CN102653511A - 3,5-二芳基苯环醚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种3，5-二芳基苯环醚衍生物，结构式为：

其中RA，RB为非对称取代芳基。以三硝基苯为原料，经硝基还原反应、重氮化反应、硝基还原反应、重氮化反应后与碘化钾反应生成3-碘-5-硝基苯酚；再与与RA-B(OH)₂反应生成3-RA-5-硝基苯酚；再经硝基还原反应、重氮化反应、与碘化钾反应后与RB-B(OH)₂反应生成3-RA-5-RB苯酚；最后3-RA-5-RB苯酚与4-[3-(6-溴己基)-2-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基]丁酸乙酯反应得到所述3，5-二芳基苯环醚衍生物。本发明的3，5-二芳基苯环醚衍生物用于制备治疗哮喘的药物。

Description

3,5-二芳基苯环醚衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种3，5-二芳基苯环醚衍生物及其制备方法和应用。 

背景技术

在急性肺损伤中，其细胞因子网络十分复杂。从某些因子始动，某些因子继而活化、放大，某些因子产生效应以及作用于靶细胞产生细胞的改变等等，是一个网络的过程。有些因子可以促进炎症的发展，而另外一些可以抑制炎症的发展，甚至某些因子本身具有促进和抑制的双重作用。任何对因子或者网络中的某一环产生影响的药物或方法均可能对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的严重程度及预后产生影响。 

哮喘是涉及一系列炎性细胞和炎性介质的复杂过程，白三烯受体拮抗剂是重要的介质之一。白三烯受体拮抗剂是新一代非糖皮质激素类抗炎药物。它对于哮喘的发生、发展起着关键作用，有研究表明无论在体内或体外它所引起的反应酷似哮喘的病理改变，而且在哮喘病人中无论发作期或稳定期其水平均高于正常人。临床研究已证实白三烯拮抗剂具有支气管舒张作用，能减轻患者的哮喘症状、减少急性发作次数，改善患者的肺功能。如目前已上市的扎鲁司特临床主要用于治疗哮喘。据研究观察，扎鲁司特对减轻临床症状、减少β-2受体激动剂用量，改善FEV1等有明显疗效，尤适于轻，中度哮喘。对于变应原、冷空气、阿司匹林和运动所引起的哮喘，治疗效果优于其他药物。 

因而，开发新型的白三烯受体拮抗剂，有望实现急性肺损伤治疗、哮喘治疗的重要突破。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种白三烯受体拮抗剂3，5-二芳基苯环醚衍生物。 

