CN102639152A - 锰螯合物及其作为磁共振成像(mri)中造影剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及锰(II)螯合物。本发明也涉及连接于其它分子的所述锰(II)螯合物及其作为磁共振成像(MRI)中造影剂的用途。

Description

锰螯合物及其作为磁共振成像(MRI)中造影剂的用途
本发明涉及锰(II)螯合物，所述锰(II)螯合物连接于其它分子，及其作为磁共振成像(MRI)中造影剂的用途。
MRI为医学成像技术，其中通过选择的原子的原子核，尤其是氢原子核，使身体区域显影。MRI信号取决于显影的原子核周围的环境及其纵向和横向弛豫时间T1和T2。因此，在显影的原子核为质子的情况下，MRI信号强度将取决于因素比如质子密度和质子的化学环境。造影剂通常用于MRI以促进成像对比。它们通过影响T1、T2和/或T2*弛豫时间并从而影响图像对比度而起作用。
通过结构修饰，对于螯合顺磁性造影剂，T1、T2和/或T2*弛豫时间可最佳化。特别重要的是结合于顺磁离子的水分子的存在和停留时间以及造影剂的旋转相关时间。结合于顺磁离子的水分子的存在和停留时间，可通过选择顺磁离子和螯合部分而调制。旋转相关时间可通过改变造影剂的大小而调制。
顺磁离子可干扰生物学途径并引起毒性，因此有必要将顺磁离子保持在螯合物内。顺磁性配合物的稳定性可通过螯合配体部分的结构设计来调制。特别感兴趣的是作为分解半衰期测量的动力学稳定性，其表明对改变的化学环境(即内源性离子)的惯性程度。
几种类型的造影剂已经用于MRI。血池MR造影剂例如超顺磁性氧化铁粒子在脉管系统中保持延长的时间。它们已经证明，对于在肝脏中提高对比度，而且对于检测毛细血管渗透性异常，例如肿瘤血管生成导致的肿瘤中“渗漏”毛细血管壁，均为极其有用的。
水溶性顺磁螯合物，即螯合剂与顺磁性金属离子的配合物-例如钆螯合物象OmniscanTM (GE Healthcare)-为广泛使用的MR造影剂。由于其低分子量，当给予脉管系统内时它们快速分配到细胞外间隙(即血液和间质)中。它们也相对快速地从身体清除。
当顺磁螯合物用作MRI的造影剂时，因为它们以相对大的剂量给予患者，顺磁螯合物在水中的溶解性也为重要因素。高度水溶性的顺磁螯合物需要较低的注射体积，因此易于给予患者并引起较少不适。
一般而言，现有技术文献对顺磁螯合物的阐释通常往往指顺磁离子，但是通常与钆有关和对钆进行设计。因为螯合物的结构设计对每一种顺磁离子具有特异性，对于其它顺磁离子比如锰(II)或铁(III)，对钆设计的螯合物在弛豫性或稳定性方面将不是最佳的。钆(III)为对于MRI螯合物最广泛使用的顺磁金属离子。
WO2006/080022 (Degani等)公开了包含金属结合部分和与恶性肿瘤相关的受体配体部分的双功能轭合物，及其与顺磁镧系元素或过渡金属的配合物。
US5334371 (Gries等)公开了含有锰(II)离子的大环多氮杂双环化合物。所公开的锰(II)化合物在稳定性和信号产生能力方面差于本发明化合物，并因此不太适合用作显像剂。
锰(II)离子为具有高自旋数和长电子弛豫时间的顺磁物类，并且基于锰(II)的高弛豫造影剂的潜力已经在该文献中得到报导。然而，锰螯合物的低稳定性已经证明是一个问题，并且因此限制了其在造影剂中使用的可行性。
本发明的一个目的是提供基于锰(II)的螯合物，其动力学稳定，并显示最佳的水交换动力学，且可用作MR造影剂。
因此，本发明的第一方面提供以下式(I)的化合物：
Figure 138785DEST_PATH_IMAGE001
 (I)
其中
X为烷基、C(Y)2COOZ或连接体；
Y为烷基、-PEG、-COOH、-PO(OH)2、-H或连接体；
R为烷基、-PEG、-N(烷基)2、-N(PEG)2、-O(烷基)、-O(PEG)、-NMe2、-NH2、-OMe、-OH、-H或连接体；和
Z为Mn(II)或-H；
