CN102666551A - 作为mglur5受体的变构调节剂的双环噻唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)双环噻唑，它是谷氨酸受体亚型5(“mGluR5”)的正向变构调节剂，它可用于治疗或预防与谷氨酸功能失调相关的障碍和其中涉及受体的mGluR5亚型的疾病。本发明还涉及含有这类化合物的药用组合物，涉及制备这类化合物和组合物的方法，并涉及这类化合物和组合物在预防或治疗涉及mGluR5的障碍中的用途。

Description

作为MGLUR5受体的变构调节剂的双环噻唑
发明领域
本发明涉及新的双环噻唑，其为代谢型谷氨酸受体亚型5 (“mGluR5”)的正向变构调节剂，且其可用于治疗或预防与谷氨酸功能失调相关的障碍及其中mGluR5亚型受体涉及的疾病。本发明还涉及包含此类化合物的药用组合物，涉及制备此类化合物及组合物的方法，及此类化合物及组合物用于预防及治疗其中涉及mGluR5的疾病的用途。
发明背景
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸在许多生理功能中起重要作用，例如学习及记忆以及感官知觉、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸、及心血管功能的调节。而且，谷氨酸是数种不同神经及精神疾病的中心，在此存在谷氨酸能神经传递的不平衡。
谷氨酸通过离子移变的谷氨酸受体通道(iGluRs)，以及NMDA、AMPA及红藻氨酸受体(kainate receptors)的活化作用而介导突触神经传递，这些受体负责快速兴奋传导相关(Kew and Kemp Psychopharmacol., (2005), 179:4-29)。
此外，谷氨酸活化代谢型谷氨酸受体(mGluRs)，其具有更多促成突触功能的微调的调节作用。
谷氨酸通过结合至受体的大型细胞外氨基末端结构域而活化mGluRs，此处称为正构点结合位点。此结合在受体中引发构型变化，其导致G-蛋白及细胞内信号通路的活化。
mGluR5及NMDA受体共同表达在海马、皮层及纹状体内。
mGluR5通过PKC-及Sre-依赖机制而强化NMDA受体功能。阻断mGluR5或NMDA受体损伤认知功能，而活化mGluR5或NMDA受体使安非他明扰乱的前脉冲抑制(PPI)正常化。刺激mGluR5受体被推测可使精神分裂症中的NMDA受体机能减退正常化。mGluR5正向变构调节剂(PAM)对于认知、精神分裂症病人的正及负症状、及不同形式的痴呆中的认知缺陷及轻度认知受损具有有利的效应。
迄今为止，大部分可用的靶向mGluRs药理学工具是正构位配体，其与该家族的数个成员交互作用，因为其结构与谷氨酸类似而具有有限的生物利用率(Schoepp D. D. et al. Neuropharmacology (1999), 38(10), 1431-1476)。开发在mGluRs起作用的选择性化合物的新途径是鉴定通过变构机理起作用，通过结合至不同于高度保守的谷氨酸结合位点调节受体的分子。mGluRs的正向变构调节剂最近已经作为提供这种有吸引力的替代物的新的药理学实体出现。已经发现针对几种mGluR亚型的这类分子(综述于Mutel (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8)。
WO-2005/082856、WO-2007/023242和WO-2007/023290 (Merz)公开作为I类mGluRs的调节剂的四氢喹啉酮。WO 2008/151184 (Vanderbilt大学)公开苯甲酰胺作为mGluR5 正向变构调节剂。此外，还从WO-2008/060597 (Vertex)、WO-2008/076562 (Lilly)、WO-2008/ 001076 (UCB)、WO-2008/066174 (Lilly)和WO-2006/066174 (Eli Lilly)知道稠合噻唑化合物。2010年4月1日公布的US 2010/0081690 (Addex Pharma, S.A.)公开噁唑衍生物作为mGluR5的正向变构调节剂。2008年1月31日公布的WO 2008/012010 (UCB Pharma, S.A.)公开了不同于本文公开的以噻唑环的2-位上的基团作为组胺H3-受体配体的稠合噁唑和噻唑。2010年10月7日公布的WO 2010/114971 (Sepracor Inc.)公开双环化合物并提供它们作为mGluR5 NAMs的活性数据；列举的化合物没有一个在双环核上含有羰基。
本发明的目的是提供具有超过先前化合物的改善的平衡性质，尤其是，有利的性质，诸如良好的吸收、分布、代谢和排泄(AdMe)概况、良好的稳定性和如例如在平行人工膜渗透性试验(PAMPA)中测定的渗透性的新的化合物。
发明概述
本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体5 调节活性的化合物，所述化合物具有式(I)
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE001
(I)
及其立体异构形式，
其中
X选自CH2和NR2；
A选自1,2-乙二基；1,2-乙烯二基；和 1,2-乙炔二基；
R1选自苯基；被1或2个卤代取代基取代的苯基；吡啶基；和被1或2个卤代取代基取代的吡啶基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基；
R2选自氢；甲基；甲氧基乙基；芳基；苄基；和其中苯基部分被1或2个卤代取代基取代的苄基；
其中芳基是任选被选自甲基、甲氧基、氰基、氟代、氯代、三氟甲基和三氟甲氧基的1或2个取代基取代的苯基；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明还涉及含有治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
而且，本发明涉及用作药物的式(I)化合物和涉及用作治疗或预防其中涉及mGluR5的神经病学和精神病学障碍的式(I)化合物。
本发明还涉及根据式(I)的化合物或根据本发明的药用组合物在制备治疗或预防其中涉及mGluR5的神经病学和精神病学障碍的药物中的用途。
而且，本发明涉及式(I)化合物与另一种药剂组合用于制备治疗或预防其中涉及mGluR5的神经病学和精神病学障碍的药物中的用途。
而且，本发明涉及根据本发明的药用组合物的制备方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)化合物紧密混合。
本发明还涉及含有式(I)化合物和其它药物的产品，作为同时、单独或相继用于预防、治疗或防止神经病学和精神病学障碍和疾病的联合制剂。
本发明化合物的化学名称是根据化学文摘社(Chemical Abstracts Service) (CAS)认同的命名规则，使用Advanced Chemical Development, Inc.软件(ACD/Name product version 10.01；Build 15494, 1 Dec 2006)生成。在互变异构形式的情形中，生成描述该结构的互变异构形式的名称。但是，应该清楚的是其它没有描述的互变异构形式也包括在本发明的范围内。
发明详述。
定义
如本文单独或作为另一个基团的一部分采用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，特别优选氟代。
如本文单独或作为另一个基团的一部分采用的术语“烷基”，除非另有说明，指饱和直链或支链烃基团，其包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、1-戊基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-己基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2,2-二甲基丙基、1,1,2,2-四甲基丙基、1-庚基和1-辛基。
如本文单独或作为另一个基团的一部分采用的术语“C1-3链烷二基”除非另有说明，例如，指具有1-3个碳原子的二价直链或支链饱和烃基诸如，亚甲基；1,2-乙二基；1,3-丙二基；和它们的支链异构体。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
X选自CH2和NR2；
A选自1,2-乙二基；1,2-乙烯二基；和 1,2-乙炔二基；
R1选自苯基；被1或2个卤代取代基取代的苯基；吡啶基；和被1或2个卤代取代基取代的吡啶基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基；
R2选自氢；甲基；甲氧基乙基；苄基；和其中苯基部分被1或2个卤代取代基取代的苄基；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在又一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
X选自CH2和NR2；
A选自1,2-乙烯二基；和 1,2-乙炔二基；
R1选自苯基；被1或2个卤代取代基取代的苯基；吡啶基；和被1或2个卤代取代基取代的吡啶基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基；
R2选自氢；甲基；甲氧基乙基；苄基；和其中苯基部分被1或2个卤代取代基取代的苄基；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
X选自CH2和NR2；
A选自1,2-乙烯二基；和 1,2-乙炔二基；
R1选自苯基；吡啶基；和被1或2个氟代取代基取代的吡啶基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基；
R2选自氢；甲基；甲氧基乙基；苄基；和其中的苯基部分被1或2个氟代取代基取代的苄基；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
X选自CH2和NR2；
A选自1,2-乙烯二基；和 1,2-乙炔二基；
R1选自苯基；吡啶基；和被1或2个氟代取代基取代的吡啶基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基；
R2选自氢；甲基；甲氧基乙基；和苄基；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
X选自CH2或NR2；
A选自1,2-乙烯二基；和1,2-乙炔二基；
R1选自苯基；吡啶-3-基；和 5-氟-吡啶-3-基；
R2选自氢；甲基；2-甲氧基乙基；和苄基；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在一个实施方案中，X是NR2。
在一个实施方案中，X是CH2。
在一个实施方案中，A选自1,2-乙烯二基和1,2-乙炔二基。
在一个实施方案中，A是1,2-乙炔二基。
在另一个实施方案中，当X为CH2时，R1-A共同为被甲基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基。
在另一个实施方案中，当X为CH2时R1选自任选被氟代取代基取代的苯基和吡啶基。
在另一个实施方案中，当X为CH2时，R1是任选被氟代取代基取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，当X为CH2时，R1是5-氟-3-吡啶基。
