系统洗脱。或者，用制备型HPLC纯化，采用含0.1％HCOOH的水溶液和甲醇作为流动相。
本发明的第四个目的是提供上述化合物在制备抗细菌感染的药物中的用途。本发明的积极进步效果在于本发明的如通式(I)所示的衍生物及其药学可接受的盐具有良好的抗菌作用。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例。需要指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本发明的意义和内容，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
在以下实施例中，下列缩写具有以下含义。未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明，所有室温均指温度20℃～30℃。
通式(I)所示的化合物的某些实例化合物的相关数据见表1。
注解：a：Cl元素分析：理论值8.35％，实测值8.77％
实施例1：化合物1的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在8ml的DMF/甲醇(1∶1)中，加入4-溴苯甲醛(168mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，反应液在70℃下加热搅拌6小时后加入4-溴苯甲醛(168mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，继续搅拌6小时。反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤滤饼3次，用硅胶柱分离，得终产品117mg，收率29.6％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.791(1H)，7.635-7.214(16H)，6.805(3H)，6.599(1H)，6.401-6.346(3H)，5.506-5.028(8H)，4.757(3H)，4.494-3.923(8H)，3.387-3.024(9H)，2.283-2.170(6H)，2.007-1.066(15H)，0.849(6H)。
实施例2：化合物1的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在8ml的DMF/甲醇(1∶1)中，加入4-溴苯甲醛(168mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，反应液在30℃下加热搅拌8小时后加入4-溴苯甲醛(168mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，继续搅拌8小时。反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤滤饼3次，用硅胶柱分离，得终产品53mg，收率13.4％。
实施例3：化合物2的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在8ml的DMF/甲醇(1∶1)中，加入4-氯苯甲醛(127mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，反应液在70℃下加热搅拌6小时后加入4-氯苯甲醛(127mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，继续搅拌6小时。反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤滤饼3次，用制备型HPLC纯化，得终产品108mg，收率29.2％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.850-7.798(1H)，7.590-7.109(16H)，6.976-6.696(4H)，6.365(3H)，5.522-5.016(7H)，4.764-4.623(3H)，4.442-4.421(2H)，4.285-3.902(5H)，3.433-3.001(9H)，2.293-2.168(6H)，2.012-1.046(15H)，0.849(6H)。
实施例4：化合物3的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在8ml的DMF/甲醇(1∶1)中，加入对苯基苯甲醛(172mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，反应液在60℃下加热搅拌6小时后加入对苯基苯甲醛(172mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，继续搅拌12小时。反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤滤饼3次，用制备型HPLC纯化，得终产品77mg，收率19.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.798-7.246(33H)，6.829(3H)，6.376(3H)，5.512(2H)，5.393-5.161(5H)，5.038-4.987(2H)，4.865-4.654(4H)，4.505-4.447(2H)，4.284-3.938(8H)，3.120(6H)，2.308-2.065(6H)，1.869-1.066(15H)，0.849(6H)。
