CN102665745B - 用药草提取物预防或治疗牙周病 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种以黄连提取物或黄连和牵牛子混合提取物作为有效活性成分预防和/或治疗牙周病的用途。黄连提取物或黄连和牵牛子混合提取物具有激发消炎作用、成骨细胞分化和牙槽骨再生的活性，并具有预防牙槽骨损坏的活性，从而可以有效预防和/或治疗牙周病。

Description

用药草提取物预防或治疗牙周病
技术领域
本发明提供了一种用于预防和/或治疗牙周病(periodontal disease)的组合物，其中包括黄连(Coptidis Rhizoma)提取物或者黄连和牵牛子(Pharbitidis Semen)的混合提取物作为活性成分；黄连提取物或黄连和牵牛子的混合提取物作为活性成分用于预防和/或治疗牙周病的用途；以及一种通过给予黄连提取物或黄连和牵牛子的混合提取物来预防和/或治疗牙周病的方法。黄连提取物或黄连和牵牛子的混合提取物具有激发抗炎作用、成骨细胞分化和牙槽骨再生以及阻止牙槽骨损坏的活性。
背景技术
牙周组织由牙槽骨、牙周膜和牙龈(齿龈)组成。牙槽骨牢固地连接于颌骨的基骨上，为与牙根相邻的2-3mm区域，但是通常全为包括上牙槽骨在内的硬质组织。牙槽骨会随着年龄的增长而变矮，有时会暴露牙根。牙齿脱落也会导致牙槽骨丢失。牙槽骨和牙齿是通过牙周膜连接到一起的，牙周膜是未分化的间充质细胞，平均厚度为0.2mm。牙槽骨可以缓冲和分散咀嚼时的压力，并且将牙齿的感觉通过牙周膜传递到牙槽骨。牙周膜是未分化间充质细胞层，其结构用于骨重塑并适应压力，而不损失整个纤维的结构和功能。牙周膜中未分化的间充质细胞移动到邻近的组织。该细胞移动到牙槽骨用于骨重塑，并移动到牙齿以通过不断地形成胶原纤维紧紧地固定牙齿。
牙龈是可从外面可以看到的口腔中支撑组织的一部分，通常也是疾病(牙龈炎)的起点。当该疾病扩散到支撑组织时，牙根表面和与牙齿周围的骨组织连接的牙周膜就会被破坏，并引起随后的牙槽骨损坏，从而引起牙周病。
牙周病和龋齿是最常见的口腔疾病之一，其临床症状包括牙龈出血、舌肿、形成牙周袋、附着龈丢失、牙槽骨损坏和口臭，牙周病是牙齿脱落的一个主要原因(Ali，R.W.et al.，J.Clin.Periodontol.1997，24，830-835；Socransky，S.S.et al.，J.Clin.Periodontol.1998，15，440-444)。牙周病是一种常见的由炎症引起的慢性病，大约10％至60％的成年人有处于各种不同诊断阶段的牙周病(Xiong，X.et al.，BJOG.2006，113，135-143；Albandar，J.M.and T.E.Rams，Periodontol.2000，2002，29，7-10)。
牙周病的类型包括牙龈炎和牙周炎：在牙龈炎中，软组织和牙龈中有炎症；在牙周炎中，牙周膜支撑组织、牙槽骨、牙骨质龋和软组织损坏(Kinane D.F.，Periodontol.2000，2001，25，8-20)。牙周病可以引起牙齿脱落，是一种细菌感染所致疾病，是由共存于被称为牙斑的生物膜中的微生物及其引起炎症的分泌物引起的(Feng，Z.，and A.Weinberg，Periodontol.2000，2006，40，50-76)。
随着人们年龄的增长，当牙槽骨因先天或者后天因素弱化时，就会引起诸如牙 周炎或牙槽骨软骨发育不良(alveolarosteochondrodyslpasia)等牙周病。上述的牙槽骨软骨发育不良会因牙槽骨质疏松、牙槽骨软化症和牙槽骨损失等从而引起牙齿脱落。牙槽骨可通过重塑来维持自身，所述重塑包括成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨溶解。这一代谢过程是受到激素系统和局部因素控制的，并且当骨溶解超过骨形成导致骨量下降到低于极限时，就会引起诸如牙槽骨质疏松等牙槽骨软骨发育不良。成骨细胞能够通过将有机物——类骨质(osteoid)沉积于骨中来帮助骨形成，所述类骨质由1型胶原蛋白(type1collagen)、骨钙蛋白(osteocalcin)、骨粘连蛋白(osteonectin)和涎蛋白(sialoprotein)组成。所生成的类骨质随后经历矿化，其中成骨细胞诱导对待沉积至类骨质的不断形成的羟磷灰石——一种磷酸钙的晶体——的矿化。
越来越多的研究显示，牙周病和系统性疾病存在关联，所述系统性疾病包括动脉粥样硬化、心脏病发作、中风、糖尿病和妊娠综合征(Desvarieux，M.et al.，Circulation，2005，111，576-582；Offenbacher，S.et al.，J.Periodontol.，1996，67，1103-1113；Garcia，R.I.et al.，Periodontol.2000，2001，25，21-36；Champagne，C.M.et al.，J.Int.Acad.Periodontol.，2000，2，9-13；Paquette，D.W.，J.Int.，Acad.Periodontol.，2002，4，101-119)。已报到的与牙周病相关的妊娠综合征有：早产、低出生重量、流产和先兆子痫(McCormick，M.C.，N.Engl.J.Med.，1985，312，82-90；Shennan，A.H.，BMJ，2003，327，604-618)。因为牙周病对公众健康是个很大的威胁，所以最重要的是开发对牙周病有效的药物。
改善口腔卫生、非外科治疗及外科治疗(刮治术、根面平整术、刮除术和牙槽组织再生)等被用来治疗牙周病。由于外科方法——最有效的治疗方法——由于需要入院治疗而很麻烦，并且有疾病发生后才进行的局限性，牙周病成为了一种慢性病。抗生素或者局部持续释放制剂已被用作叠加治疗，但是所述药物会到达不必要的身体部分，引起诸如抗性等副作用。最近，已经鉴定出了具有抗性的牙周病微生物。
为了克服上述外科治疗和使用抗生素的局限性并提高预防和治疗效果，需要开发新的具有消炎活性并能够使牙槽组织从破坏和丢失中恢复的药物。
发明内容
技术问题