条件是存在的三个X基团中的两个为C(Y)2COOZ，
进一步条件是如果Z为Mn(II)，两个含有Z的X基团共有一个Mn(II)。
不为C(Y)2COOZ的X基团为烷基或连接体。
术语“烷基”本身或作为另一个取代基的部分，指烃，优选为低级烷基，例如C1-C6烷基，更优选为-CH3。
术语PEG意指任何分子量的聚乙二醇。优选为1-5kD PEG单元。
Y可优选为甲基、COOH、-PO(OH)2、-H或连接体。最优选Y为-H或连接体。
R可优选为甲基、-NMe2、-NH2、-OMe、-OH或连接体。最优选R为连接体。
连接体，如果存在，将式(I)化合物与另一个分子连接。所述另一个分子的选择将影响造影剂的生物分布和信号特性。
优选连接体部分可选自：
其中n为1-7的整数；
*意指连接体借以连接于式(I)化合物和以上所定义的该其它分子的位置。
优选连接体选自：
。
最优选连接体为
。
因此，式(I)化合物的优选实施方案为以下式(II)化合物
Figure 107561DEST_PATH_IMAGE005
 (II)
其中*表示与所述另一个分子的连接点。
在该实施方案中，一个X为CH3，一个X为C(Y)2COOZ，和一个X为C(Y)2COO-，Z为Mn(II)，Y为-H，连接体为：
Figure 297233DEST_PATH_IMAGE006
   。
本发明化合物可用作MR造影剂，并且如以上所解释的那样，可连接或不连接于其它分子，比如天然或合成的肽、氨基酸或其衍生物、聚胺或其衍生物、肽模拟物(peptidomimetic)、多肽、蛋白质或抗体。如果例如肽或蛋白质为结合于靶标(像受体或细胞表面标志)的媒介物，通过连接本发明化合物至这些分子，可得到靶向的MR造影剂。此外，本发明化合物可连接于聚合部分比如天然或合成的聚合物或树形分子(dendrimer)。这样的连接给予本发明化合物进一步减少的分子可动性，并因此增大其在现代MRI扫描仪所用的高场强下的弛豫性。在另一个实施方案中，本发明化合物可连接于亲脂性化合物，并且可将所生成的两亲性化合物分散。这样的分散体可用作肿瘤成像的MR造影剂。在又一个实施方案中，本发明化合物可连接于纳米颗粒。这样的连接再次给予本发明化合物进一步减少的分子可动性并因此增大它们的弛豫性。
因此，本发明的第二方面提供如以上所定义的经X、Y或R基团连接于另一个分子的式(I)化合物。在该语境下术语“另一个分子”包括原子。在优选的实施方案中，所述另一个分子为O、S、P或N，最优选为N。在另一个优选的实施方案中，所述另一个分子为芳环、肌醇或碳水化合物，或其任何衍生物。在另一个优选的实施方案中，所述另一个分子为天然或合成的肽、氨基酸或其衍生物、聚胺或其衍生物、肽模拟物、多肽、蛋白质、抗体、天然或合成的聚合物、树形分子、纳米颗粒或亲脂性化合物。通过连接式(I)化合物至其它分子，将改变生物分布，并且造影剂可内化或结合于对于连接于式(I)化合物的分子具有亲和性的细胞。
对于技术人员显而易见的是，X、Y或R基团的连接体部分可经本领域已知的任何方法连接于其它分子。
在优选的实施方案中，本发明化合物连接于树形分子。树形分子为重复分支的分子，并将起大量式(I)化合物的连接的支架。以其最简单形式，树形分子可仅由核心支架组成，但允许连接大量式(I)化合物。与单体螯合物相比较，树形分子构造将具有改变的生物分布和增强的信号。
结合式(I)化合物的合适的树形分子化合物为
Figure 118428DEST_PATH_IMAGE007
Figure 887801DEST_PATH_IMAGE008
Figure 471415DEST_PATH_IMAGE010
。
天然或合成肽、氨基酸其衍生物、聚胺及其衍生物、肽模拟物或多肽结合式(I)化合物的合适衍生物为：
Figure 166018DEST_PATH_IMAGE012
在所述其它分子为与恶性肿瘤相关的受体配体部分的情况下，R不可为含有C2-C10羟基二价碳烯(carboxycarbylene)链的连接体。