在另一个实施方案中，R1是苯基。
在另一个实施方案中，R2选自氢、甲基、2-甲氧基乙基和苄基。
在又一个优选实施方案中，R2选自甲基；甲氧基乙基；和苄基。
在另一个实施方案中，R2是2-甲氧基乙基。
在另一个实施方案中，R2是H。
在另一个实施方案中，R2是甲基。
在另一个实施方案中，R2是苄基。
在另一个实施方案中，芳基是任选被选自甲基、甲氧基、氟代基和三氟甲基的1或2个取代基取代的苯基。
在另一个实施方案中，芳基是任选被1或2个氟代取代基取代的苯基。
认为上述感兴趣的各实施方案的全部可能组合都涵盖在本发明范围内。
具体化合物可选自
5,6-二氢-2-(苯乙炔基)-7(4H)-苯并噻唑酮；
2-[(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]-5,6-二氢-7(4H)-苯并噻唑酮；
6,7-二氢-2-(苯乙炔基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮；
6,7-二氢-5-甲基-2-(苯乙炔基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮；
5,6-二氢-2-[(E)-2-苯乙烯基]-7(4H)-苯并噻唑酮；
5,6-二氢-2-(2-苯乙基)-7(4H)-苯并噻唑酮；
2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-5,6-二氢-1,3-苯并噻唑-7(4H)-酮；
5,6-二氢-2-(3-吡啶基乙炔基)-7(4H)-苯并噻唑酮；
6,7-二氢-5-(2-甲氧基乙基)-2-(苯乙炔基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮；和
6,7-二氢-2-(苯乙炔基)-5-(苯基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮；
为药学上可接受的盐和溶剂合物。
为治疗应用，式(I)化合物的盐是其中的抗衡离子是药学上可接受的那些。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于，例如，制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论是否为药学上可接受的，都包括在本发明范围内。
将药学上可接受的盐定义为包含根据式(I)的化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。可通过用适当的酸，例如无机酸，例如氢卤酸(具体为盐酸、氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸和扑酸处理根据式(I)的化合物的碱形式，得到所述盐。
相反地，可用适当的碱处理，将所述盐形式转化为游离碱形式。
也可通过用适当的有机和无机碱处理，将含有酸性质子的根据式(I)的化合物转化为其有治疗活性的无毒碱盐形式。适当的碱盐形式包括，例如，铵盐，碱和碱土金属盐，具体为锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱例如伯、仲和叔脂族和芳族胺诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星、N-甲基-D-葡糖胺形成的盐，海巴明盐，和与氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸形成的盐。
相反地，可用适当的酸处理，将所述盐形式转化为游离酸形式。
术语溶剂合物包含式(I)化合物可形成的溶剂加成形式及其盐。这类溶剂加成形式的实例有，例如，水合物、醇合物等。
如前文或后文所用的，术语“立体化学异构形式”或“立体异构形式”定义式(I)化合物可能拥有的全部可能异构形式。除非另有介绍或说明，化合物的化学名称意指全部可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。本发明还涵盖基本不含，即涉及少于50%，优选少于20%，更优选少于10%，优选少于5%，尤其是少于2%和最优选少于1%的其它异构体的式(I)化合物及其盐和溶剂合物的每个单独的异构形式。因此，例如，当指定式(I)化合物为(R)时，这意味着该化合物基本不含(S)异构体。立构中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。涵盖双键的化合物可能在所述双键上具有E-或Z-立体化学。式(I)化合物的立体异构形式包括在本发明范围内。
根据CAS系统命名法约定，当已知绝对构型的两个立构中心存在于一个化合物中时，R或S描述符指定(基于Cahn-Ingold-Prelog 顺序规则)为最少数量的手性中心，参比中心。用相对描述符[R*,R*]或[R*,S*]表示第二个立构中心的构型，其中R*一直被规定为参比中心，[R*,R*]表示具有相同手性的中心，而[R*,S*]表示不同手性的中心。例如，如果该化合物中最少数量的手性中心具有S构型和第二中心是R，则立体描述符将规定为S-[R*,S*]。如果用“α”和“β”：具有最少环数量的环系统中的不对称碳原子上的最高优先取代基的位置总是任意地处于环系统确定的参考平面(mean plane)的“α”位。相对于参比原子上的最高优先取代基的位置的环系统中其它不对称碳原子(根据式(I)的化合物中的氢原子)上的最高优先取代基位置，如果在环系统确定的参考平面的同侧，命名为“α”，或者，如果在环系统确定的居中平面的另一侧，为“β”。
在本申请的结构中，尤其是当就根据式(I)的化合物提及的元素，包括无论是天然生成还是合成制备的，无论是具有天然丰度还是呈同位素富集形式的该元素的全部同位素和同位素混合物。放射性标记的式(I)化合物可含有选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
制备
根据本发明的化合物通常可以通过一系列的步骤制备，各步骤是技术人员已知的。具体地，可根据以下合成方法，制备该化合物。
可合成呈各对映异构体的外消旋混合物形式的式(I)化合物，可根据本领域已知的拆分程序相互分离各对映异构体。可通过与适用的手性酸反应，将外消旋式(I)化合物转化为相应的非对映异构体盐形式。随后，例如，通过选择性或分级结晶，分离所述的非对映异构体盐形式，并通过碱从中释放各对映异构体。分离式(I)化合物的对映异构体形式的供选择方法涉及采用手性固定相的液相层析法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自相应的适当原料的纯立体化学异构形式，前提是所述反应立体有择地发生。
A. 最终化合物的制备。
实验程序 1
可根据反应流程(1a)，通过式(II)中间体和式(III)中间体间的Sonogashira偶合制备其中A是-C≡C-的根据式(I-a)的化合物。在适用的惰性反应溶剂例如，DMF中，在适用的碱，例如，三乙胺、Pd-络合物催化剂例如，PdCl2(PPh3)2的存在下，在热条件诸如，例如在80℃-120℃下，例如，加热反应混合物，进行反应。可通过本领域技术人员从文献中描述的反应程序中选择供选择的Sonogashira 反应条件。在反应流程(1a)中，所有变量如式(I)中定义。Z是氢或三甲基甲硅烷基，T为适于Pd-介导的偶合反应的基团，例如，卤代基。
反应流程 1a
Figure 675442DEST_PATH_IMAGE002
作为选择，可根据反应流程(1b)，通过式(IV)中间体和式(V)中间体之间的Sonogashira偶合，制备其中A是-C≡C-的根据式(I-a)的最终化合物。在适用的反应溶剂例如，DMF中，在适用的碱，例如，三乙胺、Pd-络合物催化剂例如，PdCl2(PPh3)2的存在下，在适度的高温例如60℃-150℃下，进行反应。可通过本领域技术人员从文献中描述的反应程序中选择供选择的Sonogashira反应条件。在反应流程(1b)中，全部变量如式(I)中定义，T’是适于Pd-介导的偶合反应的基团，例如，卤代基。
反应流程 1b
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE003
实验程序 2
可根据反应流程(2a)，通过使式(II)中间体与式(VI)中间体反应，制备其中A是-CH=CH-的根据式(I-b)的化合物。在适用的惰性反应溶剂例如，乙腈中，在适用的碱，例如，三乙胺、Pd-络合物催化剂例如，PdCl2(PPh3)2的存在下，例如，在热条件诸如，例如在60℃-120℃下，加热反应混合物，进行反应。在反应流程(2a)中，所有变量如式(I)中定义。T为适于Pd-介导的偶合反应的基团，例如，卤代基。
反应流程 2a
Figure 300956DEST_PATH_IMAGE004
作为选择，可根据反应流程(2b)通过使式(II)中间体与式(VII)中间体反应制备其中A是–CH=CH-的根据式(I-b)的最终化合物。在适用的惰性反应溶剂，例如，1,4-二氧杂环己烷或惰性溶剂混合物例如，1,4-二氧杂环己烷/DMF中，在适用的碱例如，含水NaHCO3或Na2CO3、Pd-络合物催化剂例如，Pd(PPh3)4的存在下，在加热条件例如，采用微波辐射150℃下，加热反应混合物，例如10分钟，进行反应。在反应流程(2b)中，所有变量如式(I)中定义。T是适于Pd介导的偶合反应的基团，例如，卤代基。R3和R3 ’可为氢或烷基，或者可结合在一起形成例如式–CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-二价基团。
反应流程 2b
可根据反应流程(2c)，通过部分氢化存在于式(I-a)最终化合物的三键，制备其中A是-CH=CH-的根据式(I-b)的化合物。在适用的惰性反应溶剂中，在氢和氢化催化剂的存在下，运用本领域技术人员已知的反应条件，进行反应。在反应流程(2c)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 2c
Figure 893743DEST_PATH_IMAGE006
实验程序 3
可根据反应流程(3)，通过氢化存在于式(I-b)最终化合物中的双键，制备其中A是–CH2CH2-的根据式(I-c)的化合物。在适用的惰性反应溶剂中，在氢和氢化催化剂的存在下，运用本领域技术人员已知的反应条件，进行反应。在反应流程(3)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 3
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE007
实验程序 4
可根据反应流程(4)，通过式(II)中间体和式(VIII)中间体之间的Suzuki偶合，制备其中R1-A共同为任选被甲基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基的根据式(I-d)的化合物；在此表示为Z。在适用的惰性反应溶剂，例如，1,4-二氧杂环己烷或惰性溶剂混合物例如，1,4-二氧杂环己烷/DMF中，在适用的碱例如，含水NaHCO3或Na2CO3，Pd-络合物催化剂例如，Pd(PPh3)4的存在下，在加热条件例如，采用微波辐射150℃下加热反应混合物，例如10 分钟，进行反应。本领域技术人员可自文献中充分描述的反应程序选择供选择的Suzuki偶合反应条件。在反应流程(4)中，所有变量如式(I)中定义。Z如先前所定义，T为适于Pd-介导的偶合反应的基团，例如，卤代基。R3和R3 ’可为氢或烷基，或者可结合在一起形成例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