开发牙周病治疗的研究的结果是，本发明已发现：黄连提取物或者黄连和牵牛子提取物的混合物具有优良的消炎活性、成骨细胞分化活性和牙槽骨再生活性，以及降低牙槽骨破坏的活性，并且通过确认黄连和牵牛子的混合提取物与单独的黄连提取物或者单独的牵牛子提取物相比在上述活性方面有较高的药理学协同效应而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种黄连提取物或者具有最佳混合比例的黄连提取物和牵牛子提取物的混合物，其具有最有效的药理学协同效应。
技术方案
本发明涉及到一种组合物、用途以及用于预防和/或治疗牙周病的方法，使用黄连提取物或黄连和牵牛子的混合提取物作为活性成分。本发明中，单独的黄连提取物和/或黄连和牵牛子的混合提取物具有激发消炎作用、成骨细胞分化和牙槽骨再生以及防止牙槽骨破坏的活性。
本发明者已经通过确认黄连和牵牛子的混合提取物与单独的黄连提取物或者单独的牵牛子提取物相比具有较高的提高消炎活性、成骨细胞分化和牙槽骨再生的活性，以及降低牙槽骨破坏的活性，并通过鉴定黄连提取物和牵牛子提取物具有最高协同效应的最佳比例完成了本发明。
黄连是一种属于毛茛科(Ranunculaceae family)的多年生草本植物，具有抗微生物活性、抗高血压活性和消炎活性。在中医学上，黄连被用作健胃药以及中枢神经系统、子宫、膀胱、气管和神经系统的调节剂。已知黄连包含诸如黄连素、玉兰碱等生物碱，作为主要的药理成分(Chung and Shin，Pictured dictionary of herbal medicines，490-493，1990)。
牵牛子是旋花科(Convolvulaceae family)的裂叶牵牛(Pharbitis nilChoisy)或圆叶牵牛(Pharbitis purpurea Voigt)的种子。裂叶牵牛起源于诸如印度等亚州热带，有256个变种，其中黑色和白色的种子分别称为黑牵牛子和白牵牛子。破坏后，牵牛子有微弱的臭味、有刺激性，味苦，性寒并且有毒。牵牛子能够引起腹泻、有利尿活性、并且能够用于慢性肾盂肾炎和肝硬化引起的水肿和腹水。牵牛子对慢性咳嗽和哮喘有效，并且还能够用于便秘和驱除寄生虫。药理学活性包括引起腹泻的蠕动。牵牛子包括大约2％的牵牛子甙、树脂糖苷和11％的脂肪酸，包括油精(olein)、棕榈精(palmitin)和硬脂精(stearin)(Moon，Composition and use of herbs，p589，1984)。同时，本发明的研究人员还申请了一项专利，通过阐明抑制一氧化氮(NO)形成的活性和活化碱性磷酸盐的活性从而使用牵牛子治疗牙周病(KR 10-2008-0035877，一种含有牵牛子提取物作为活性成分的用于预防和治疗牙周病的药物组合物)。
如上所述，本发明中的黄连和牵牛子的混合提取物或者单独的黄连提取物具有消炎活性和成骨细胞分化活性，尤其是黄连和牵牛子的混合提取物具有比单独的黄连提取物或者单独的牵牛子提取物更高的活性。本发明的目的就是提供具有最佳组成比(具有较高的药理学协同效应)的混合物及其制备方法。
首先，本发明涉及黄连提取物或者黄连和牵牛子的混合提取物的激发消炎作用、成骨细胞分化和牙槽骨再生的活性，以及防止牙槽骨破坏的活性。
更具体地，本发明的一个实施方案提供了一种用于预防和/或治疗牙周病的组合物，其包含黄连提取物或黄连和牵牛子的混合提取物作为活性成分。另一个实施方案提供了黄连提取物或黄连和牵牛子的混合提取物作为活性成分用于预防和/或治疗牙周病的用途，或用于制备预防和/或治疗牙周病的药剂的用途。还有一个实施方案提供了一种通过给予黄连提取物或黄连和牵牛子的混合提取物来预防和/或治疗牙周病的方法。该预防和/或治疗牙周病的方法可以包括给予需要预防或治疗牙周病的患者黄连提取物或者黄连和牵牛子的混合提取物作为活性成分的步骤，并任选地包括在给药步骤前鉴别需要预防或者治疗牙周病的患者或者患有牙周病的患者。
本发明中，术语“黄连和牵牛子的混合提取物”是指各自通过分别提取黄连和牵牛子所获得的黄连提取物和牵牛子提取物的混合物，以及由黄连和牵牛子的混合物获得的提取物。本文所用的术语“提取物”是指粗提物和/或所述粗提物的特定溶剂可溶性提取物或级分，它可以为溶液、浓缩剂或粉末等形式。
本发明的一个实施方案可表征为：与单独使用黄连提取物或者单独使用牵牛子提取物时相比，通过使用黄连和牵牛子的混合提取物在消炎活性和成骨细胞分化活性方面具有协同效应。为了使在消炎活性和成骨细胞分化活性方面的协同效应最大化，上述混合提取物中黄连提取物和牵牛子提取物之间的干物质重量比为0.5∶1至30∶1(黄连提取物的重量∶牵牛子提取物的重量)，优选1∶1至25∶1，更优选2.5∶1至20∶1，甚至更优选7.5∶1至15∶1。上述的“干物质”是指不含用于提取的溶剂的物质。
本发明的一个优选实施方案中，本发明的混合提取物可以是黄连提取物和牵牛子提取物的混合物。
黄连提取物可以是通过用一种或者多种选自水和具有1-4个碳的直链或支链醇的溶剂提取黄连、优选其根茎部分所得到的粗提物；或者可以是通过将至少一种具有1-6个碳的直链或支链醇的水溶液，优选丙醇水溶液、异丙醇水溶液和水饱和的丁醇加至所述粗提物所得到的溶剂可溶性提取物。
牵牛子提取物可以是通过用一种或几种选自水和具有1-4个碳的直链或支链醇的溶剂提取牵牛子粉末所得到的粗提物；或者可以是通过将一种或者多种选自具有1-6个碳的直链或支链醇的水溶液，优选丙醇水溶液、异丙醇水溶液和水饱和的丁醇加至所述粗提物所得到的溶剂可溶性提取物。
在一个优选的实施方案中，用于制备黄连或牵牛子粗提物的溶剂可以是一种或多种选自以下的溶剂：水，10-70％(v/v)、优选20-60％(v/v)、更优选25-55％(v/v)的具有1-4个碳的直链或支链醇，优选甲醇水溶液和乙醇水溶液和水饱和丁醇。
用于制备黄连或牵牛子的溶剂可溶性提取物的溶剂可以是一种或多种选自以下的溶剂：10-70％(v/v)、优选20-60％(v/v)、更优选25-55％(v/v)的具有1-6个碳的直链或支链醇，优选丙醇水溶液和异丙醇水溶液和水饱和丁醇。