式(I)化合物可通过本领域技术人员已知的几种合成途径，由市售可得到的起始原料通过以下通用程序得到合成：
Figure 56614DEST_PATH_IMAGE013
。
在甲基位置配备离去基团(X)的2,6-双-甲基-吡啶化合物可通过本领域技术人员熟知的方法得自市售可得到的材料。合适离去基团的实例为氯-、溴-、甲苯磺酰基-、对硝基苯磺酰基-(nosyl-)和甲磺酰基-基团。吡啶环可用基团(R)取代，如果螯合物要偶联于另一个分子，该基团(R)可用作连接点。合适的R基团的实例为-NH2。R基团也可为用于随后偶联反应的基团的惰性前体，即-NO2基团为-NH2基团的前体。也可设想R基团仅有的功能为通过对吡啶氮的电子离域作用增大随后的锰配合物的稳定性。这样的R基团的实例为-CH3或-OCH3。配备如以上所定义的合适离去基团的2,6-双-甲基-吡啶化合物然后经本领域技术人员熟知的方法，通过与合适的双-氨基亲核试剂反应而环合，形成四氮杂大环。亲核性氮可配备甲苯磺酸酯基团，其如本领域技术人员已知的那样有利于环合反应。随后除去甲苯磺酸酯基团可经本领域已知的方法实施。向3个脂族氮中的2个引入两个羧甲基基团可通过小心的区域选择性烷基化而实现，优选通过本领域技术人员熟知的方法在严格的pH控制下实施。剩余的仲氮可随后由碳亲电试剂烷基化。这样的碳亲电试剂的实例为CH3I和CF3SO2OCH3。烷基也可在环合反应之前，通过使烷基化的双-甲苯磺酰胺衍生物与亲电性吡啶化合物反应而引入。烷基的早期引入避免了在随后的反应步骤中区域选择性引入羧甲基基团的需要。羧甲基基团可以酯形式得到保护。这在螯合配体要通过使用本领域技术人员熟知的方法的R基团反应而偶联于另一个分子时尤其有用，因为对于游离羧酸衍生物，有益于偶联反应的在溶剂中的溶解性显著减少。这样的酯基团的实例为叔丁基酯、乙基酯和甲基酯。去除酯基团为本领域技术人员熟知的。络合作用可使用本领域技术人员熟知的方法，通过使用合适的锰(II)离子源的反应，在水溶液中实施。
经X、Y或R基团连接于其它分子的本发明化合物可通过本领域已知的方法制备。如果例如所述其它分子为肽、多肽或蛋白，式(I)化合物可易于连接于所述其它分子中的合适官能团，例如羧基。可能必要的是活化所述其它分子中的官能团，例如自羧基生成酰氯。活化官能团以提高其反应性的方法为本领域技术人员已知的(参见例如Sandler和Karo编辑. Organic Functional Group preparation(有机官能团制备)，Academic Press, San Diego 1998)。
式(I)化合物和连接于以下其它分子的式(I)化合物可用作MR造影剂：优选连接于天然或合成肽、氨基酸及其衍生物、聚胺及其衍生物、肽模拟物、多肽、蛋白质、抗体、天然或合成聚合物、树形分子、亲脂性化合物或纳米颗粒。因此，本发明的第三方面提供用作MR造影剂的化合物。
对于该目的，式(I)化合物和连接于其它分子的式(I)化合物用常规生理学上可耐受的载体配制，像水性载体例如水和缓冲溶液，并且任选地具有赋形剂。所生成的组合物意指“MR造影剂”。
本发明的第四方面提供一种组合物，其包含式(I)化合物或连接于其它分子的式(I)化合物和至少一种生理学上可耐受的载体。所述组合物可用作MRI中的MR造影剂。
为了用作人和非人动物体MRI中的MR造影剂，所述MR造影剂需要适合于给予所述人和非人动物体。适当地，式(I)化合物或连接于其它分子的式(I)化合物和任选的药学上可接受的赋形剂和添加剂可悬浮或溶解于至少一种生理学上可耐受的载体(例如水或缓冲溶液)中。合适的添加剂包括例如生理学上可相容的缓冲剂象盐酸氨丁三醇；螯合剂比如DTPA、DTPA-BMA或式(I)化合物；生理学上可耐受离子的弱配合物，比如钙螯合物，例如钙DTPA、CaNaDTPA-BMA；式(I)化合物，其中X与Ca2+形成配合物，或式(I)化合物的Ca/Na盐；钙或钠盐象氯化钙、抗坏血酸钙、葡萄糖酸钙或乳酸钙。赋形剂和添加剂在例如WO-A-90/03804、EP-A-463644、EP-A-258616和US 5876695中进一步描述，其内容通过引用结合到本文中。