反应流程 4
Figure 351269DEST_PATH_IMAGE008
实验程序 5
可根据反应流程(5a)和(5b)，通过使其中T为溴代基的式(II)中间体，在此称为(II-a)分别与式(IXa)或(IXb)的醇或胺反应，制备其中A是-O-C1-3链烷二基-的根据式(I)的化合物，在此称为(I-e)或者其中A是-(NR4)-C1-3链烷二基-的根据式(I)的化合物，在此称为(I-f)。在适用的惰性反应溶剂例如，乙腈中，在适用的碱例如，Cs2CO3的存在下，在加热条件例如，80℃下，加热反应混合物可完成反应的一段时间，例如过夜，进行反应。本领域技术人员可自文献中充分描述的反应程序选择供选择的反应条件。在反应流程(5a)和(5b)中，所有变量如式(I)中定义，R4 是氢，m是介于1-3之间的整数。
反应流程 5a
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE009
反应流程 5b
Figure 978691DEST_PATH_IMAGE010
实验程序 6
可根据反应流程(6)，分别通过使式(II-a)中间体与式(X)醇反应制备其中A是-O-的根据式(I)的化合物，在此称为(I-g)。在适用的惰性反应溶剂例如，乙腈中，在适用的碱例如，Cs2CO3的存在下，在加热条件例如，80℃下，加热反应混合物足以完成反应的一段时间，例如过夜，进行反应。本领域技术人员可自文献中充分描述的反应程序选择供选择的反应条件。在反应流程(6)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 6
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE011
实验程序 7
可根据反应流程(7)，通过其中X是NH的式(I)中间体，在此称为(I-i)与式(XI)中间体之间的偶合反应，制备其中X是NR2的根据式(I)的化合物，在此称为(I-h)。在适用的惰性反应溶剂例如，甲苯中，在适用的碱例如，Na2CO3的存在下，在配体诸如，例如N,N'-二甲基乙二胺的存在下，在铜盐例如，CuI的存在下，在加热条件例如，120℃下，加热反应混合物足以完成反应的一段时间，例如过夜，进行反应。也可在适用的惰性反应溶剂例如，乙腈或DMF中，在适用的碱例如，Cs2CO3或氢化钠的存在下，在加热条件例如，80℃下，加热反应混合物或在低温诸如0℃下，足以完成反应的一段时间，例如过夜，进行反应。作为选择，本领域技术人员可自文献中充分描述的反应程序选择反应条件。在反应流程(7)中，所有变量如式(I)中定义，Q是基团诸如卤代基。
反应流程 7
Figure 801153DEST_PATH_IMAGE012
B. 中间体化合物的制备
实验程序 8
可根据反应流程(8)，通过式(XII)中间体的反应，制备其中T是溴代基的根据式(II-a)的中间体。采用适于使NH2基团转化为卤素原子的试剂或各种试剂的混合物，例如溴化铜(II)和3-甲基-1-亚硝基氧基-丁烷的混合物，运用本领域技术人员已知的反应条件，进行反应。在反应流程(8)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 8
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE013
实验程序 9
可根据反应流程(9)，通过式(XIII)中间体的反应，制备根据式(IV)的中间体。用适于proto-desilylation的试剂，例如氟化四丁铵，运用本领域技术人员已知的反应条件，进行反应。在反应流程(9)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 9
Figure 943553DEST_PATH_IMAGE014
实验程序 10
可根据反应流程(10)，通过使式(II)中间体与三甲基甲硅烷基乙炔反应，制备根据式(XIII)的中间体。在适用的惰性反应溶剂，例如，DMF中，在适用的碱例如，N,N-二异丙基乙胺、Pd-络合物催化剂例如，Pd(PPh3)4、膦例如，PPh3、铜盐例如，CuI的存在下，例如，在热条件诸如，例如在80℃-120℃下，加热反应混合物，进行反应。在反应流程(10)中，所有变量如式(I)中定义，T是适于Pd介导的偶合反应的基团，例如，卤代基。
反应流程 10
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE015
实验程序 11
可根据反应流程(11)，通过其中X是NR2的式(XIV)中间体，在此称为(XIV-a)，与硫脲的反应，制备其中X是NR2的根据式(XII)的中间体，在此称为(XII-a)。在惰性反应溶剂例如乙醇中，在适度的高温例如80℃下允许完成反应的一段时间，进行反应。在反应流程(11)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 11
实验程序 12
可根据反应流程(12)，通过式(XV)中间体的溴化，制备根据式(XIV-a)的中间体。在惰性反应溶剂诸如，例如四氯化碳中，用适用的溴化剂，例如N-溴丁二酰亚胺，在适度的低温，例如10℃-15℃下，允许完成反应的一段时间，进行反应。在反应流程(12)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 12
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE017
实验程序 13
可根据反应流程(13)，通过式(XVI)中间体的脱羧，制备根据式(XV)的中间体。在惰性反应溶剂例如水中，用适用的酸性试剂，例如乙酸，在适度的高温诸如100℃下，允许完成反应的一段时间，进行反应。在反应流程(13)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 13
Figure 559134DEST_PATH_IMAGE018
实验程序 14
可根据反应流程(14)，通过式(XVII)中间体的反应，制备根据式(XVI)的中间体。在惰性反应溶剂例如乙醇中，用适用的碱例如乙醇钠，在适度的高温诸如85℃下，允许完成反应的一段时间，进行反应。在反应流程(14)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 14
实验程序 15
可根据反应流程(15)，通过式(XVIII)中间体与乙基丙二酰氯的反应，制备根据式(XVII)的中间体。在惰性反应溶剂，例如二氯甲烷中，用适用的碱例如三乙胺，于低温诸如0℃下，允许完成反应的一段时间，进行反应。在反应流程(15)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 15
Figure 614815DEST_PATH_IMAGE020
实验程序 16
可根据反应流程(16)，通过式(XIX)的适当的胺与丙烯酸乙酯的反应，制备根据式(XVIII)的中间体。在惰性反应溶剂例如乙醇中，与适用的酸例如盐酸，在高温诸如90℃下，允许完成反应的一段时间，进行反应。在反应流程(16)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 16
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE021
实验程序 17
可根据反应流程(17)，由式(XX)中间体制备其中X是N-H的根据式(XII)的中间体，在此称为(XII-b)。用裂解叔丁氧基羰基的适用试剂例如盐酸，施加本领域技术人员已知的反应条件，进行反应。在反应流程(17)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 17
Figure 182194DEST_PATH_IMAGE022
实验程序 18
可根据反应流程(18)，通过式(XXI)中间体与硫脲的反应，制备根据式(XX)的中间体。在惰性反应溶剂例如乙醇中，在适度的高温例如80℃下允许完成反应的一段时间，进行反应。 在反应流程(18)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 18
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE023
实验程序 19
可根据反应流程(19)，通过式(XXII)中间体的溴化，制备根据式(XXI)的中间体。在惰性反应溶剂例如四氯化碳中，用适用的溴化剂，例如N-溴代丁二酰亚胺，在适度的低温例如10℃-15℃下，允许完成反应的一段时间，进行反应。在反应流程(19)中，所有变量如式(I)中定义。
反应流程 19
Figure 981522DEST_PATH_IMAGE024
根据式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII) 和(XXII)的原料是或者可通过商业途径得到或者可根据本领域任何技术人员熟知的常规反应程序制备的化合物。
因此，式(III)中间体可如，例如在Chem. Rev. 2007, 107(3), 874-922；Chem. Rev. 2006, 106(12), 5387-5412和其中引用的参考文献中描述的制备或者通过商业途径得到。
因此，式(VII)中间体可如，例如在J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(27), 8001-8006；J. Org. Chem. 2008, 73(14), 5589-5591；Org. Lett. 2008, 10(5), 811-814和其中引用的参考文献中描述的制备或者通过商业途径得到。
因此，例如，式(VIII)中间体可如在J. Org. Chem. 2008, 73(14), 5589-5591；和其中引用的参考文献中描述的制备或者通过商业途径得到。
因此，可通过商业途径得到式(XI)和式(XIX)中间体。
因此，可通过商业途径得到式(XII-a)中间体。
药理学
本发明提供的化合物是代谢型谷氨酸受体的正向变构调节剂，具体说来，它们是mGluR5的正向变构调节剂。本发明化合物似乎并未结合至谷氨酸盐识别位点，正构点配体位点，而代之以变构位点。在谷氨酸盐或mGluR5的激动剂的存在下，本发明化合物增加mGluR5 响应。期望本发明提供的化合物借助于其增加这类受体对谷氨酸盐或mGluR5激动剂的响应的能力，对mGluR5产生其效果，提高受体的响应。
如本文用的，术语“治疗”打算指可存在减缓、中断、抑制或停止疾病的过程的全部过程，但并不一定指全部症状的完全消除。
于是，本发明涉及用作药品或用作药物的根据本发明的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物，或根据本发明的药用组合物在制备药物方面的用途，还涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药用组合物在制备治疗或预防，尤其是治疗，哺乳动物包括人的疾病的药物方面的用途，疾病的治疗或预防受mGluR5的变构调节剂，具体为其正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物，或根据本发明的药用组合物在治疗或预防，尤其是治疗，哺乳动物包括人的疾病方面的用途，疾病的治疗或预防受mGluR5的正向变构调节剂，具体为其正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物或根据本发明的药用组合物在处理、预防、改善、控制或降低哺乳动物，包括人的各种涉及谷氨酸功能失调的神经病学和精神病学障碍的风险方面的用途，风险的处理或预防受mGLuR5的正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