本发明的另一目的在于提供该衍生物的制备方法。 

本发明的再一目的在于提供该衍生物的和应用。 

本发明的3，5-二芳基苯环醚衍生物，结构式为： 

其中，RA为 

RB为 

本发明的的3，5-二芳基苯环醚衍生物的制备方法，包括： 

(a)、以1，3，5-三硝基苯为原料，还原硝基生成3，5-二硝基苯胺； 

(b)、3，5-二硝基苯胺发生重氮化反应生成3，5-二硝基苯酚； 

(c)、3，5-二硝基苯酚还原硝基生成3-氨基-5-硝基苯酚； 

(d)、3-氨基-5-硝基苯酚发生重氮化反应后与碘化钾反应生成3-碘-5-硝基苯酚； 

(e)、3-碘-5-硝基苯酚与RA-B(OH)₂反应生成3-RA-5-硝基苯酚； 

(f)、3-RA-5-硝基苯酚还原硝基生成3-RA-5-氨基苯酚； 

(g)、3-RA-5-氨基苯酚经重氮化反应、与碘化钾反应、与RB-B(OH)₂反应生成3-RA-5-RB苯酚； 

(h)、3-RA-5-RB苯酚与 

反应得到所述3，5-二芳基苯环醚衍生物。 

根据本发明，所述步骤a还原条件为N₂H₄/Ni-Ra，(NH₄)₂S，H₂。 

根据本发明，所述重氮化反应条件为NaNO₂，H₂SO₄，H₂O； 

根据本发明，所述步骤c还原条件为Na₂S，NaHCO₃，Ethanol。 

根据本发明，所述步骤f还原条件为Zn，NH₄Cl，MeOH，H₂O，室温。 

根据本发明，所述步骤h在K₂CO₃，DMF，丙酮作用下回流后正在氢氧化钠水溶液条件下生成所述3，5-二芳基苯环醚衍生物。 

本发明的3，5-二芳基苯环醚衍生物的应用，用于制备治疗哮喘的药物。 

附图说明

图1为3，5-二芳基苯环醚衍生物的合成反应路线图，其中， 

条件a为N₂H₄/Ni-Ra，(NH₄)₂S，H₂； 

条件b为NaNO₂，H₂SO₄，H₂O； 

条件c为NaS，NaHCO₃，Ethanol； 

条件d为NaNO₂，HCl，KI，H₂O，0～25℃； 

条件e为Ar-B(OH)₂，Pd(PPh₃)₄，K₂CO₃，EtOH； 

条件f为Zn，NH₄Cl，MeOH，H₂O，室温； 

条件g为K₂CO₃，DMF，acetone，reflux； 

条件h为aqueous NaOH，EtOH，室温。 

图2为实施例8制备的化合物的核磁谱图。 

图3为化合物11的核磁谱图。 

图4为化合物12的核磁谱图。 

图5为化合物16的核磁谱图。 

图6为化合物18的核磁谱图。 

图7为化合物23的核磁谱图。 

图8为化合物28的核磁谱图。 

图9为化合物30的核磁谱图。 

具体实施方式

如图1所示，本发明的3，5-二芳基苯环醚衍生物的制备方法，以三硝基苯(化合物1)为原料，在雷尼镍，水合肼的条件下，并且硫化铵存在的情况下，选择性地还原一个硝基，使之成为3，5-二硝基苯胺(化合物2)。随后，重氮化的反应，将氨基高效地转化为羟基。随后的产物3，5-二硝基苯酚(化合物3)使用硫化钠，碳酸氢盐在水中和甲醇钠的作用下高效选择性地生成产物3-氨基-5-硝基苯酚(化合物4)。同样的一步重氮化反应后，生成重氮盐，然后在碘化钾的水溶液重使之转化为3-碘-5-硝基苯酚(化合物5)。该化合物在不同的条件下和不同种类的芳基硼酸反应，加热下耦合条件Suzuki反应，芳基硼酸在160℃下，高产率的偶联产物3-芳基-5-硝基苯酚(化合物6)。随后的产物在比较温和的条件下用锌粉和氯化铵还原最后一个硝基使之转化为氨基得到3-芳基-5-氨基苯酚(化合物7)。同样，胺转化为相应碘化物使用相同的桑德迈尔反应条件。再在不同的条件下和不同种类的芳基硼酸反应，加热下耦合条件Suzuki反应，生成不同种类的3，5-二芳基苯酚(化合物8)。化合物9和化合物8在碳酸钾，乙腈和丙酮的条件下回流，然后在稀氢氧化钠水溶液的条件下，制得不同芳香基取代的3，5-二芳基苯环醚系列衍生物。其中，化合物9的结构式如下： 

为4-[3-(6-Bromohexyl)-2-(2-ethoxycarbonylethyl)phenoxy]butyric acid ethyl ester(4-[3-(6-溴己基)-2-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基]丁酸乙酯)，采用市售产品，如购自罗氏制药HOFFMANN LA ROCHE。 