本发明的第五方面为MR成像方法，其中将包含式(I)化合物或连接于另一个分子的式(I)化合物和至少一种生理学上可耐受的载体的组合物给予受试者，并且受试者受到MR检测，其中MR信号由受试者或组合物分布于其中的受试者的部分检出，并且任选地由检出信号生成MR图像和/或MR光谱。在优选的实施方案中，受试者为活的人或非人动物体。
在优选的实施方案中，组合物以对比度提高有效的量，即适合于在MR成像方法中提高对比度的量给予。
在另一个优选的实施方案中，受试者为活的人或非人动物，并且MR成像方法为MR肿瘤检测方法或肿瘤轮廓成像方法。
在第六方面，本发明提供MR成像方法，其中预先已经给予包含式(I)化合物或连接于另一个分子的式(I)化合物和至少一种生理学上可耐受的载体的组合物的受试者受到MR检测，其中MR信号由受试者或组合物分布于其中的受试者的部分检出，并且任选地由检出信号生成MR图像和/或MR光谱。
术语“预先已经给予”意指需要具备医疗资格的人给予患者该组合物的任何步骤已经在本发明MR成像和/或MR光谱学方法开始之前实施。
在第七方面，本发明涉及本发明化合物用于制造诊断剂的用途，所述诊断剂用于使用MR造影剂。
本发明现将通过以下非限定性实施例进行更详细描述。
实施例
实施例1
a) 3,6,9-三-(甲苯-4-磺酰基)-3,6,9,15-四氮杂-双环[9.3.1]十五烷-1(14),11(15),12-三烯的合成 
Figure 306198DEST_PATH_IMAGE014
在N2-atm下，将在二甲基甲酰胺(DMF) (92 mL)中的N,N’,N’’-三-对甲苯磺酰基二亚乙基三胺二钠盐(6.90 g, 11.4 mmol)加热至100℃。经45分钟滴加在DMF (37 mL)中的2,6-双(氯甲基)吡啶(2.01 g, 11.4 mmol)。当加入完成时，在N2-atm下，将反应混合物于40℃下搅拌12小时。然后向反应混合物中加入75 mL水。然后过滤生成的浆状物并用水洗涤固体，真空干燥。尝试将粗产物溶解于水:乙腈1:1中。滤出白色沉淀并干燥，得到5.52 g (72%)的产物。
产物使用LC-MS分析(实测值m/z: 669.3 MH+，理论值m/z: 669.2)。
b) 3,6,9,15-四氮杂-双环[9.3.1]十五烷-1(14),11(15),12-三烯的HBr盐的合成
Figure 587138DEST_PATH_IMAGE015
通过以65:35比率混合48% HBr和冰乙酸，制备HBr和乙酸的溶液。向111 mL的HBr/AcOH混合物中加入在步骤1a中得到的产物(5.0 g, 7.5 mmol)，并在轻微回流下伴随恒速搅拌加热反应混合物80小时。然后使反应混合物冷却至室温并浓缩至初始体积的约1/10。剩余的混合物剧烈搅拌并加入50 mL乙醚。过滤所形成的灰白色固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到3.8 g粗产物。粗产物不经纯化即使用。粗产物使用LC-MS分析(实测值m/z: 207.3 MH+，理论值m/z: 207.2)。
c) 3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(叔丁基羰基甲基)-双环[9.3.1]十五烷-1(14),11(15),12-三烯的合成
Figure 760631DEST_PATH_IMAGE016
将在步骤1b中得到的化合物(1.5 g, 3.3 mmol)溶解于二噁烷:水1:1 (30 mL)中，并用NaOH (2 M)将pH调节至3，之后加入在二噁烷:水(35 mL)中的溴乙酸叔丁基酯(0.66 mL, 4.5 mmol)。pH在加入之后用NaOH (2 M)调节至9。在3.5小时之后，加入另外的溴乙酸叔丁基酯(0.10 mL, 0.68 mmol)并用NaOH (2 M)将pH调节至9。在14和17小时之后重复两次加入另外的溴乙酸叔丁基酯(2 x 0.116 mL, 0.79 mmol)。pH也被调节至9。将反应混合物加载到C18制备型柱上，并且产物使用制备型HPLC纯化。分离到0.9 g (63%)的纯化合物。