同样，本发明涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物或根据本发明的药用组合物在制备处理、预防、改善、控制或降低哺乳动物包括人的各种涉及谷氨酸功能失调的神经病学和精神病学障碍的药物方面的用途，风险的处理或预防受mGLuR5的正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
本发明还涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药用组合物在制备治疗或预防，尤其是治疗哺乳动物包括人的疾病方面的用途，疾病的治疗或预防受mGluR5的变构调节剂，尤其是其正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。本发明还涉及治疗或预防，尤其是治疗哺乳动物包括人的疾病的根据本发明的化合物或根据本发明的药用组合物，疾病的治疗或预防受mGluR5的变构调节剂，尤其是其正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
同样，本发明涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药用组合物在制备处理、预防、改善、控制或降低哺乳动物包括人的各种涉及谷氨酸功能失调的神经病学和精神病学障碍的风险的药物方面的用途，风险的处理或预防受mGLuR5的正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。
在提及本发明涉及根据本发明的化合物或组合物在制备例如治疗哺乳动物的药物方面的用途的情况下，应理解，这样的用途被解释为依法要求保护例如，治疗哺乳动物的方法，例如，其包括给予需要这类治疗的哺乳动物治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。
具有说来，与谷氨酸功能失调有关的神经病学和精神病学障碍包括以下病症或疾病中的一种或多种：急性神经病学和精神病学障碍例如，心脏搭桥术和移植后的脑损伤、中风、脑缺血、脊髓损伤、头部损伤、围产期缺氧、心脏骤停、低血糖症的神经元损伤、痴呆(包括AIDS-介导的痴呆)、阿尔茨海默氏病、享延顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、眼损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物介导的帕金森氏病、肌肉痉挛及与肌肉痉挛相关的障碍包括震颤、癫痫、抽搐、偏头痛(migraine)(包括偏头痛(migraine headache))、尿失禁、物质耐受、物质戒断(包括物质例如，阿片、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮杂环庚因(benzodiazepines)、可卡因、镇静剂、安眠药等)、精神病、精神分裂症(包括其阳性、阴性和认知症状)、焦虑症(包括广泛性焦虑症、惊恐症和强迫症(obsessive-compulsive disorder))、心境障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相性精神障碍)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼的黄斑变性、呕吐、大脑水肿、疼痛(包括急性和慢性状态、严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、及创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡病)、注意缺陷/多动症和行为障碍。
具体说来，病症或疾病是选自焦虑症、精神病性障碍、人格障碍、物质有关的障碍、进食障碍、心境障碍、偏头痛、癫痫或惊厥性障碍、儿童心理障碍、认知障碍、神经变性、神经毒性和缺血的中枢神经系统障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自广场恐怖症、广泛性焦虑症 (GAD)、强迫症 (OCD)、惊恐症、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐惧和其它恐惧症的焦虑症。
优选地，中枢神经系统障碍是选自精神分裂症、妄想症、分裂情感性障碍(schizoaffective disorder)、精神分裂样障碍和物质诱导的精神失常的精神病性障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自强迫性人格障碍和精神分裂样、分裂性人格障碍的人格障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精停用谵妄、酒精介导的精神病性障碍、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片类依赖和阿片类戒断的与物质有关的障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自神经性厌食和神经性贪食的进食障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是选自双相性精神障碍(I & II)、周期性精神障碍、抑郁症、心境恶劣障碍、重度抑郁症和物质介导的心境障碍的心境障碍。
优选地，中枢神经系统障碍是偏头痛。
优选地，中枢神经系统障碍是选自全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、癫痫小发作状态、癫痫大发作状态、损伤或不损伤意识的局部癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其它形式的癫痫的癫痫或惊厥性疾患。
优选地，中枢神经系统障碍是注意力不集中/多动症。
优选地，中枢神经系统障碍是选自谵妄、物质介导的持续性谵妄、痴呆、HIV病引起的痴呆、享廷顿病引起的痴呆、帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏病引起的痴呆、物质介导的持续性痴呆和轻度认知障碍的认知障碍。
在上述障碍中，精神分裂症和痴呆的治疗是特别重要的。
目前，美国精神病学学会的第4版的精神障碍的诊断和统计手册 (DSM-IV)提供鉴别本文所述障碍的诊断工具。本领域技术人员会理解，存在针对本文所述神经病学和精神病学障碍的供选择的术语、疾病分类学和分类系统，且这些随着医学及科学历程而进展。
因此，本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物，其用于治疗任一种前述疾病方面。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物，其用于治疗任一种前述疾病。
本发明还涉及用于治疗或预防，尤其是治疗任一种上述疾病的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备治疗或预防任一种上述疾病病情的药物方面的用途。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备治疗任一种上述疾病病情的药物方面的用途。
为治疗或预防任一种上述疾病，可给予哺乳动物，优选人本发明化合物。
鉴于式(I)化合物的功效，提供治疗患有任一种上述疾病的温血动物，包括人的方法，和预防温血动物，包括人患上任一种上述疾病的方法。
所述方法包括给予，即全身或局部给予，优选口服给予温血动物，包括人治疗有效量的式(I)化合物、其立体异构形式及其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。
因此，本发明还涉及预防和/或治疗任一种上述疾病的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的根据本发明的化合物。
本领域技术人员会理解，治疗有效量的本发明PAMs是足以调节mGluR5的活性的量，且尤其根据疾病的类型、治疗制剂中的化合物的浓度和患者的病情，该量是有所不同的。通常，作为治疗其中调节mGluR5是有益的疾病，诸如本文所述的障碍的治疗剂给予的PAM 的量将由主治医师根据各个不同的病例确定。
通常，适用剂量是导致在治疗位点的PAM浓度在0.5 nM-200 μM，更通常5 nM-50 μM范围的剂量。为得到这些治疗浓度，需要治疗的患者可能将被给予约0.01 mg/kg-约50 mg/kg体重，优选约0.01 mg/kg-约25 mg/kg体重，更优选约0.01 mg/kg-约10 mg/kg体重，更优选约0.01 mg/kg-约2.5 mg/kg体重，甚至更优选约0.05 mg/kg-约1 mg/kg体重，更优选约0.1-约0.5 mg/kg体重的有效治疗日剂量。根据本发明化合物，此处也称着活性成分的量(它是达到治疗效果所需要的量)，自然将根据各个不同的病例而变化，随具体化合物、给药途径、接受者的年龄和身体情况和要治疗的具体障碍或疾病而变化。治疗方法还可能包括按每日1-4次摄取的治疗方案给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选在给予前配制。如下文所述，通过已知程序，采用熟知和易于得到的各种成分制备适用的药物制剂。
因为mGluR5的这类正向变构调节剂，包括式(I)化合物，促进mGluR5对谷氨酸盐的响应，所以本发明方法采用内源性谷氨酸盐是个优势。
因为mGluR5的正向变构调节剂，包括式(I)化合物，促进mGluR5对激动剂的响应，应理解，本发明通过给予与mGluR5激动剂联合的有效量的mGluR5的正向变构调节剂，包括式(I)化合物，延及对涉及谷氨酸功能失调的神经病学和精神病学障碍，例如上述那些的治疗。
在处理、预防、控制、改善或降低式(I)化合物或其它药物可能有效的疾病或病症的风险中，本发明化合物可与一种或多种其它药物联合采用，其中的药物联合在一起比任一种单独药物更加安全或更加有效。
药用组合物
本发明还提供预防或治疗其中mGluR5受体的调节是有利的疾病，诸如本文所述的障碍的组合物。尽管可单独给予活性成分，但优选使其作为药用组合物呈现。因此，本发明还涉及含有药学上可接受的载体或稀释剂和作为活性成分的治疗有效量的根据本发明的化合物，尤其是根据式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其立体化学异构形式的药用组合物。就与组合物中的其它成分适配而言，载体或稀释剂必须是“可接受的”且不伤害其接受者。
针对给药目的，根据本发明的化合物，特别是根据式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物及其立体化学异构形式，或者其任何亚组或组合可被配制成各种药物形式。作为适当的组合物可列举出通常应用于系统给药的全部组合物。