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。 

实施例1 3，5-二硝基苯胺(M，183)(化合物2)的合成 

2.13g均三硝基苯(化合物1)溶解在30ml 80％的水合肼和20ml甲醇溶液中，在此溶液中加入2g Ni-Ra催化剂(湿重)，将2.74g硫化铵(4eq)溶解在10ml水中，缓慢滴加到上述溶液中，将上述混合液置换入氢化釜中，2atm的条件下，回流通氢气，反应2小时，取样跟踪，原料点完全消失，滤去兰尼镍，旋去大部分甲醇，剩余混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取物，用少量盐水洗涤，加入硫酸钠干燥。旋干，得到固体1.66g，粗产率90.7％，可直接用于下一步的反应。 

实施例2 3，5-二硝基苯酚(M，184)(化合物3)的合成 

将1.83g 3，5-二硝基苯胺(0.01mol)溶解在20ml水中，在0度下慢慢加入10ml浓硫酸，冷却到-5度，将新配置的亚硝酸钠溶液(0.75g溶于5ml水中)滴入上述溶液中，冰浴控制温度，淀粉碘化钾跟踪反应的进程，等到反应完毕后，在0度搅拌20分钟，配置15ml浓硫酸和20ml的水溶液，加热回流稀硫酸，将上述重氮盐慢慢滴入沸腾的硫酸重，溶液变黄，有固体析出，等滴完后，继续反应30分钟。冷却，将上述溶液倒入200ml冰水中，固体析出，收集固体，用20％盐酸重结晶，得0.83g淡黄色固体，产率45％。 

实施例3 3-氨基-5-硝基苯酚(M，154)(化合物4)的合成 

硫化钠(0.015mol，1.17g)溶解在7.3ml水中，剧烈搅拌完全溶解，将此溶液冷却到0度，然后分批加入碳酸氢钠(0.015mol，1.26g)，撤去冰浴，在室温下搅拌20分钟，7.5ml乙醇加入然后白色固体析出，然后继续搅拌1个小时后，将固体滤除。 

在三口瓶中加入10ml乙醇和2ml水，然后加入0.92g 3，5-二硝基苯酚(5mmol)，在上述溶液中加入5mmol碳酸氢钠，继续搅拌10分钟，然后溶液澄清。在0度时，将上述硫氢化钠溶液滴入，反应液的颜色变深，滴完后，上述溶液回流30分钟，最终变成深红色溶液。将此溶液冷却到室温，旋干到固体，加入到水中，用少量乙醚洗涤，弃去乙醚层，然后将水层用盐酸调节ph值到0.5，用乙醚萃取出产物，干燥得到0.71g 3-氨基-5-硝基苯酚92％产率的粗产品。 

实施例5 3-碘-5-硝基苯酚(M，265)(化合物5)的合成 

在7.2ml水中加入1.85g 3-氨基-5-硝基苯酚(12mmol)然后在0度慢慢加入浓盐酸(5.34mL，65.2mmol，37％)，剧烈搅拌下，在上述溶液中加入亚硝酸钠溶液(1.5g，21.7mmol)在(9.3mL)水中，滴完以后继续搅拌15分钟，然后(3.96g，23.86mmol)碘化钾溶解在9.3ml水中的溶液慢慢加入，在此过程中，黑色固体出现，然后移去冰浴，回流上述溶液，当反应停止出气泡后，将反应液冷却到室温，用氯仿萃取(3*100mL).合并的有机层用200ml食盐水洗涤，干燥，过柱得到白色固体1.41g产率53％。 

实施例6 3-(4-甲氧基苯基)-5-硝基苯酚(M，245)(化合物6)的合成 

1.33g 3-碘-5-硝基苯酚(5mmol)溶解在20ml乙二醇二甲醚中，该溶液在氮气下搅拌20分钟，然后在氮气的保护下，加入四(三苯基磷)耙1.15g(1mmol)，然后该溶液加热到80度保持5分钟，然后将对甲氧基苯硼酸0.76g，(5mmol)溶解在10ml乙醇溶液加入，然后再加入1.06g碳酸钠(0.01mol)在5ml水中，然后将此溶液回流8小时，点板跟踪原料消失，冷却到室温，用20ml水稀释，用50ml*2乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，干燥，用乙酸乙酯∶石油醚1∶20 的溶液过柱，得到3-(4-甲氧基苯基)-5-硝基苯酚0.79g产率65％ 