在另一个实施方案中，本发明的混合提取物可以是黄连和牵牛子混合物的提取物。例如，所述混合提取物可以是通过以下方式获得的粗提物：通过混合黄连和牵牛子，并用一种或多种选自水和具有1-4个碳的直链或支链醇的溶剂提取所述混合物所得到的粗提物；或者可以是通过以下方式获得的溶剂可溶性提取物：通过将一种或多种选自具有1-6个碳的直链或支链醇的水溶液(优选丙醇水溶液、异丙醇水溶液和水饱和的丁醇)的溶剂加至所述粗提物。
在一个优选的实施方案中，用于制备黄连和牵牛子粗提物的溶剂可以是水，10-70％(v/v)、优选20-60％(v/v)、更优选约25-55％(v/v)的甲醇水溶液或乙醇水溶液，或者水饱和丁醇。用于制备所述溶剂溶解提取物的溶剂可以是一种或多种选自10-70％(v/v)、优选20-60％(v/v)、更优选25-55％(v/v)的具有1-6个碳的直链或支链醇的水溶液，优选丙醇水溶液、异丙醇水溶液和水饱和丁醇。
在另一方面中，本发明涉及到一种制备具有牙周病治疗活性的黄连和牵牛子的混合提取物的方法。
在一个实施方案中，制备黄连和牵牛子的混合提取物的方法可以包括如下步骤：
用一种或多种选自水和具有1-4个碳的直链或支链醇的溶剂来提取黄连从而得到黄连提取物，所述溶剂例如水，10-70％(v/v)、优选20-60％(v/v)、更优选25-55％(v/v)的甲醇水溶液或乙醇水溶液，或水饱和丁醇；
用一种或多种选自水和具有1-4个碳的直链或支链醇的溶剂来提取牵牛子、优选牵牛子粉末从而得到牵牛子提取物，所述溶剂例如水，10-70％(v/v)、优选20-60％(v/v)、更优选25-55％(v/v)的甲醇水溶液或乙醇水溶液，或水饱和丁醇；并且
将所获得的黄连提取物和牵牛子提取物按干物质含量计以0.5∶1至30∶1(黄连提取物的重量∶牵牛子提取物的重量)、优选1∶1至25∶1、更优选2.5∶1至20∶1、最优选7.5∶1至15∶1的比例混合。
制备黄连提取物的步骤和制备牵牛子提取物的步骤可以进一步包括以下步骤：将一种或多种选自具有1-6个碳的直链或支链醇的溶剂(优选水饱和丁醇、丙醇和异丙醇)加至所得到的提取物，从而获得溶剂可溶性提取物。
制备黄连提取物的步骤详述如下：将黄连切成小片，然后向其中加入量为约5-20倍体积、优选7-15倍体积于所述原材料的一种或多种选自水和具有1-4个碳的直链或支链醇的溶剂进行回流提取，所述溶剂如水，10-70％(v/v)、优选20-60％(v/v)、更优选25-55％的甲醇水溶液或乙醇水溶液，或者水饱和丁醇。虽然对提取温度没有特别限制，但是提取温度优选40-110℃，更优选55-90℃。
优选地，将所得到的提取物进行过滤并收集滤液，然后向残留物中加入量为约5-15倍体积、优选8-12倍体积的一种或多种选自水和具有1-4个碳的直链或支链醇的溶剂进行回流提取，所述溶剂如水，10-70％(v/v)、优选20-60％(v/v)、更优选25-55％的甲醇水溶液或乙醇水溶液，或者水饱和丁醇。虽然对提取温度没有特别限制，但是提取温度优选40-110℃，更优选55-90℃。提取后，过滤所述提取物，与之前获得的滤液合并，并进行真空浓缩，从而获得黄连提取物。虽然将所得到的提取物与之前得到的滤液进行合并能够增加提取效率，但是对本发明提取物的提取次数并没有限制。
如果用于制备黄连提取物的溶剂量过少，则搅拌会比较困难并且提取物的溶解度下降，导致较低的提取效率。如果用于制备黄连提取物的溶剂量过多，则下一步纯化时需要的低级醇的量就会增加，这样会导致经济问题和处理问题。因此优选将所述溶剂的量调整到上述范围内。
根据本发明的一个优选实施方案，可在初次提取后进行再次提取，旨在防止只进行初次提取所致的提取效率下降，因为在药草提取物的产量很高的情况下，即使进行了有效的过滤，水分含量仍然会比较高从而导致药草提取物的损失，因而只进行初次提取的时候效率会降低。所以，根据本发明的一个优选实施方案，在初次提取后可以进行再次提取。另外，由于在每一步中均检测提取效率，已发现第二次提取时提取了约80-90％的总提取物量，因此可表明，两步提取比超过第三次提取的多步提取具有更显著的经济效益。
为了控制保留在所得浓缩物中的低级醇含量，以使其适合用作药物成分，可以将所述浓缩物用约10-30倍、优选15-25倍、更优选大约20倍重量的水(基于该浓缩物的总量)进行1-5次、优选2-3次共沸浓缩，并将等量的水加入其中从而使之均匀地悬浮，然后将所述悬液冻干制成粉末形式的黄连提取物。
制备牵牛子提取物的步骤详述如下：碾磨牵牛子，然后向其中加入量为大约3-20倍体积、优选5-15倍体积于所述原材料的一种或多种选自水和具有1-4个碳的直链或支链醇的溶剂提取1-10小时，优选2-5小时，所述溶剂如水，10-70％(v/v)、优选20-60％(v/v)、更优选25-55％的甲醇水溶液或乙醇水溶液，或者水饱和丁醇。虽然对提取温度没有特别限制，但是提取温度优选40-110℃，更优选55-90℃。优选地，可以将所得到的提取物进行过滤以收集滤液，然后向残留物中加入量为约1-10倍体积、优选4-7倍体积的一种或多种选自水和具有1-4个碳的直链或支链醇的溶剂，例如水，10-70％(v/v)、优选20-60％(v/v)、更优选25-55％的甲醇水溶液或乙醇水溶液，或者水饱和丁醇，并且升高温度再次提取1-10小时，优选2-5小时，接着将所得提取物进行过滤并经过真空浓缩得到牵牛子提取物。将所得到的提取物与前面得到的滤液合并能够增加提取效率，但是对本发明提取物的提取次数并没有限制。
两次提取并在每次提取之后将所获得的滤液合并可以提高提取效率，但是对于提取次数并没有限制。
如果用于制备牵牛子提取物的溶剂的量过少，则搅拌会比较困难并且提取物的溶解度下降，导致较低的提取效率。如果用于制备牵牛子提取物的溶剂量过多，则下一步纯化时需要的低级醇的量就会增加，这样会导致经济问题和处理问题。因此优选将所述溶剂的量调整到上述范围内
根据本发明的一个优选的实施方案，在初次提取后可以进行再次提取，旨在防止只进行初次提取所致的提取效率下降，因为在药草提取物的产量很高的情况下，即使进行了有效的过滤，水分含量仍然会较高从而导致药草提取物的损失，因而只进行初次提取时效率会降低。所以，根据本发明的一个优选实施方案，在初次提取后可以进行再次提取。另外，由于在每一步均检测提取效率，已发现第二次提取提取了约80-90％的总提取物量，因此可表明，两步提取比超过第三次提取的多步提取具有更显著的经济效益。