可通过制药领域熟知的任何方法，例如，采用方法诸如Gennaro等. Remington’制药科学(18版, Mack Publishing Company, 1990, 特别参见第8部分：药物制剂及其制备)中描述的那些方法，制备本发明的药用组合物。为制备本发明的药用组合物, 使有效量的作为活性成分(任选呈盐形式的特定化合物)与药学上可接受的载体或稀释剂密切混合合并，根据针对给药想要的制剂形式，载体或稀释剂可呈多种形式。希望这些药用组合物呈适于，尤其是口服、直肠、经皮、胃肠外注射或吸入给药的单一剂量形式。例如，在制备呈口服剂型的组合物中，可采用任何常用药用介质，例如，在口服液体制剂例如，混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下的水、二醇、油、醇等；或固体载体例如，在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下的淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，优选口服，片剂和胶囊剂代表最有利的剂量单位形式，在这种情况下显然采用固体药用载体。对于胃肠外组合物，载体通常包括至少大部分无菌水，尽管其它成分，例如帮助溶解的表面活性剂也可能包含在内。例如，可制备其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物的注射溶液剂。还可制备注射混悬剂，在这种情况下采用适当液体载体、助悬剂等。还包括在内的有固体形式制剂，意欲使其在使用前不久被转化为液体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包括与以较小比例、适用的具有任何性质的添加剂合并的渗透促进剂和/或适用的湿润剂，该添加剂不产生对皮肤的显著有害的作用。所述添加剂可促进皮肤给药和/或可有助于制备想要的组合物。可以多种方式，例如，作为透皮贴剂，作为点贴剂(spot-on)，作为软膏剂，给予这些组合物。
为易于给药和剂量的均匀，将上述药用组合物配制成单位剂型是特别有利的。如本文用的单位剂型指适于作为单一剂量，各单位含有预定量的、经计算产生想要的治疗效果的、与需要的药物载体在一起的活性成分的物理上离散的单位。这类单位剂型的实例有片剂 (包括划痕片或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液剂或混悬剂等及其分开的多剂量包装。
既然根据本发明的化合物为口服给予的化合物，则包含用于化合物口服的助剂的药用组合物是特别有利的。
为提高药用组合物中的式(I)化合物的溶解性和/或稳定性，采用α-, β-或γ–环糊精或其衍生物，尤其是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精是有利的。助溶剂诸如醇也可改善药用组合物中的根据本发明的化合物的溶解性和/或稳定性。
如本领域技术人员熟知的，给药的确切剂量和次数取决于所用的具体的式(I)化合物，要治疗具体疾病，要治疗的疾病的严重性，具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和一般身体条件以及个体可能采用的其它药物。而且，显然，根据被治疗患者的响应和/或根据开出本发明化合物处方的医师的评估，所述有效日剂量或可以降低或增加。
根据给药方式，药用组合物将含有0.05-99 %重量，优选0.1-70 %重量，更优选0.1-50 %重量的活性成分，和1-99.95 %重量，优选30-99.9 %重量，更优选50-99.9 %重量的药学上可接受的载体，全部百分比基于组合物的总重量计。
可与载体原料混合以生成单一剂型的式(I)化合物的量将取决于治疗的疾病，哺乳动物的种类和具体的给药方式。然而，作为一般性的指引，本发明化合物的适用的单位剂量可以例如优选含有0.1 mg-约1000 mg的活性化合物。优选的单位剂量介于1 mg-约500 mg之间。更优选的单位剂量为介于1 mg-约300 mg之间。甚至更优选的单位剂量介于1 mg-约100 mg之间。这类单位剂量可一天超过一次例如，一天2、3、4、5或6次 ，但优选每天1或2次地给予，以使70 kg成年人的总剂量在每次给药0.001-约15 mg每kg受治者体重的的范围内。优选的剂量为每次给药0.01-约1.5 mg每kg受治者体重，这类治疗可持续数周或数月，在某些情况下，可以持续数年。然而，应理解，本领域技术人员完全理解，任何具体患者的特定剂量水平将取决于包括所用具体化合物的活性；要治疗的个体的年龄、体重、一般健康情况、性别或饮食；给药时间和途径；排泄速度；先前给予的其它药物；和接受治疗的具体疾病的严重性的多个因素。
典型的剂量可为每天一次，或者，每天多次摄取1 mg-约100 mg或1 mg-约300 mg片剂，或每天一次摄取一粒含有较高比例活性成分含量的定时释放胶囊剂或片剂。可通过在不同pH值时溶解的胶囊材料，通过因渗透压缓慢释放的胶囊或通过其它任何已知的控制释放方式得到定时释放效果。
本领域技术人员显而易见，在某些情况下，可能需要采用超出这些范围的剂量。此外，应注意，临床医师或主治医师知道根据特定患者的响应，如何和何时开始、中断、调整或结束治疗。
如已经提及的，在处理、预防、控制、改善或降低疾病或病症的风险方面，本发明还涉及含有根据本发明的化合物和一种或多种其它药物的药用组合物，对这些疾病或病症，式(I)化合物或其它药物可具有功效，还涉及这样的组合物在制备药物方面的用途。还构思这样的组合物制备用于处理、预防、控制、改善或降低疾病或病症的风险的药物中的用途，对这些疾病或病症，式(I)化合物或其它药物可能具有功效。本发明还涉及根据本发明的化合物和mGluR5正构位点(orthosteric agonist)激动剂的组合。本发明还涉及用作药物的这类组合物。本发明还涉及包含(a) 根据本发明化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，和(b) mGluR5 正构位点激动剂的产品，作为同时、单独或相继用于哺乳动物包括人的疾病，例如上述疾病的治疗或预防联合制剂，疾病的治疗或预防受mGluR5变构调节剂，具体为mGluR5 正向变构调节剂的神经调节作用的影响或促进。含有这样的组合物或产品物的不同药物可与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合在单一制剂中，或者它们可分别以与药学上可接受的载体或稀释剂一起的单独制剂存在。
以下实施例旨在举例说明而并非限制本发明的范围。
实验部分
在以下实施例中举例说明制备本发明化合物的几种方法。除非另有说明，全部原料得自商业供应商并未进一步纯化而直接使用。
下文中，术语‘m.p.’指熔点，‘THF’指四氢呋喃，‘DMF’指二甲基甲酰胺，‘DCM’指二氯甲烷，‘ACN’指乙腈，‘AcOEt’指乙酸乙酯，‘AcOH’指乙酸，‘EtOH’指乙醇，‘MeOH’指甲醇。
微波辅助的反应在单一模式反应器：InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(Biotage AB)中，或在多模式反应器：MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)中进行。
采用试剂级溶剂，在硅胶60 F254板(Merck)上进行薄层层析法(TLC)。采用标准技术，用硅胶，粒度60 Å, 筛孔 = 230-400 (Merck)，进行开柱层析法。在来自Armen Instrument 的SPOT 或LAFLASH系统上，采用来自Merck的易连接柱，在不规则硅胶，粒度15-40μm (正相一次性快速柱)上，进行自动快速柱层析法。
A. 各中间体的制备
实施例 A1
中间体 1 的制备
80℃下，加热在ACN (250 mL)中的2-氨基-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮(19 g, 112 mmol)、溴化铜(II)(27 g, 120 mmol)和3-甲基-1-亚硝基氧基-丁烷(18 g, 153 mmol)的混合物1小时。然后使反应混合物冷却至室温，并倒入HCl 的10%溶液中。用DCM萃取混合物，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，生成19.6 g (75%)中间体1，其无需进一步纯化用于下一步骤。
实施例 A2
中间体 2 的制备
向四氯化碳(500 mL)中的2,4-二氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(40 g, 187.58 mmol)的混合物中分批加入N-溴丁二酰亚胺(33.38 g, 187.58 mmol)，保持反应温度在10℃-15℃范围。于10℃-15℃下进一步搅拌混合物2小时。加热反应混合物至室温，真空蒸发溶剂。使如此得到的残余物溶解于AcOEt并用H2O洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，生成30 g (55%)外消旋中间体2，其无需进一步纯化用于下一步骤。
实施例 A3
中间体 3 的制备
80℃下，加热在 EtOH (400 mL)中的中间体2 (25 g, 85.6 mmol)、硫脲(6.5 g, 85.6 mmol)和NaHCO3 (7.2 g, 85.6 mmol)的混合物2.5小时。然后使反应混合物冷却至室温，滤去固体。真空蒸发滤液，得到在EtOH中结晶的残余物。滤出由此得到的黄色晶体，并干燥，生成15 g (66%)中间体3。
实施例 A4
中间体 4 的制备
Figure 747801DEST_PATH_IMAGE028
室温下，搅拌在4M HCl溶液中的中间体3 (15 g, 55.6 mmol)的1,4-二氧杂环己烷(100 mL)溶液30 分钟。真空蒸发溶剂，生成呈黄色粉末的10 g (95%)中间体4，其无需进一步纯化用于下一步骤。
实施例 A5
中间体 5 的制备
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE029
室温下，向经搅拌的2-氨基-5,6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮(10 g, 59 mmol)的氯仿(250 mL)溶液加入浓H2SO4。然后经2小时将叠氮化钠(7.6 g, 117 mmol)小心加至混合物(释放剧烈气体)中。室温下，进一步搅拌反应混合物48小时。将混合物倒入碎冰，加入NaHCO3饱和溶液，直到溶液pH为约9。滤出形成的沉淀，并用H2O和AcOEt洗涤。在烤箱内干燥固体(T = 50℃)，生成9 g (83%)中间体5，其无需进一步纯化用于下一步骤。
实施例 A6
中间体 6 的制备
Figure 51744DEST_PATH_IMAGE030
室温下，搅拌中间体4 (8 g, 39.8 mmol)、溴化铜(II)(10.43 g, 46.68 mmol)和3-甲基-1-亚硝基氧基-丁烷(6.8 g, 58.35 mmol)在ACN (100 mL)中的混合物1.5小时。真空蒸发溶剂。使如此得到的残余物溶解于AcOEt并用H2O洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，生成5 g (55%)中间体6，其无需进一步纯化用于下一步骤。
实施例 A7
中间体 7 的制备