实施例7 3-(4-甲氧基苯基)-5-氨基苯酚(M，215)(化合物7)的合成 

将3.92g 3-(4-甲氧基苯基)-5-硝基苯酚(16mmol)锌粉(10.72g，160.7mmol)，氯化铵(12.89g，241.1mmol)加入到50ml甲醇溶液和25ml水的混合溶液中，悬浊液在室温下搅拌一个小时，过滤，滤饼用甲醇和水的混合液洗涤，旋去甲醇水相用乙酸乙酯50*2萃取，有机相干燥，得到固体3.2g产率93％可直接用于下一步的合成。 

实施例8 3-(4-甲氧基苯基)-5-碘苯酚(M，326)和3-(4-甲氧基苯基)-5-(3，6-苯并[1，4]二恶烷)苯酚(M，334)(化合物8)的合成 

在9ml水中加入2.58g 3-(4-甲氧基苯基)-5-氨基苯酚(12mmol)然后在0度慢慢加入浓盐酸(5.34mL，65.2mmol，37％)，剧烈搅拌下，在上述溶液中加入亚硝酸钠溶液(1.5g，21.7mmol)在(9.3mL)水中，滴完以后继续搅拌20分钟，然后(3.96g，23.86mmol)碘化钾溶解在8ml水中的溶液慢慢加入，在此过程中，黑色固体出现，然后移去冰浴，回流上述溶液，当反应停止出气泡后，将反应液冷却到室温，用氯仿萃取(3*100mL).合并的有机层用200ml食盐水洗涤，干燥，过柱得到白色固体1.99g产率51％。 

1.99g 3-(4-甲氧基苯基)-5-碘苯酚(6.1mmol)溶解在10ml乙二醇二甲醚中，该溶液在氮气下搅拌20分钟，然后在氮气的保护下，加入四(三苯基磷)耙1.15g(1mmol)，然后该溶液加热到70-80度保持5分钟，然后将3，6-苯并[1，4]二恶烷硼酸(M，180)1.08g，(6mmol)溶解在10ml乙醇溶液加入，然后再加入1.06g碳酸钠(0.0lmol)在5ml水中，然后将此溶液回流6小时，点板跟踪原料消失，冷却到室温，用20ml水稀释，用50ml*2乙醚萃取，乙醚层用饱和食盐水洗涤，干燥，用乙酸乙酯∶石油醚1∶10的溶液过柱，得到3-(4-甲氧基苯基)-5-(3，6-苯并[1，4]二恶烷)苯酚0.79g产率53％。 

以上描述了本发明的一优选衍生物的制备过程，本领域技术人员可知，采用相同的方法，可制备多种芳基取代的衍生物，具体的，如表1所示，各种衍生物的结构经核磁等谱图解析验证，如化合物11、12、16、18、23、28、30的核磁鉴定谱图分别如图3、4、5、6、7、8、9所示。 

表1衍生物的芳基和活性 

实施例9活性测试 

根据炎症细胞理论，早诱细胞相关基因及其编码蛋白是对于炎症细胞的发生、维持具有重要意义。近年来的研究表明，中性细胞信号通路不仅对于维持早诱细胞的生物特性具有重要意义，而且在炎症发生过程中也扮演重要的角色。本实施例试图从中性细胞信号通路的数据辅助进行药物设计，以期找到可以对该信号通路进行干预的良好的先导化合物，为进一步药物筛选打下良好的基础。 

具体实验步骤如下： 

9HTE人气道上皮细胞株的培养炎症细胞在含100mL/L热灭活小牛血清的RPMI 1640培养液中常规培养传代(37℃，50mL/L CO₂)。上述化合物分别溶于蒸馏水中，配成5×10^-3mol/L储存液储存在-20℃，对照组培养中仅含相应量的DMSO(0.1％)。 