在将通过使用甲醇水溶液、乙醇水溶液或水饱和丁醇的初次和第二次提取所获得的黄连提取物和/或牵牛子提取物过滤和浓缩后，可以另外使用溶剂溶解提取步骤以纯化掉诸如蛋白质、多糖、脂肪酸等不必要杂质，所述溶剂溶解提取步骤是使用与上述滤液相同量的低级醇进行1-10次，优选2-4次溶剂分配(solvent partition)来尽行的。上述低级醇包括具有1-6个碳的直链或支链醇，优选地可选自一种或者多种由一种或者多种丁醇、丙醇、异丙醇和水饱和丁醇组成的醇。因此，如果与滤液相比低级醇的用量较少，则会形成诸如脂肪酸等不必要杂质的微小粒子，从而使得溶剂分配不顺利，并且降低活性成分的提取量。所以，优选将低级醇的量调整在上述范围之内。
将溶剂分配后所得到的低级醇级分在50-60℃下于真空中进行浓缩以除去残留在样品中的溶剂。
为了控制所得到的浓缩物中残留低级醇的含量，以使其适合用作药物成分，可以将所述浓缩物用大约10-30倍、优选15-25倍、更优选大约20倍重量的水(基于该浓缩物的总量)进行1-5次、优选2-3次共沸浓缩，并将等量的水加入其中从而使之均匀地悬浮，然后将所述悬液冻干制成半固体或干燥形式的牵牛子提取物。
如上所述制备的两种提取物的混合组合物的制备过程如下所述。
将上述得到的黄连提取物和牵牛子提取物混合，干物质重量比为0.5∶1至30∶1(黄连提取物的重量∶牵牛子提取物的重量)，优选地为1∶1至25∶1，更优选地为2.5∶1至20∶1，最优选地为7.5∶1至15∶1。
为了将上述混合提取物中的每种提取物混合均匀，可以向所述混合提取物中加入2-3倍重量的水，然后在50-60℃下真空浓缩，然后再向所得浓缩物中加入等量的水并使之均匀悬浮，再将所述悬液冻干制成粉末形式的混合物。
根据另一个实施方案，上述的制备方法可以包含如下步骤：
混合黄连和牵牛子优选牵牛子粉末，其重量比为0.2∶1至25∶1(黄连重量∶牵牛子重量)，优选为0.5∶1至20∶1，更优选为1.5∶1至15∶1，以制备黄连和牵牛子的混合物；并且
用一种或多种选自水和具有1-4个碳的直链或支链醇的溶剂，如水，10-70％(v/v)、优选20-60％(v/v)、更优选大约25-55％(v/v)的甲醇水溶液或乙醇水溶液，或者水饱和丁醇，提取黄连和牵牛子的混合物。
上述方法可进一步包括以下步骤：在得到黄连和牵牛子混合物的提取物的步骤以后，加入一种或多种选自具有1-6个碳的直链或支链醇的溶剂，优选丙醇、异丙醇和水饱和丁醇，以获得溶剂可溶性提取物。
制备上述粗提物和所述溶剂可溶性提取物的详细步骤与上述制备每种提取物的步骤一致。
任何常用方法都可以用作本发明中所使用的提取方法。例如所述提取可以通过低温提取、热水提取、超声波提取或者回流提取进行，但不限于此。
本发明提供了一种用于预防和治疗牙周病的组合物，含有黄连提取物或黄连和牵牛子的混合提取物作为活性成分。
另外，黄连和牵牛子的混合提取物以及单独的黄连提取物都可以用于预防、治疗或减轻牙周病的症状，因为该混合提取物具有较高的消炎和成骨细胞分化活性。因此，本发明提供了一种用于预防和治疗牙周病的组合物，包含黄连提取物或黄连和牵牛子的混合提取物作为活性成分。
上述的牙周病是选自口腔炎(stomatitis)、、牙龈炎(gingivitis)、牙周炎(periodontitis)、牙槽骨损伤(alveolar bone damage)、牙槽骨质疏松(alveolar osteoporosis)、牙槽骨软化症(alveolar osteomalacia)、牙槽骨损失(alveolar bone loss)和牙槽骨软骨发育不良(alveolarosteochondrodyslpasia)中的一种或几种。
本发明组合物中作为活性成分的提取物含量可因使用类型和目的、患者状况和疾病严重程度而异，以干物质含量计范围是0.001-99.9重量％，优选0.1-50重量％，但不限于此。
本发明的组合物可以通过多种途径给予哺乳动物，包括人类。其给药可以通过常用方法进行，例如，其给药可通过口服给药、直肠内给药、通过静脉内注射、肌内注射、皮下注射、子宫内注射(intrauterine)或者脑室内注射给药，优选口服给药。本发明的组合物可以被配制成口服剂型，比如粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊、悬浮液、乳剂、糖浆、气雾剂等；或者被配制成非口服剂型，如透皮剂、栓剂和无菌注射液等。
本发明的组合物可以进一步包括适合药用的和生理上可接受的佐剂，比如载体、赋形剂和稀释剂，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、无定型纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。在配制时，常用的稀释剂或赋形剂，比如填充剂、增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂和表面活性剂也可以使用。用于口服的固体制剂包括片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂和胶囊，并且所述制剂还可以通过将上述提取物与一种或多种赋形剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶混合制备。还可以使用诸如硬脂酸镁和滑石等润滑剂，来替代简单的赋形剂。
用于口服的液体制剂包括悬液、液体和溶液、乳剂、糖浆，并且常用的水、液体石蜡和其它赋形剂(如保湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂)也可使用。非口服制剂包括灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬液、乳剂、冻干制剂、直肠栓剂和透皮制剂。丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射用酯类(如油酸乙酯)等可以被用作非水溶剂或悬浮。栓剂的基料包括witepsol、macrogol、吐温61、可可油、月桂精油、甘油和明胶。