80℃下，加热中间体5 (20 g, 109 mmol)、溴化铜(II)(24 g, 107 mmol)和3-甲基-1-亚硝基氧基-丁烷( 33.5 g, 286 mmol)在ACN (250 mL)中的混合物1小时。然后使反应混合物冷却至室温，并倒入HCl的10% 溶液。用DCM萃取混合物，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，生成23 g (87%)中间体7，其无需进一步纯化用于下一步骤。
实施例 A8
中间体 8 的制备
室温下，向3-溴-5-氟吡啶(5 g, 28.4 mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(3.35g, 34 mmol)和碘化铜(I)(0.13 g, 0.68 mmol)在THF (45 mL)和三乙胺(22.5 mL)的混合物中的溶液加入PdCl2(PPh3)2 (0.48 g, 0.68 mmol)。在氮气氛围，室温下，搅拌反应混合物14小时，然后真空浓缩。如此得到的残余物经快速柱层析法(硅胶；石油醚/AcOEt 10:1)纯化。收集想要的流分，真空蒸发溶剂，生成呈褐色油的0.9 g (16%)中间体8。
实施例 A9
中间体 9 的制备
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE033
向4-氟苯胺(11.5 ml, 121.4 mmol)的AcOH (7 mL)溶液加入丙烯酸乙酯(15.85 mL, 145.68 mmol)。90℃下，在密封管中搅拌混合物18小时。加热反应混合物至室温，然后倒入冰却的水，经加入Na2CO3的10%溶液碱化，用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。残余物经快速柱层析法(硅胶；庚烷中AcOEt 0/100至10/90)纯化。收集想要的流分，真空蒸发，生成24.6 g (66%)中间体9。
实施例 A10
中间体 10 的制备
向中间体9 (10 g, 47.34 mmol)的DCM (10 mL)溶液加入乙基丙二酰氯(7.88 mL, 61.54 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(16.49 mL, 94.68 mmol)。室温下，搅拌混合物1小时，然后用额外的DCM稀释，并用NH4Cl的饱和溶液洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(硅胶；庚烷中AcOEt 0/100至20/80)纯化。收集想要的流分，真空蒸发溶剂，生成呈橙色油的11 g (71%)中间体11。
实施例 A11
中间体 11 的制备
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE035
85℃下，搅拌在乙醇钠的21%溶液中的中间体10 (6.27 g, 19.27 mmol)在EtOH (14.39 mL, 38.55 mmol)中的混合物16小时。真空蒸发溶剂，将残余物分配在AcOEt和H2O之间。分离含水层，经加入的1 N HCl溶液酸化，用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，生成5 g (93%)中间体11，其无需任何进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例 A12
中间体 12 的制备
Figure 53307DEST_PATH_IMAGE036
于90℃搅拌中间体11 (7.5 g, 26.86 mmol)在AcOH (0.6 mL)和H2O (59.4 mL)的混合物中的溶液16小时。反应混合物经干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，生成5.5 g (99%)中间体12，其无需任何进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例 A13
中间体 13 的制备
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE037
0℃下，向中间体12 (5.5 g, 26.54 mmol)的DCM (60 mL)溶液加入N-溴丁二酰亚胺(5.2 g, 29.2 mmol)。0℃下搅拌混合物30 分钟，真空蒸发溶剂，生成7.7 g (>100%)中间体13，其无需任何进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例 A14
中间体 14 的制备
Figure 657595DEST_PATH_IMAGE038
80℃下加热中间体13 (4.14 g, 14.48 mmol)、硫脲 (1.1 g, 14.48 mmol)和NaHCO3 (1.22 g, 14.48 mmol)在乙醇(60 mL)中的混合物1小时。然后使反应混合物冷却至室温，滤去固体。真空浓缩滤液，生成3.1 g (81%)中间体14，其无需任何进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例 A15
中间体 15 的制备
室温下，搅拌中间体14 (3 g, 11.39 mmol)、溴化铜(II)(3.05 g, 13.67 mmol)和3-甲基-1-亚硝基氧基-丁烷( 2.3 mL, 17.09 mmol)在ACN (80 mL)中的混合物45分钟。然后真空浓缩反应混合物。将如此得到的残余物分配在AcOEt和H2O之间。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。残余物经快速柱层析法(硅胶；庚烷中的AcOEt 0/100至30/70)纯化。收集想要的流分，真空蒸发溶剂，生成呈白色固体的1.2 g (32%)中间体15。
B. 最终化合物的制备
实施例 B1
化合物 1 的制备
Figure 484212DEST_PATH_IMAGE040
室温下，向中间体1 (2.3 g, 9.86 mmol)、苯乙炔(2.01 g, 19.7 mmol)、碘化铜(I)(0.2 g, 1.05 mmol)和三乙胺 (2.98 g, 29.58 mmol)的1,4-二氧杂环己烷(50 mL)溶液加入[1,1´-双(二苯膦基)二茂铁]二氯-钯(II) (0.2 g, 0.245 mmol)。在氮气氛围，回流下搅拌反应混合物2小时。然后使反应混合物冷却至室温，真空蒸发挥发性物质。粗产物经快速柱层析法(硅胶；石油醚/AcOEt 1:2)纯化。收集想要的流分，真空蒸发溶剂，生成作为固体的1.2 g (52%)化合物1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.28 (quin, J=6.4 Hz, 2 H), 2.70 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.13 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 7.39 - 7.53 (m, 3 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H).
实施例 B2
化合物 2 的制备
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE041
在氮气氛围，室温下，向中间体1 (0.2 g, 0.86 mmol)、中间体8 (0.25 g, 1.29 mmol)、碘化铜(I)(0.006 g, 0.034 mmol)和PdCl2(PPh3)2 (0.012 g, 0.017 mmol)的THF (8 mL)溶液加入氟化四丁铵(2.58 mL, 2.58 mmol；THF中的1M溶液)。室温下，搅拌反应混合物14小时，然后真空浓缩。粗产物经快速柱层析法(硅胶；石油醚/AcOEt 5:1)纯化。收集想要的流分，真空蒸发溶剂，生成呈黄色固体的化合物2 (101.5 mg, 43%得率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19 (quin, J=6.4 Hz, 2 H), 2.50 - 2.72 (m, 2 H), 3.04 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 7.55 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.50 (br. s., 1 H), 8.63 (br. s., 1 H).
实施例 B3
化合物 3 的制备
Figure 795239DEST_PATH_IMAGE042
在氮气氛围，室温下，向中间体6 (2.33 g, 10 mmol)、苯乙炔(2.0 g, 20 mmol)和三乙胺(4.5 g, 45 mmol)的1,4-二氧杂环己烷(50 mL)溶液加入 [1,1´-双(二苯膦基)二茂铁]二氯-钯(II) (0.73 g, 1 mmol)和碘化铜(I)(0.75 g, 4 mmol)。在氮气氛围，80℃下，搅拌反应混合物2小时，然后冷却至室温，真空浓缩。使生成的残余物溶解于AcOEt，并用H2O洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(硅胶；石油醚/AcOEt 10:1至1:1)纯化。收集想要的流分， 真空蒸发溶剂，生成呈褐色固体的化合物3 (0.7 g, 30%得率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.00 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.50 (td, J=7.0, 2.5 Hz, 2 H), 7.44 - 7.57 (m, 3 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 8.07 (br. s., 1 H).
实施例 B4
化合物 4 的制备
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE043
80℃ 下搅拌化合物3 (0.25 g, 0.98 mmol)、甲基碘(0.84 g, 5.9 mmol)和碳酸铯(1.9 g, 5.9 mmol)在ACN (50 mL)中的混合物过夜。然后使反应混合物冷却至室温，真空浓缩。粗产物经反相HPLC(梯度洗脱：在CAN中的0.1% TFA /在H2O中的0.1% TFA)纯化。收集想要的流分，用NaHCO3 (饱和水溶液)洗涤并用AcOEt萃取。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，生成化合物4 (50.3 mg, 19 %得率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97 (s, 3 H), 3.09 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.67 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.43 - 7.58 (m, 3 H), 7.67 (d, J=6.8 Hz, 2 H).