实施例5：化合物4的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在4ml的DMSO中，加入苯甲醛(97mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，反应液在100℃下加热搅拌6小时后加入苯甲醛(97mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，继续搅拌6小时。反应液冷却后倾入40ml丙酮中析出沉淀，抽滤，用丙酮洗涤滤饼3次，用制备型HPLC纯化，得终产品30mg，收率8.55％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.809(1H)，7.558-7.037(20H)，6.805(3H)，6.435-6.325(3H)，5.507-4.974(7H)，4.855-4.709(3H)，4.515-3.773(8H)，3.428-3.031(8H)，2.323-2.170(6H)，2.016-1.068(15H)，0.866(6H)。
实施例6：化合物4的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在8ml的DMF/甲醇(1∶1)中，加入苯甲醛(97mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，反应液在70℃下加热搅拌6小时后加入苯甲醛(49mg，0.45mmol)和氰基硼氢化钠(29mg，0.45mmol)，继续搅拌6小时。反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤滤饼3次，用制备型HPLC纯化，得终产品37mg，收率10.5％。
实施例7：化合物5的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在8ml的DMF/甲醇(1∶1)中，加入2，4-二氯苯甲醛(158mg，0.90mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.90mmol)，反应液在70℃下加热搅拌6小时后加入2，4-二氯苯甲醛(158mg，0.90mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.90mmol)，继续搅拌6小时。反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，用丙酮洗涤滤饼3次，用制备型HPLC纯化，得终产品69mg，收率17.7％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.838-7.729(1H)，7.617-7.060(14H)，6.821-6.653(3H)，6.384-6.301(3H)，5.520-5.132(7H)，4.963-4.868(2H)，4.769-4.624(2H)，4.468(2H)，4.276-3.825(4H)，3.491-2.950(8H)，2.350-2.199(6H)，2.040-1.043(15H)，0.843(6H)。
实施例8：化合物5的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在8ml的DMF/甲醇(1∶1)中，加入2，4-二氯苯甲醛(237mg，1.35mmol)和氰基硼氢化钠(287mg，1.35mmol)，反应液在70℃下加热搅拌6小时后加入2，4-二氯苯甲醛(237mg，1.35mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(287mg，1.35mmol)，继续搅拌6小时。反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，用丙酮洗涤滤饼3次，用制备型HPLC纯化，得终产品88mg，收率22.6％。
实施例9：化合物17的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在8ml的DMF/甲醇(1∶1)中，加入正壬醛(135mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，反应液在70℃下加热搅拌4小时后加入正壬醛(63mg，0.45mmol)，继续搅拌4小时。反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤滤饼3次，用制备型HPLC纯化，得终产品161mg，收率43.4％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.750(1H)，7.596(1H)，7.514(1H)，7.177(2H)，6.778(3H)，6.466(2H)，6.296(2H)，5.499(2H)，5.320-5.122(5H)，4.896(2H)，4.745-4.209(8H)，3.566-2.948(10H)，2.200(6H)，1.993-1.038(57H)，0.783(15H)。
实施例10：化合物18的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在4ml的甲醇中，加入正癸醛(145mg，0.90mmol)和氰基硼氢化钠(57mg，0.90mmol)，反应液在70℃下加热搅拌4小时后加入正癸醛(73mg，0.45mmol)，继续搅拌4小时。反应液冷却后倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，丙酮洗涤滤饼3次，用制备型HPLC纯化，得终产品53mg，收率14.0％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.787(1H)，7.621(1H)，7.529(2H)，7.299-7.219(2H)，6.791(3H)，6.497(1H)，6.344-6.314(2H)，5.535(2H)，5.322-5.135(5H)，4.922(1H)，4.771-4.249(6H)，3.934(3H)，3.477-3.245(8H)，2.948-2.894(3H)，2.238(6H)，1.688-1.046(63H)，0.823(15H)。
实施例11：化合物6～16的合成