本发明的药物组合物可以以单一制剂形式给予人，但是也可以通过使用普通方案或者通过与在考虑标准制药实践下选择的药物载体混合来给药。例如，本发明的药物组合物可以经由口服、含服或舌下给药方式给药，其形式为含有淀粉或乳糖的片剂，仅胶囊或含有赋形剂的胶囊，或者含有用于掩盖味道或着色的化学药品的酏剂或悬液。这种液体制剂可以用可药用的添加剂例如悬液(例如甲基纤维素、半合成甘油酯如witepsol、杏仁油和PEG-6酯的混合物、甘油酯混合物如PEG-8和辛/癸甘油酯)配制。
本发明的药物组合物的用药剂量依据患者的年龄、体重、健康状况和疾病严重程度以及用药类型而有所不同，并且根据医生或药剂师的判断可以一天用药一次或有固定时间间隔的几次。
例如，有效成分的每日剂量可以是0.1-500mg/kg，优选0.5-300mg/kg。上述剂量只是一个平均值，该剂量可以依据个体差异而有所增加或减少。优选具有上述剂量范围，因为当本发明药物组合物的每日剂量低于上述剂量的时候，不会获得有意义的效果，而剂量高于上述剂量时不仅会造成浪费还可能会引起不想要的副作用。
另一方面，本发明提供了一种用于改善和/或预防牙周病的健康功能食品，含有黄连提取物或黄连和牵牛子的混合提取物。该健康功能食品可以是各种食物、饮料或食品添加剂等。
所述健康功能食品中所包含的作为活性成分的提取物含量可依据食品类型、期望用途等被合适地改变，但没有特别限制。例如，加入的量可以占食品总重量的0.01-15wt％；并且对于健康饮料组合物，可以加入的量为0.02-10克，优选0.3-1克，以100ml所述组合物计。
除含有特定比例的上述提取物作为必需成分外，所述健康饮料组合物中的液体组分没有特别的限制，并且可以包含各种兴奋剂(cordial)或天然的碳水化合物。上述天然的碳水化合物包括单糖如右旋糖和果糖，二糖如麦芽糖和蔗糖，多糖，常用糖如糊精和环糊精，以及糖醇如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇。
除上述之外的兴奋剂，也可以有效地使用天然兴奋剂(奇甜蛋白、甜菊提取物例如新蛇菊苷A(rebaudioside A)、甘草皂苷等)以及合成强心剂(糖精、阿司帕坦等)。上述天然碳水化合物的加入量可以是1-20克，优选5-12克，以100ml所述组合物计。
本发明的组合物还可以含有各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、调味剂如合成的和天然的调味剂、着色剂、增稠剂(乳酪或巧克力)、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增粘剂、pH调控剂、稳定剂、防腐剂。甘油、醇和碳酸化剂可以应用于碳酸饮料中。本发明的组合物还可以包括天然的果汁、果汁饮料和果肉以制作植物饮料。上述成分可以单独或者组合使用。这些添加物的比例并不重要，但是一般选择0-20重量份，以100重量份计。
在又另一方面，本发明还提供了含有上述黄连提取物或黄连和牵牛于的混合提取物的口服产品。上述口服产品对预防和治疗牙周病有效。上述口服产品可以包括牙膏、漱口水、口腔喷雾剂、口香糖、软膏和贴片。
上述口服产品还可以包含选自研磨剂、保湿剂、粘合剂、发泡剂、甜味剂、防腐剂、增效剂(efficacy agent)、调味剂、酸度调控剂和增白剂的添加剂。
例如，上述研磨剂可以包括一种或几种选自磷酸二钙、二氧化硅沉淀、碳酸钙、含水氧化铝、高岭土和碳酸氢钠的研磨剂，研磨剂的含量范围是20-60重量％(占总重量的百分比，下同)，但不限于此。上述保湿剂可以包括一种或几种选自甘油、山梨糖醇、无结晶山梨糖醇溶液、丙二醇、聚乙二醇和木糖醇的保湿剂，保湿剂的含量范围为20-60重量％，但不限于此。上述粘合剂可以包括一种或几种选自角叉菜胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、羧基乙烯基聚合物、藻酸钠和laponite的粘合剂，研磨剂的含量范围为0.1-3.0重量％，优选0.5-2.0重量％，但不限于此。上述发泡剂可以包括一种或几种选自阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠和月桂酰肌氨酸钠、缩聚物如失水山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯、聚氧丙烯的发泡剂，研磨剂的含量范围可以是0.5-5.0重量％，优选0.5-3.5重量％，但不限于此。上述甜味剂可以包括一种或超过两种选自糖精钠、阿司帕坦和甘草酸的甜味剂，保湿剂的含量范围是0.05-0.5重量％，但不限于此。上述防腐剂可以包括一种或超过两种选自p-氧代苯甲酸酯和苯甲酸钠的防腐剂。上述增效剂可以包含氟化钠、酸化磷酸盐氟化物(acidulated phosphate fluoride)、氟化亚锡、氟化胺(amine fluoride)、氯己定、氨甲环酸(tranexamic acid)、尿囊素(allantoin)、己酸(caproic acid)、多磷酸盐(polyphosphates)、酶和药草提取物。上述调味剂可以包含以合适比例混合的胡椒薄荷油(peppermint oil)、绿薄荷油(spearmint oil)、薄荷醇(menthol)和香芹酮(carvone)。上述酸度调控剂可以包含磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、琥珀酸钠、酒石酸和酒石酸钠，优选的酸度值是5-8。上述增白剂可以是二氧化钛(titanic oxide)，可为0.1-2重量％，但不限于此。
考虑到天然提取物的一般特性，预期本发明的药草提取物在给予人时有较小的副作用，并且标准化的组合物在动物中没有表现出任何毒性。