实施例 B5
化合物 5 的制备
Figure 629203DEST_PATH_IMAGE044
室温下，向中间体1 (0.6 g, 2.6 mmol)、反式-2-苯基硼酸(0.38 g, 2.6 mmol)和Na2CO3 (0.54 g, 5.2 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(9 mL)和H2O (3 mL)溶液加入Pd(PPh3)4 (0.09 g, 0.06 mmol)。在氮气氛围，80℃下搅拌反应混合物过夜。然后使反应混合物冷却至室温，用H2O (15 mL)稀释，用AcOEt (15 mL)萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经柱层析法(硅胶；石油醚/AcOEt 5:1)纯化。收集想要的流分，真空蒸发溶剂，生成化合物5 (350 mg, 52%得率)。
实施例 B6
化合物 6 的制备
将10%披钯碳(0.035 g)加至化合物5 (0.35 g, 1.37 mmol)的THF (10 mL)溶液。室温下，氢化混合物过夜。滤去催化剂，真空蒸发滤液。粗产物经反相HPLC(梯度洗脱：在CAN中的0.1% TFA / 在H2O中的0.1% TFA)纯化。收集想要的流分，用NaHCO3 (饱和水溶液)洗涤并用AcOEt萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4), 过滤，真空蒸发溶剂，得到呈油的化合物6 (120 mg, 34%得率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 2.20 (quin, J=6.3 Hz, 2 H), 2.61 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.12 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.33 - 3.41 (m, 2 H), 7.15 - 7.34 (m, 5 H).
实施例 B7 ( 比较实施例 )
化合物 7 的制备 ( 比较实施例 )
Figure 392891DEST_PATH_IMAGE046
在氮气氛围下，将苄醇(0.38 mL, 3.67 mmol)逐滴加至在THF (12 mL)中的矿物油(0.183 g, 4.58 mmol)中的60%氢化钠悬液。室温下，搅拌混合物15 分钟，然后加入中间体15 (1 g, 3.06 mmol)。在微波辐射，120℃下，在密封管中搅拌混合物25 分钟。将混合物分配在DCM和H2O之间。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂。残余物经快速柱层析法(硅胶；AcOEt/DCM/庚烷(0/0/100 至10/10/80))纯化，收集想要的流分，真空蒸发，生成呈白色固体的0.68 g (63%)化合物7。C19H15FN2O2S 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.01 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 2 H), 7.34 - 7.54 (m, 5 H).
实施例 B8
化合物 8 的制备
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE047
室温下，将Pd(PPh3)4 (0.02 g, 0.013 mmol)加至中间体7 (0.2 g, 0.809 mmol)、5'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶(0.23 g, 0.809 mmol)和Na2CO3 (1 mL, 在H2O中的2M溶液)在1,2-二甲氧基乙烷(3 mL)和EtOH (1 mL)混合物中的溶液。在氮气氛围，回流下，搅拌反应混合物12小时。然后使反应混合物冷却至室温，加入AcOEt和H2O。分离有机层，连续用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发溶剂。用MeOH (30 mL)处理如此得到的残余物。滤出如此形成的黄色沉淀，真空干燥，得到化合物8 (165 mg, 97%得率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 1.60 - 1.80 (m, 6 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 3.22 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.37 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 3.65 - 3.75 (m, 4 H), 6.87 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
实施例 B9
化合物 9 的制备
Figure 337713DEST_PATH_IMAGE048
室温下，将Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.02 mmol)加至中间体1 (0.2 g, 0.865 mmol)、4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪(0.23 g, 0.865 mmol)和Na2CO3 (0.23 g, 0.865 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3 mL)和H2O (1mL)混合物中的溶液。在氮气氛围，80℃下，搅拌反应混合物过夜， 然后冷却至室温，加入AcOEt (5 mL)。分离有机层，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发溶剂。经反相HPLC(梯度洗脱：在CAN中的0.1% TFA /在H2O中的0.1% TFA)纯化如此得到的残余物。收集想要的流分，用NaHCO3 (饱和水溶液)洗涤并用AcOEt(2 x 100 mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物， 真空蒸发，得到化合物9 (28 mg, 11%得率)。1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 3.00 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.30 - 3.36 (m, 2 H), 4.20 - 4.25 (m, 2 H), 6.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H).
表1和表2列出根据以上各实施例制备的化合物。
表 1
表 2
Figure 503246DEST_PATH_IMAGE050
表1a. 也可根据各实施例制备的其它化合物。
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE051
Figure 508111DEST_PATH_IMAGE052
C. 分析部分
LCMS
为(LC)MS-特征化本发明化合物，采用以下方法。
通用程序 1
采用包含泵、二极管阵列检测器(DAD) (采用220 nm波长)和如在以下各方法中指定的柱的Agilent 1100模块进行HPLC测定。柱流体被分送至Agilent MSD系列G1946C和G1956A。MS检测器配有API-ES (大气压电喷雾电离)。通过自100至1000 umas扫描用惟一的正电离模式或用正/负电离模式获得质谱。正电离模式的毛细管针电压为2500 V，负电离模式的为3000 V。碎裂电压(fragmentation voltage)为50 V。10 L/min的流量下，干燥气体温度保持在350℃。
方法 A
除通用程序1之外：用YMC-Pack ODS-AQ，50x2.0 mm 5μm柱，以0.8 mL/min流速进行反相HPLC。在整个7.5 分钟运行中采用带两个移动相的梯度(A: 含 0.1% TFA的水；B: 含0.05% TFA的CAN)。采用2μL典型的注入体积。烤箱温度为50℃。
方法 B
除通用程序1之外：在Ultimate XB-C18，50x2.1 mm 5μm柱上，以0.8 mL/min流速进行反相HPLC。在整个7.5 分钟运行中采用带两个移动相的梯度(A: 10 mmol/L NH4HCO3；B: ACN)。采用2 μL典型的注入体积。烤箱温度为50℃。
通用程序 2
采用包括取样器整理器(sampler organizer)、带除气器的二元泵、4柱烤箱、二极管阵列检测器(DAD)和以下各个方法中指定的柱的Acquity UPLC (Waters)系统，进行UPLC (超高效液相色谱法)测定。采用未分送到MS检测器的柱流。MS检测器配有ESCI双电离源(与大气压化学电离组合的电喷雾)。用氮气作为喷雾器气体。通过采用0.08秒的路际延迟(inter-channel delay)，在0.1秒内自100至1000扫描，以正/负电离模式获得低分辨质谱(单一四极，SQD检测器)。毛细管针电压为3 kV。正电离模式的锥孔电压为25V，负电离模式的为30V。来源温度保持在140℃。
方法 C
除通用程序2之外：用来自Waters的 BEH-C18柱(1.7μm, 2.1 x 50 mm)，以1.0 mL/min的流速，在50℃下，未分送至MS检测器，进行反相UPLC。在整个5 分钟运行中采用带两个移动相的梯度(A: 0.5 g/L乙酸铵溶液 + 5 % ACN, B: ACN)。注入体积0.5或2.0μL。
方法 D
制备型RP-HPLC纯化：在由质量检测触发的收集的常规HP1100自动纯化系统上，或者采用Gilson Inc. 基于UV的制备型系统，用Phenomenex Luna® C18柱(50 x 30 mm I.D., 5μm)，以乙腈 (未改性)-水(0.1% TFA)常用梯度，进行RP-HPLC纯化。
采用J-Sphere80-C18，3.0 x 50 mm，4.1 min梯度，5% CH3CN/H2O (在两个移动相中含0.05%TFA)至100% CH3CN，进行反相Agilent LC-MS。
通用程序 3
采用包括泵、二极管阵列检测器(DAD)、柱加热器和在以下各方法中指定的柱的Shimadzu LCMS 2010 模块，进行HPLC测定。将来自柱的液流分送至配有API-ES (大气压电喷雾电离)的MS检测器。
方法 E
除通用程序3之外：用Phenomenex synergi，30×2.0mm 2.5μm柱，以0.9 mL/min流速进行反相UHPLC。用带两个移动相的梯度(A: 含有0.1% TFA的水；B: 含有0.05% TFA的ACN)运行梯度条件，在0.9内自90 % A 和10 % B至20 % A和80 % B，然后至0 % A和100 % B 不超过1.5 分钟，于1.55 分钟平衡至最初条件直到2.0 分钟。采用1μL的典型注入体积。烤箱温度为60℃ (MS 极性：正)。