与化合物3的制备相同，只是分别用4-甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、2-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-(4-氯-苯基)-苯甲醛、4-异丙基苯甲醛、2，4，5-三氟苯甲醛、3-氯苯甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛、3，4-二氯苯甲醛代替4-氯苯甲醛。
实施例12：化合物19～23的合成
与化合物17的制备相同，只是分别用正辛醛、正庚醛、正己醛、正戊醛、正丁醛代替正壬醛。
实施例13：化合物24的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在3ml的DMSO/水(4∶1)中，依次加入三乙胺(0.075ml，0.54mmol)和N-正己酰基羟基琥珀酰亚胺(115mg，0.54mmol)，反应液在70℃下加热搅拌6小时。反应液冷却后倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，用水洗涤滤饼，用制备型HPLC纯化，得终产品107mg，收率30.1％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.882(1H)，7.457-7.436(1H)，7.353-7.138(5H)，7.022-7.002(1H)，6.752-6.661(2H)，6.514(1H)，6.276(1H)，5.616(1H)，5.512(1H)，5.313-5.143(5H)，4.794-4.652(4H)，4.476(2H)，4.302(1H)，4.211(1H)，3.931(2H)，3.330-3.255(4H)，2.817(3H)，2.363(3H)，2.157(2H)，2.099-1.948(6H)，1.854-1.779(2H)，1.580-1.023(31H)，0.855-0.761(15H)。
实施例14：化合物25的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在3ml的DMSO/水(4∶1)中，依次加入三乙胺(0.125ml，0.90mmol)和N-正庚酰基羟基琥珀酰亚胺(192mg，0.90mmol)，反应液在70℃下加热搅拌6小时。反应液冷却后倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，用水洗涤滤饼，用制备型HPLC纯化，得终产品118mg，收率32.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.873(1H)，7.458-7.438(1H)，7.351-7.129(5H)，7.025-7.003(1H)，6.684-6.663(2H)，6.507(1H)，6.292-6.275(1H)，5.610(1H)，5.508(1H)，5.310-5.292(1H)，5.220-5.143(4H)，4.785(2H)，4.640(2H)，4.489(2H)，4.294(1H)，4.200(1H)，3.928(2H)，3.296-3.271(3H)，2.814(3H)，2.474(2H)，2.367-2.351(2H)，2.157-1.947(4H)，1.851-1.779(2H)，1.570-1.022(37H)，0.853-0.757(15H)。
实施例15：化合物26的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在3ml的DMSO/水(4∶1)中，依次加入三乙胺(0.125ml，0.90mmol)和N-正辛酰基羟基琥珀酰亚胺(192mg，0.90mmol)，反应液在100℃下加热搅拌6小时。反应液冷却后倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，用水洗涤滤饼，用制备型HPLC纯化，得终产品114mg，收率30.7％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.876(1H)，7.458-7.438(1H)，7.353-7.144(5H)，7.029-7.008(1H)，6.761-6.671(2H)，6.511(1H)，6.307-6.289(1H)，5.612(1H)，5.512(1H)，5.323-5.096(5H)，4.783-4.649(3H)，4.475-4.431(2H)，4.308(1H)，4.213(1H)，3.394-3.304(3H)，2.814(3H)，2.497-2.349(2H)，2.163-1.948(6H)，1.857-1.778(2H)，1.582-1.023(43H)，0.855-0.757(15H).
实施例16：化合物27的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在3ml的DMSO中，依次加入DIEA(0.149ml，0.90mmol)和正壬酸-2，4，5-三氯苯酚酯(302mg，0.90mmol)，反应液在70℃下加热搅拌6小时。反应液冷却后倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，用水洗涤滤饼，用制备型HPLC纯化，得终产品98mg，收率25.9％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.874(1H)，7.445-7.135(6H)，7.012(1H)，6.744-6.652(2H)，6.510(1H)，6.274(1H)，5.614(1H)，5.510(1H)，5.327-5.143(5H)，4.775-4.639(3H)，4.473-4.421(2H)，4.295-4.210(1H)，3.918(1H)，3.558-3.244(5H)，2.807(3H)，2.357-1.938(11H)，1.848-1.775(2H)，1.563-1.017(49H)，0.849-0.752(15H)。
实施例17：化合物28的合成