本发明的单独黄连提取物或黄连和牵牛子的混合提取物特征为具有提高的消炎活性、成骨细胞分化活性以及牙槽骨再生活性，以及减少牙槽骨破坏的活性。
附图说明
附图1为示出制备实施例1-11以及实施例1.1和1.2的提取物增加成骨细胞分化的活性的结果。
附图2为示出制备实施例5的混合提取物在牙周病动物模型中减少牙槽骨吸收(以牙槽骨破坏标示)的活性的CT图像。
附图3为示出制备实施例5的混合提取物在牙周病动物模型中减少牙槽骨吸收(图示为牙槽骨嵴(AC)到釉质牙骨质界(CEJ)之间的距离)的活性的图。
附图4为示出制备实施例5的混合提取物在人工骨损伤动物模型中提高骨再生的活性(点线圈显示骨损伤后由beta-TCP包被的区域，实线圈显示仅骨损伤区域)的CT图像。
附图5为示出制备实施例5的混合提取物在人工骨损伤动物模型中提高骨再生的活性的图(对于诱导组，骨密度的百分数)。
具体实施方式
本发明将通过下述实施例和实验详细介绍。
然而，下述实施例和实验仅仅用于解释本发明，本发明的范围不限于此。
实施例1：制备药草提取物
1.1制备黄连提取物
将黄连(根部)用水清洗以去除杂质并充分干燥。将所制备的250克黄连用2.0升50％(体积比)乙醇水溶液在80℃下回流提取两次，每次3小时，然后将提取物进行过滤并真空浓缩获得57.5克粗提物。向粗提物中加入0.3升水以将其悬浮，再加入0.6升水饱和丁醇，使其分为两层，然后仅将水饱和丁醇级分进行收集并真空浓缩至干燥。当大多数丁醇和水蒸发掉以后，加入0.2升水对其进行共沸浓缩，共沸浓缩重复两次。最后加入等量的蒸馏水来悬浮所述浓缩物，然后将所得悬液进行冻干获得31.8克粉末形式的黄连提取物。
1.2制备牵牛子提取物
将牵牛子用水清洗以去除杂质、完全干燥并研磨成粉末。将所制备的250克牵牛子用2.0升50％(体积比)乙醇水溶液在80℃下进行回流提取两次，每次3小时，然后将提取物进行过滤并真空浓缩得到33.3克粗提物。向此粗提物中加入0.3升水以将其悬浮，再加入0.6升水饱和丁醇，使其分为两层，然后仅将水饱和丁醇级分进行收集并真空浓缩至干燥。当大多数丁醇和水蒸发掉以后，加入0.2升水对其进行共沸浓缩，共沸浓缩重复两次。最后，加入等量的蒸馏水来悬浮所述浓缩物，然后将所得悬液冻干得到6.9克粉末形式的牵牛子提取物。
实施例2.制备黄连和牵牛子的混合提取物
制备实施例1：混合提取物(1∶1)
将上述实施例1.1中制备的黄连提取物和实施例1.2中制备的牵牛子提取物以重量比1∶1混合(黄连提取物重量∶牵牛子提取物重量)。为了使其混合均匀，可向该混合提取物中加入约2-3倍重量的水，然后在50-60℃下真空浓缩。然后再次往所得浓缩物中加入等量的水以将其悬浮均匀，将所得悬液冻干以制备粉末形式的混合提取物。
制备实施例2：混合提取物(2.5∶1)
混合提取物是以与上述制备实施例1相同的方法制备，但是实施例1.1中制备的黄连提取物与实施例1.2中制备的牵牛子提取物的重量比是2.5∶1(黄连提取物重量∶牵牛子提取物重量)。
制备实施例3：混合提取物(5∶1)
混合提取物是以与上述制备实施例1相同的方法制备，但是实施例1.1中制备的黄连提取物与实施例1.2中制备的牵牛子提取物的重量比是5∶1(黄连提取物重量∶牵牛子提取物重量)。
制备实施例4：混合提取物(7.5∶1)
混合提取物是以与上述制备实施例1相同的方法制备，但是实施例1.1中制备的黄连提取物与实施例1.2中制备的牵牛子提取物的重量比是7.5∶1(黄连提取物重量∶牵牛子提取物重量)。
制备实施例5：混合提取物(10∶1)
混合提取物是以与上述制备实施例1相同的方法制备，但是实施例1.1中制备的黄连提取物与实施例1.2中制备的牵牛子提取物的重量比是10∶1(黄连提取物重量∶牵牛子提取物重量)。
制备实施例6：混合提取物(12.5∶1)
混合提取物是以与上述制备实施例1相同的方法制备，但是实施例1.1中制备的黄连提取物与实施例1.2中制备的牵牛子提取物的重量比是12.5∶1(黄连提取物重量∶牵牛子提取物重量)。
制备实施例7：混合提取物(15∶1)
混合提取物是以与上述制备实施例1相同的方法制备，但是实施例1.1中制备的黄连提取物与实施例1.2中制备的牵牛子提取物的重量比是15∶1(黄连提取物重量∶牵牛子提取物重量)。
制备实施例8：混合提取物(17.5∶1)
混合提取物是以与上述制备实施例1相同的方法制备，但是实施例1.1中制备的黄连提取物与实施例1.2中制备的牵牛子提取物的重量比是17.5∶1(黄连提取物重量∶牵牛子提取物重量)。
制备实施例9：混合提取物(20∶1)
混合提取物是以与上述制备实施例1相同的方法制备，但是实施例1.1中制备的黄连提取物与实施例1.2中制备的牵牛子提取物的重量比是20∶1(黄连提取物重量∶牵牛子提取物重量)。
制备实施例10：混合提取物(22.5∶1)
混合提取物是以与上述制备实施例1相同的方法制备，但是实施例1.1中制备的黄连提取物与实施例1.2中制备的牵牛子提取物的重量比是22.5∶1(黄连提取物重量∶牵牛子提取物重量)。
制备实施例11：混合提取物(25∶1)
混合提取物是以与上述制备实施例1相同的方法制备，但是实施例1.1中制备的黄连提取物与实施例1.2中制备的牵牛子提取物的重量比是25∶1(黄连提取物重量∶牵牛子提取物重量)。
实施例3：药理学活性的测定
实验实施例1：成骨细胞增殖活性
为了评估上述制备实施例1-11中制备的混合提取物以及实施例1.1和1.2中制备的单一提取物的成骨细胞增殖活性，根据Lim等人的方法(Lim S et al，.Korean J.Food Sci.Technol，39，694-700.2007)应用BrdU试剂盒(cell proliferation ELISA，Roche)以MG-63细胞系(人成骨细胞，韩国细胞系研究联盟(Korean Cell Line Bank)，KCLB No.21427)测试活性，结果如附图1所示。
实验方案