熔点
各值或为峰值或为熔化范围，并由不确定的实验得到，这通常涉及该分析方法。
DSC
对于多个化合物，用Diamond DSC (PerkinElmer)确定熔点(m.p.)。以10 ℃/分钟的温度梯度测定熔点。最高温度为300 ℃ (表3中由DSC表明)。各值为峰值。
WRS-2A
对于多种化合物，用WRS-2A 熔点装置(上海精密和科学仪器设备有限公司)确定熔点(m.p.)。以0.2-5.0 ℃/分钟的速度线性加热，测量熔点。报导值为熔点范围。最高温度为300 ℃ (在表3中由WRS-2A表明)。
FP
对于多种化合物，或者用Mettler FP62 或者用Mettler FP81HT-FP90装置，在开放毛细管中确定熔点。以10℃/分钟的温度梯度测量熔点。最高温度为300℃。由数字显示器读出熔点。
核磁共振 (NMR)
对于多种化合物，用Bruker DPX-400或用Bruker AV-500分光计，以标准脉冲序列，分别以400 MHz和500 MHz运行，纪录1H NMR谱。化学位移δ以每百万分之几的份数(ppm)的来自用作内标的四甲基硅烷(TMS)的低磁场报告。
表 3: 分析数据 – Rt 指保留时间(以分钟表示)，[M+H]+指化合物的质子化质量，方法指针对(LC)MS所用的方法，n.d.指未测定。
表 3a: 其它化合物的分析数据– Rt 指保留时间(以分钟表示)，[M+H]+ 指化合物的质子化质量，方法指针对(LC)MS所用的方法，n.d.指未测定。
Figure 2010800576567100002DEST_PATH_IMAGE055
D. 药理学实施例
本发明中提供的化合物是mGluR5的正向变构调节剂。这些化合物表现出能通过结合到不同于谷氨酸结合位点的变构位点，增强谷氨酸盐响应。当存在式(I)化合物时，mGluR5对谷氨酸盐的浓度的响应加强。期望式(I)化合物借助其促进受体功能的能力具有其基本上对mGluR5的作用。采用下述的细胞内Ca2+ 移动结合试验方法测试mGluR5的正向变构调节剂的表现，该方法适于鉴别这类化合物。
简而言之，人mGluR5受体稳定表达于HEK-293细胞并在涂覆PDL的 384-孔板中以40,000个细胞/孔的密度生长。用钙敏感染料Fluo-4 AM 预载细胞，在不存在外源性谷氨酸的情况下加入各种浓度的测试化合物，以测试直接的激动剂活性。其后不久(2.5 min)，加入EC20当量的谷氨酸盐(约0.2 μM)。先后在仅加入化合物(直接的激动剂响应)和进一步加入EC20的谷氨酸盐(正性变构调节响应)后，采用Hamamatsu功能药物筛选系统(FDSS)荧光板读数器，监测荧光信号。将pEC50 定义为测试化合物浓度的负对数，其在谷氨酸盐 EC20-介导的响应中产生最大50%的增加。通过使各幅度乘以100，然后使产物除以产生自谷氨酸盐 ECMax-处理的孔的幅度的平均值的幅度，将各幅度表示为百分有效率。报导于本申请中的Emax值被定义为浓度响应曲线中得到的最大百分有效率。
表 4: 根据本发明的化合物的药理学数据
Figure 239099DEST_PATH_IMAGE056
在相同试验中，化合物8的药理学数据为pEC50 = 5.30，Emax = 11%。
在体外试验中，类似地估计化合物 13-24的pEC50 <4.52。
E. 预示的组合物实施例
如整个这些实施例中采用的“活性成分”指最终的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物及其立体化学异构形式。
本发明制剂的配方的典型实例如下：
1. 片剂
活性成分 5-50 mg
磷酸氢钙 20 mg
乳糖 30 mg
滑石 10 mg
硬脂酸镁 5 mg
土豆淀粉 ad 200 mg
在该实施例中，活性成分可用相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是用相同量的任何示例性化合物替代。
2. 混悬剂
制备口服的含水混悬剂，以使每1升含有1-5 mg的活性化合物，50 mg的羧甲基纤维素钠，1 mg的苯甲酸钠，500 mg的山梨醇和水 ad 1 ml。
3. 注射剂
通过搅拌在水中的10%体积的丙二醇中的1.5 %重量的本发明活性成分制备胃肠外组合物。
4. 软膏剂
活性成分 5 -1000 mg
硬脂酰醇 3 g
羊毛脂 5 g
白矿脂 15 g
水 ad 100 g
在该实施例中，活性成分可用相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是用相同量的任何示例化合物替代。
不应将合理的变化看作是脱离本发明的范围。显然，由此描述的发明可由本领域技术人员以许多方式改变。

Claims (12)

1.一种式(I)化合物
Figure 2010800576567100001DEST_PATH_IMAGE001
(I)
或其立体异构形式，
其中
X选自CH2和NR2；
A选自1,2-乙二基；1,2-乙烯二基；和 1,2-乙炔二基；
R1选自苯基；被1或2个卤代取代基取代的苯基；吡啶基；和被1或2个卤代取代基取代的吡啶基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基；
R2选自氢；甲基；甲氧基乙基；芳基；苄基；和其中苯基部分被1或2个卤代取代基取代的苄基；
其中芳基是任选被选自甲基、甲氧基、氰基、氟代、氯代、三氟甲基和三氟甲氧基的1或2个取代基取代的苯基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
X选自CH2和NR2；
A选自1,2-乙二基；1,2-乙烯二基；和 1,2-乙炔二基；
R1选自苯基；被1或2个卤代取代基取代的苯基；吡啶基；和被1或2个卤代取代基取代的吡啶基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基；
R2选自氢；甲基；甲氧基乙基；苄基；和其中苯基部分被1或2个卤代取代基取代的苄基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
X选自CH2和NR2；
A选自1,2-乙烯二基；和 1,2-乙炔二基；
R1选自苯基；被1或2个卤代取代基取代的苯基；吡啶基；和被1或2个卤代取代基取代的吡啶基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基；
R2选自氢；甲基；甲氧基乙基；苄基；和其中苯基部分被1或2个卤代取代基取代的苄基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中
X选自CH2和NR2；
A选自1,2-乙烯二基；和 1,2-乙炔二基；
R1选自苯基；吡啶基；和被1或2个氟代取代基取代的吡啶基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基；
R2选自氢；甲基；甲氧基乙基；苄基；和其中的苯基部分被1或2个氟代取代基取代的苄基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中
X选自CH2和NR2；
A选自1,2-乙烯二基；和 1,2-乙炔二基；
R1选自苯基；吡啶基；和被1或2个氟代取代基取代的吡啶基；
或者R1-A共同为任选被甲基取代的3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基；
R2选自氢；甲基；甲氧基乙基；和苄基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
6.根据权利要求1的化合物，其选自
5,6-二氢-2-(苯乙炔基)-7(4H)-苯并噻唑酮；
2-[(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]-5,6-二氢-7(4H)-苯并噻唑酮；
6,7-二氢-2-(苯乙炔基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮；
6,7-二氢-5-甲基-2-(苯乙炔基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮；
5,6-二氢-2-[(E)-2-苯乙烯基]-7(4H)-苯并噻唑酮；
5,6-二氢-2-(2-苯乙基)-7(4H)-苯并噻唑酮；
2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-5,6-二氢-1,3-苯并噻唑-7(4H)-酮；
5,6-二氢-2-(3-吡啶基乙炔基)-7(4H)-苯并噻唑酮；
6,7-二氢-5-(2-甲氧基乙基)-2-(苯乙炔基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮；和
6,7-二氢-2-(苯乙炔基)-5-(苯基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.权利要求1-6中任一项定义的化合物，其用作药物。
8.权利要求1-6中任一项定义的化合物，其用于预防、治疗或防止神经病学或精神病学障碍。
9.根据权利要求8的化合物，其中的神经病学或精神病学障碍选自精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短期性精神失常、共有型精神失常、由一般医学病症引起的精神失常、物质诱导的精神失常、未特别另外指明的精神失常；与痴呆有关的精神病、重度抑郁症、心境恶劣障碍、经前烦躁症、未特别另外指明的抑郁症、双相性I型精神障碍、双相性II型精神障碍、循环性精神障碍、未特别另外指明的双相性精神障碍、由一般医学病症引起的心境障碍、物质介导的心境障碍、未特别另外指明的心境障碍、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐症、急性应激障碍、创伤后应激障碍、精神发育迟缓、弥漫性发育失常、注意力缺陷障碍、注意力不集中/多动症、破坏性行为障碍、妄想型人格障碍、精神分裂型人格障碍、典型精神分裂型人格障碍、抽动障碍、图雷特氏综合征、物质依赖、物质滥用、物质戒断、拨毛发癖和其中认知受损的疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、享廷顿病、路易体痴呆、HIV病引起的痴呆、克-雅病引起的痴呆、遗忘症、轻度认知障碍、年龄相关性认知衰退、诸如厌食症和贪食症的进食障碍，和肥胖症。
10.一种药用组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-6中任一项定义的化合物和药学上可接受的载体。
11.一种制备如权利要求10中定义的药用组合物的方法，其特征在于，药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1-6中的任一项中定义的化合物密切混合。
12.一种产品，其包含
i) 如权利要求1-6中任一项中定义的化合物；和
ii) mGluR5正构位点激动剂，
作为同时、单独或相继用于预防、治疗或防止神经病学和精神病学障碍和疾病的组合制剂。
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