室温下，将化合物(II)(300mg，0.18mmol)溶解在3ml的DMSO/水(4∶1)中，依次加入三乙胺(0.125ml，0.90mmol)和N-正癸酰基羟基琥珀酰亚胺(269mg，0.90mmol)，反应液在30℃下加热搅拌8小时。反应液冷却后倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，用水洗涤滤饼，用制备型HPLC纯化，得终产品62mg，收率16.0％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.857-7.801(1H)，7.451-7.016(7H)，6.766-6.674(2H)，6.497(1H)，6.293-6.279(1H)，5.589-5.505(2H)，5.330-5.087(4H)，4.888-4.646(3H)，4.500-4.409(2H)，4.298(1H)，4.196(1H)，3.675-3.255(6H)，2.810(3H)，2.363-2.000(12H)，1.982-1.820(2H)，1.562-1.019(55H)，0.850-0.749(15H)。
实施例18：化合物18三盐酸盐的制备
室温下，将化合物(II)(500mg，0.31mmol)溶解在10ml的DMF/甲醇(1∶1)中，加入正癸醛(242mg，1.50mmol)和氰基硼氢化钠(95mg，1.50mmol)，反应液在70℃下加热搅拌4小时后加入正癸醛(121mg，0.75mmol)，继续搅拌4小时。反应液冷却后减压蒸去甲醇，残余物倾入40ml水中析出沉淀，抽滤，用丙酮洗涤滤饼3次。用制备型HPLC纯化，收集所需流分浓缩后，用饱和碳酸氢钠溶液将pH值调至6～7，正丁醇萃取，有机层水洗，加入饱和HCl甲醇溶液0.5ml，室温搅拌，减压除去溶剂后，加入丙酮搅拌、过滤、洗涤、烘干，得终产品324mg，收率51.9％(Cl元素分析：理论值8.35％，实测值8.77％)。
实施例19：通式(II)所示的化合物的分离纯化
柱层析分离的硅胶柱分离条件：硅胶H装柱，采用二氯甲烷和甲醇作为流动相，并在流动相中加入0.1％三乙胺，目标产物在二氯甲烷∶甲醇＝3∶1～5∶1洗脱。将所需流分减压除去有机溶剂，加水，用冰醋酸调pH至6～7，用正丁醇萃取，水洗，减压蒸去丁醇，干燥后得产物。
制备型HPLC纯化条件：用色谱柱Sepax BR-C18 21.2×100mm(5μm)，梯度洗脱，流动相组成如下：
| 时间(min) | 甲醇 | 0.1％甲酸 |
| 0 | 30 | 70 |
| 20 | 80 | 20 |
检测波长240nm。将所需流分减压除去有机溶剂，用饱和碳酸氢钠调pH至6～7，用正丁醇萃取，水洗，减压蒸去丁醇，干燥后得产物。本发明中所述的收率是指摩尔收率。
实施例20：效果实施例
本发明目标化合物的体外抗菌活性试验结果见表2。方法如下：
1、试验菌株
金黄色葡萄球菌26003(Staphylococcus aureus)
2、试验方法
试样：固态待试物先用少量DMSO溶解，再用无菌水稀释至0.5mg/ml。
测定方法：琼脂平板纸片法。琼脂平板载菌量为105CFU/ml。纸片直径6.0mm，每个纸片上样20μl。37℃培养箱内培养18小时观察，测定抑菌圈直径。
3、活性描述
+++代表抑菌圈直径＞13mm
++代表抑菌圈直径9-13mm
+代表抑菌圈直径7-9mm(含9mm)
表2化合物1-29的抗菌活性结果
| 化合物 | 活性 | 化合物 | 活性 |
| 1 | ++ | 16 | ++ |
| 2 | +++ | 17 | + |
| 3 | + | 18 | + |
| 4 | +++ | 19 | + |
| 5 | ++ | 20 | + |
| 6 | +++ | 21 | ++ |
| 7 | + | 22 | +++ |
| 8 | ++ | 23 | +++ |
| 9 | ++ | 24 | ++ |
| 10 | + | 25 | ++ |
| 11 | + | 26 | ++ |
| 12 | ++ | 27 | + |
| 13 | +++ | 28 | + |
| 14 | + | 29 | + |
| 15 | + |
由表2可见，本发明的化合物均显示抗菌活性。
实施例21：效果实施例
本发明部分目标化合物的体外MIC结果见表3。方法如下：
1、试验菌株
共2种：金黄色葡萄球菌26003(Staphylococcus aureus)，肠球菌32220(Enterococcus faecium)。
2、试验方法
试样：先用DMSO溶解，再用无菌水稀释成合适浓度，然后依次对倍稀释。
测定：琼脂平板稀释法。用多点接种仪定量，接种每点105CFU。37℃培养箱内培养18-24小时观察结果，读取最低抑菌浓度值(MIC)。
3、阳性对照药为盐酸万古霉素
部分化合物的MIC值见表3。
表3部分化合物的MIC(μg/ml)
由表3可见，本发明的部分化合物与盐酸万古霉素相比，具有相当或更好的抗菌活性。
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。
Claims (31)
1.通式(I)所示的三取代糖肽类衍生物及其药学可接受的盐，
其中，R为-CH2-R1或-C(＝O)-R2，R1为C3～C9饱和脂肪烃基或芳香基团，该芳香基团为未取代或取代的苯环、联苯环或萘环，苯环、联苯环或萘环的取代基为带有一个或多个的卤素、羟基、氨基、C1～C9的烷氧基、或异丙基，R2为C5～C9饱和脂肪烃基。
2.如权利要求1所述的三取代糖肽类衍生物及其药学可接受的盐，其中，其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。
3.如权利要求1所述的三取代糖肽类衍生物及其药学可接受的盐，其中，R为苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-异丙基苄基、4-甲氧基苄基、4-苯基苄基、4-(4-氯-苯基)-苄基、3-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4，5-三氟苄基、1-萘甲基、2-萘甲基、正癸基、正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、正丁基、正癸酰基、正壬酰基、正辛酰基、正庚酰基、或正己酰基。