取对数生长期细胞，用含有50mL/L小牛血清的RPMI 1640培养液配成1×10⁸/L，接种于48孔微培养板(细胞数为1×10⁵，60μL/孔)，37℃，50mL/L CO₂条件下培养过夜。阴性对照加等体积生理盐水，使终体积为100μL/孔.药物作用36h后，每孔加MTT 10μL(2.5g/L)，37℃继续培养4h，离心(1000r/min，10min)弃上清，每孔加入DMSO 20μL，振荡至沉淀完全溶解；在酶标仪上检测432nm处光密度A值，此处数据即为IC₅₀HL-60早诱细胞流量(nM)，在265nm处测量光密度B值，此处数据即为IC50中性细胞流量(nM)，具体数据如表1所示。 

IC₅₀HL-60细胞流量同时表达BLT1和BLT2受体的传导或阻滞的程度，由表1可知，大多数衍生物表现出相当好的传导率。在IC₅₀HL-60早诱细胞流量的表格中，对于1，3位取代基化合物的检测流量表现出相当的效力。在某些芳环取代的化合物中造成了IC₅₀HL-60早诱细胞流量的效力下降。相比较于二苯基化合物11，杂原子取代的化合物可能会引起更大的中性细胞流量。某些4-吡啶衍生物(化合物22)则有更好的效果，而从生物学角度上讲，某些杂环基的噻吩(化合物15)和1，4-吡嗪(化合物19)则有着更好的耐受性。然而相比化合物26，苯并[1，4]二氧六环的取代基(化合物18)中的IC₅₀HL-60早诱细胞流量和IC₅₀中性细胞流量则有明显的下降，这一细小的变化造成了的迥异的结果。此外，可以看出化合 物21、化合物26、化合物27都有着不可估量的前景。进一步的研究表明，化合物26具有强烈的耐药性。综上，以上化合物均具安全的流量以及很好的细胞流量，可以用于制备治疗哮喘的药物。 

Claims (8)

1.3，5-二芳基苯环醚衍生物，结构式为：

其中，RA为

RB为

2.如权利要求1所述的3，5-二芳基苯环醚衍生物的制备方法，其特征在于，包括：

(a)、以1，3，5-三硝基苯为原料，还原硝基生成3，5-二硝基苯胺；

(b)、3，5-二硝基苯胺发生重氮化反应生成3，5-二硝基苯酚；

(c)、3，5-二硝基苯酚还原硝基生成3-氨基-5-硝基苯酚；

(d)、3-氨基-5-硝基苯酚发生重氮化反应后与碘化钾反应生成3-碘-5-硝基苯酚；

(e)、3-碘-5-硝基苯酚与RA-B(OH)₂反应生成3-RA-5-硝基苯酚；

(f)、3-RA-5-硝基苯酚还原硝基生成3-RA-5-氨基苯酚；

(g)、3-RA-5-氨基苯酚经重氮化反应、与碘化钾反应、与RB-B(OH)₂反应生成3-RA-5-RB苯酚；

(h)、3-RA-5-RB苯酚与

反应得到所述3，5-二芳基苯环醚衍生物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a还原条件为N₂H₄/Ni-Ra，(NH₄)₂S，H₂。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述重氮化反应条件为NaNO₂，H₂SO₄，H₂O；

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c还原条件为NaS，NaHCO₃，Ethanol。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤f还原条件为Zn，NH₄Cl，MeOH，H₂O，室温。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤h在K₂CO₃，DMF，丙酮作用下回流后正在氢氧化钠水溶液条件下生成所述3，5-二芳基苯环醚衍生物。

8.权利要求1所述的3，5-二芳基苯环醚衍生物在制备治疗哮喘的药物中的应用。

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