将在补充有10％胎牛血清的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′smedium，Cambrex，USA)中培养的MG-63细胞以1x104细胞/ml的浓度放入96孔板中，并在CO2培养箱(5％CO2，95％相对湿度，37℃)中稳定24小时，并加入上述的混合提取物或者单一提取物，终浓度为3ug/ml。在用BrdU处理每个孔后、培养12-16小时并进行细胞固定后，加入抗BrdU溶液(过氧化物酶缀合的抗BradU抗体，Roche)和底物(TMB(3，3′，5，5′-四甲基联苯胺)底物溶液，Roche)200μl进行显色反应。然后加入25μl 1M的硫酸终止反应，用分光光度计测定450nm处吸光度，从而评估成骨细胞增殖的活性。
实验结果
评估了实施例1.1中制备的黄连提取物和实施例1.2中制备的牵牛子提取物以及上述制备实施例1-11中制备的混合提取物的成骨细胞增殖活性，结果示于附图1。如附图1所示，实施例1.1中制备的黄连提取物和实施例1.2中制备的牵牛子提取物以及上述制备实施例1-11中制备的混合提取物均具有成骨细胞增殖活性。另外，制备实施例2-9中的提取物显示出较高的成骨细胞增殖活性，这确认了本发明的混合提取物具有药理学协同效应。当将黄连提取物和牵牛子提取物混合为制备实施例4至7中的7.5∶1至15∶1时，成骨细胞的增殖活性尤其高。当将黄连提取物和牵牛子提取物混合为制备实施例5中的10∶1时，成骨细胞的增殖活性最高。
实验实施例2：体外消炎活性
为了评估上述制备实施例1-11中制备的混合提取物以及实施例1.1和1.2中制备的单一提取物的体外消炎活性，通过改进Sherman等人的方法(Sherman et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.191，1301-1308，1993)，用LPS-激活的小鼠白血病单核细胞巨噬细胞系——RAW 264.7细胞系(以下称为：RAW 264.7细胞，美国典型培养物保藏中心，ATCC#TIB-71)，通过测量稳定的一氧化氮氧化物(NO3 -)的形成来测试活性，结果如表1所示。
实验方案
将在补充有10％胎牛血清的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′smedium，Cambrex，USA)中培养的RAW 264.7细胞以2.5x105细胞/ml的浓度放入48孔板中，通过加入LPS(10ng/ml)诱导活化，加入上述的混合提取物和单一提取物(终浓度为3ug/ml)并在CO2培养箱(5％CO2，95％相对湿度，37℃)中稳定24小时。在50μl的每一上清中，加入50μl Griess试剂(37.5mM ulphanilic acid，12.5mM N-1-萘基-乙二胺二氢化物，6.5mM HCl)并于室温反应10分钟。然后通过用分光光度计测量540nm处吸光度来测定NO3 -的浓度，从而评估体外消炎活性。
实验结果
评估实施例1.1中制备的黄连提取物和实施例1.2中制备的牵牛子提取物以及上述制备实施例1-11中制备的混合提取物的体外消炎活性并在下表1中示出。
表1
  剂量(μg/ml)   NO合成抑制率(％)
  制备实施例1   3   63
  制备实施例2   3   71
  制备实施例3   3   75
  制备实施例4   3   79
  制备实施例5   3   85
  制备实施例6   3   85
  制备实施例7   3   78
  制备实施例8   3   74
  制备实施例9   3   72
  制备实施例10   3   67
  制备实施例11   3   63
  实施例1.1   3   63
  实施例1.2   3   67
如表1所示，实施例1.1中制备的黄连提取物和实施例1.2中制备的牵牛子提取物以及上述制备实施例1-11中制备的混合提取物均具有消炎活性，抑制NO的产生。另外，制备实施例2-9中的提取物有较高的消炎活性，这确认了本发明的混合提取物具有药理学协同效应。当将黄连提取物和牵牛子提取物混合为制备实施例4至7中的7.5∶1至15∶1时，消炎活性尤其高。当将黄连提取物和牵牛子提取物混合为制备实施例5和6中的10∶1至12.5∶1时，消炎活性最高。
实验实施例3：体内消炎活性
为了评估在上述实验实施例1和2中显示出较高成骨细胞增殖和消炎活性的制备实施例4-7中制备的混合提取物与实施例1.1和1.2中的单一提取物的体内消炎活性，应用Hee等人的方法(Kor.J.Pharmacogn.25(4)，363-367，1994，Arch.Pharm.Res.16(1)，18-24，1993.)进行了评估，结果如表2中所示。在表2中，阳性对照组口服给予20mg/kg(吲哚美辛(Indomethacin)，Sigma)，测试组口服给予200mg/kg。对具有最高活性的实施例5评估了剂量依赖的消炎活性，结果示于表3。
实验方案
在用所述制剂进行处理之前，用厚度计(型号H，Peacock，Japan)对雄性ICR小鼠(6周，Samtaco Biokorea)的耳朵厚度进行了测量。口服给予对照和测试药物，在将小鼠固定后，通过在其内耳和外耳上涂抹10μl溶于丙酮中的炎症诱导药物(2.5％巴豆油，sigma)进行给药之后，将炎症诱导1小时。在5小时里，使用颈脱位法将小鼠处死，并测量右耳的厚度。
实验结果
测量用作阳性对照的吲哚美辛(indomethacin)和实施例1.1中制备的黄连提取物、实施例1.2中制备的牵牛子提取物以及上述制备实施例4至7中制备的提取混合物的消炎活性，结果如表2所示，制备实施例5中提取混合物的剂量依赖的消炎活性见表3。
表2
表3
如表2所示，实施例1.1中制备的黄连提取物、实施例1.2中制备的牵牛子提取物以及上述制备实施例4至7中的混合提取物具有消炎活性。并且制备实施例4至7中的混合提取物显示出更高的消炎活性，这确认了本发明的混合提取物具有药理学协同效应。同时，表3示出了制备实施例5中的混合提取物的剂量依赖性，50mg/kg剂量的混合提取物显示出与阳性对照相似的效应，而100mg/kg剂量的混合提取物显示出比阳性对照更高的效应。
实验实施例4：在动物模型中对牙周病的功效