4.如权利要求1所述的三取代糖肽类衍生物及其药学可接受的盐，其中，所述的药学上可接受的盐为碱金属、碱土金属的盐、或与酸形成的盐。
5.如权利要求4所述的三取代糖肽类衍生物及其药学可接受的盐，其中，所述的碱金属为钠或钾；所述的碱土金属为钙或镁；所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。
6.一种如权利要求1～5任一所述的三取代糖肽类衍生物及其药学可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括：
将通式(II)所示的化合物与醛R1-CHO在极性溶剂和30℃～100℃温度中反应，生成中间体西佛碱，然后与还原剂进行反应，获得通式(I)所示的化合物，其中R＝-CH2-R1，R1如权利要求1所定义。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，醛R1-CHO与通式(II)所示的化合物的摩尔比为5∶1～15∶1。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，醛R1-CHO与通式(II)所示的化合物的摩尔比为7.5∶1～10∶1。
9.如权利要求6所述的制备方法，其中，所述极性溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、C1～C4的醇、乙腈、水中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的制备方法，其中，所述极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺∶甲醇＝1∶1。
11.如权利要求6所述的制备方法，其中，所述温度为60℃～70℃。
12.如权利要求6所述的制备方法，其中，所述还原剂为氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠。
13.如权利要求6～12任一所述的制备方法，其中，还包括通式(I)所示的化合物通过柱层析或高效液相色谱HPLC分离纯化。
14.如权利要求13所述的制备方法，其中，在柱层析的分离纯化中，载体为硅胶柱，洗脱液位甲醇/二氯甲烷。
15.如权利要求13所述的制备方法，其中，在高效液相色谱HPLC的分离纯化中，流动相为含有0.1％HCOOH的水溶液和甲醇。
16.一种如权利要求1～5任一所述的三取代糖肽类衍生物及其药学可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括：
将通式(II)所示的化合物在缚酸剂的存在下，与活性酯在极性溶剂和30℃～100℃温度中反应，获得通式(I)所示的化合物，其中R＝-C(＝O)-R2，R2如权利要求1所定义。
17.如权利要求16所述的制备方法，其中，所述缚酸剂、活性酯与通式(II)所示的化合物的摩尔比为3∶3∶1～5∶5∶1。
18.如权利要求17所述的制备方法，其中，所述缚酸剂、活性酯与通式(II)所示的化合物的摩尔比为5∶5∶1。
19.如权利要求16所述的制备方法，其中，所述极性溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、C1～C4的醇、乙腈、水中的一种或多种。
20.如权利要求19所述的制备方法，其中，所述极性溶剂为DMSO/水＝4∶1。
21.如权利要求16所述的制备方法，其中，所述温度为60℃～70℃。
22.如权利要求16所述的制备方法，其中，所述活性酯为N-酰基-羟基琥珀酰亚胺、N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺、或羧酸-2，4，5-三氯苯酚酯。
23.如权利要求16所述的制备方法，其中，所述缚酸剂为无机碱或有机碱，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾，所述有机碱包括三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、N，N-二异丙基乙胺。
24.如权利要求16～23任一所述的制备方法，其中，还包括通式(I)所示的化合物通过柱层析或高效液相色谱HPLC分离纯化。
25.如权利要求24所述的制备方法，其中，在柱层析的分离纯化中，载体为硅胶柱，洗脱液位甲醇/二氯甲烷。
26.如权利要求24所述的制备方法，其中，在高效液相色谱HPLC的分离纯化中，流动相为含有0.1％HCOOH的水溶液和甲醇。
27.一种如权利要求1～5任一所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
28.一种具有良好抗菌活性的药物组合物，其中，所述药物组合物包含治疗有效量如权利要求1～5任一所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐、和药学上可接受的载体。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中，所述糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐作为活性成分，该药物组合物中含有0.1wt.％～99.5wt.％的的活性成分。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中，该药物组合物中含有0.5wt.％～90wt.％的活性成分。
31.一种如权利要求28～30中任一所述的药物组合物在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
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