为了测量表现出高成骨细胞增殖活性和体内消炎活性的制备实施例5中的混合提取物在牙周炎动物模型中的功效，通过应用Cai等人(Cai et al.，J.Periodont.Res.43，14-21，2008)的方法进行了评估，结果如图2和图3中所示。
实验方案
使用结扎(ligature)诱导的牙周病模型，在通过腹膜内注射200mg/kg氯胺酮和20mg/kg赛拉嗪的混合溶液进行全身麻醉后，通过对雄性大鼠(7周，Samtaco Biokorea)的左上第二臼齿进行打结诱导牙周病。测试药物按照日剂量200mg/kg和400mg/kg口服给予。由于小鼠被CO2麻醉，对含有所述牙齿的上颚用10％经缓冲的福尔马林中性溶液固定，以观察所述组织。
通过使用动物CT(Micro cat II，Simense，USA)、使用AmiraR软件(Konarad-Zuse-Zentrum fur Informationstechnik Berlin，Germany)获得该组织的3-D图像，从而进行分析。通过用图像分析程序对牙槽骨嵴(alveolar bone crest，AC)和釉质牙骨质界(cemento-enamel junction，CEJ)之间的距离进行测量，确认了抑制牙槽骨吸收的效果。
实验结果
如图2和图3所示，制备实施例5的混合提取物抑制了牙周病动物模型中的牙槽骨吸收。
实验实施例5：在动物模型中对骨再生的功效
为了测定制备实施例5中混合提取物在动物模型中对骨再生的功效，应用Schmid J等人(Schmid J et al.，Clin.Oral Implants Res.8，75-81，1997)的方法进行了评估，结果如图4和图5中所示。
实验方案
为了应用具有与牙槽骨类似模式的兔颅骨，在通过腹膜内注射200mg/kg氯胺酮和20mg/kg赛拉嗪的混合溶液进行全身麻醉后，在左右区域各取出一片8mm的环形骨皮质。一个保持原样没有骨头，另一个施加骨再生诱导剂beta-TCP(β-磷酸三钙，Dentium，Korea)，并稳定3天。测试药物口服给予一周且日服剂量为400mg/kg，用CO2将兔麻醉并取走骨缺损部位。将该组织用10％经缓冲的中性福尔马林溶液固定，以观察所述组织。
通过使用动物CT(Micro cat II，Simense，USA)、使用AmiraR软件(Konarad-Zuse-Zentrum fur Informationstechnik Berlin，Germany)获得该组织的3-D图像，从而进行图像分析。通过用图像分析程序对骨密度进行测量，确认了骨再生。
实验结果
如图4和图5中所示，制备实施例5的混合提取物增加所述缺损位置中的骨再生。
在上述实施例中，通过成骨细胞增殖测试、消炎测试、结扎诱导的牙周病模型测试以及兔颅盖骨缺损诱导的骨再生测试，证明了本发明的提取物具有预防和治疗牙周病以及牙槽骨再生的功效。
实施例4：片剂的制备
将上述药草提取物100mg、轻质无水硅酸(light anhydrous silicicacid)5mg、硬脂酸镁2mg、无定形纤维素25mg、淀粉羟乙酸钠(sodium starch glycolate)13mg、玉米淀粉50mg和适量的无水乙醇混合，并用常规方法制成片剂。
实施例5：健康食品的制备
上述维生素和矿物质混合物的比例是一种将相对比较适合于健康食品的成分混合在一起的优选实例，但是该比例是可以改变的。并且，上述成分可以按照普通健康食品的制备方法进行混合，然后制成颗粒剂，并且用于通过常规方法制备健康食品组合物。
实施例6：健康饮料的制备
  上述药草药品提取物   1000mg
  柠檬酸   1000mg
  低聚糖   100g
  日本杏浓缩剂   2g
  牛磺酸(Taurine)   1g
  加入纯水定容至总体积   900mL
上述成分根据普通健康饮料的制作方法混合，在85℃下加热搅拌大约1小时，然后将所制备的溶液进行过滤并收集到一个2升的无菌容器中，密封灭菌并冷藏保存。
上述比例是一种将相对比较适合于受欢迎饮料的成分混合在一起的优选实例，但是该比例可以根据不同地区和民族口味的差异(如需求人群或需求国家、用途等)而有所改变。

Claims (5)

1.一种用于预防或改善牙周病的健康功能食品，包含一种组合物，所述组合物由黄连(Coptidis Rhizoma)和牵牛子(Pharbitidis Semen)的混合提取物组成作为活性成分，所述提取物是
用一种或多种选自水和分子中碳原子数为1至4的直链或支链醇的溶剂所得到的粗提物，或者
通过将至少一种分子中碳原子数为1至6的直链或支链醇的水溶液加入到所述黄连和牵牛子的混合物的粗提物中所得到的溶剂可溶性提取物，
其中所述黄连和牵牛子的混合提取物是黄连提取物和牵牛子提取物的混合物或者是黄连和牵牛子的混合物的提取物，并且所述混合提取物由以干物质重量计比例为2.5:1至20:1——即黄连提取物重量：牵牛子提取物重量——的黄连提取物和牵牛子提取物组成。
2.权利要求1的健康功能食品，其中所述牙周病是口腔炎、牙龈炎、牙周炎、牙槽骨损伤、牙槽骨质疏松、牙槽骨软化症、牙槽骨损失或者牙槽骨软骨发育不良。
3.黄连和牵牛子的混合提取物用于制备预防或治疗牙周病的药剂的用途，所述提取物是
用一种或多种选自水和分子中碳原子数为1至4的直链或支链醇的溶剂所得到的粗提物，或者
通过将至少一种分子中碳原子数为1至6的直链或支链醇的水溶液加入到所述黄连和牵牛子的混合物的粗提物中所得到的溶剂可溶性提取物，
其中所述黄连和牵牛子的混合提取物是黄连提取物和牵牛子提取物的混合物，或者黄连和牵牛子的混合物的提取物，并且所述混合提取物由以干物质重量计比例为2.5:1至20:1——即黄连提取物重量：牵牛子提取物重量——的黄连提取物和牵牛子提取物组成。
4.权利要求3的用途，其中所述牙周病是口腔炎、牙龈炎、牙周炎、牙槽骨损伤、牙槽骨质疏松、牙槽骨软化症、牙槽骨损失或者牙槽骨软骨发育不良。
5.权利要求书3至4中任一项的用途，其中所述黄连和牵牛子的混合提取物的给药量是每日0.1至500mg/kg。
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