产物使用LC-MS分析(实测值m/z: 435.1 MH+，理论值m/z: 435.3)。
d) 3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(叔丁基羰基甲基)-6-甲基-双环[9.3.1]十五烷-1(14),11(15),12-三烯的合成
Figure 247279DEST_PATH_IMAGE017
向在二甲基甲酰胺(10 mL)中的在步骤1c中得到的化合物(200 mg, 0.460 mmol)中加入三乙胺(65.3 mg, 64.1 μL, 0.460 mmol)和碘甲烷(65.3 mg, 28.7 μL, 0.460 mmol)。加入1,1,3,3-四甲基胍(58μL, 0.46 mmol)和碘甲烷(29uL,0.46 mmol)的等分试样。反应随后使用LC-MS并然后加入水。反应混合物经制备型HPLC纯化。分离到106 mg, 0.24 mmol (51%)的纯化合物。
产物使用LC-MS分析(实测值m/z: 449.1 MH+，理论值m/z: 449.3)。
e) 3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(羧甲基)-6-甲基-双环[9.3.1]十五烷-1(14),11(15),12-三烯的合成
Figure 215235DEST_PATH_IMAGE018
将在甲酸(30 mL)中的在步骤1d中得到的化合物(0.11 g, 0.24 mmol)加热至回流并冷却至室温。减压蒸发甲酸。加入甲苯(2 x 20 mL)并减压蒸发。粗产物不经纯化即用于下一步。
产物使用LC-MS分析(实测值m/z: 337.1 MH+，理论值m/z: 336.2)。
f) 3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(羧甲基)-6-甲基-双环[9.3.1]十五烷-1(14),11(15),12-三烯的锰(II)配合物的合成
将在步骤1e中得到的化合物(81mg, 0.24 mmol)溶解于脱气的水(15 mL)中，之后使用200 μL在脱气的水中的NaOH(2.35 M)将pH自2.8调节至6.7。加入在脱气的水中的氯化锰(II) 1.1 mL (465 mg在10 mL中, 0.23 M)。pH降至3.5。pH用NaOH (水溶液)的等分试样调节至5.9。在15分钟之后，pH用NaOH (水溶液)的等分试样调节至9.3，放置混合物15分钟。pH使用HCl的等分试样(150 μL在1 mL脱气的水中)调节至7.0，之后过滤溶液并加载到C18制备型柱上，产物使用制备型HPLC得到纯化。分离到0.11mmol, 42 mg (45%)的纯化合物。
产物使用LC-MS分析(实测值m/z: 390.0 MH+，理论值m/z: 390.1)。
实施例2
a) 4-氨基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯的合成
在氮气氛下，将亚硫酰氯(2.5 mL)缓慢加入到冰冷却的甲醇(20 mL)中。然后向冰冷却的溶液中分批加入4-氨基吡啶-2,6-二羧酸的盐酸盐(2.5 g, 11.5 mmol)。然后使反应混合物回流4小时并然后浓缩，得到黄色无定形固体。将固体溶于HCl水溶液(0.8 M, 50 mL)中，过滤溶液且碱化至pH 9。滤出形成的沉淀，得到想要的产物(1.6 g, 66%)。产物使用NMR分析((CD3)2SO), 7.36 (s, 2H), 6.70 (bs, 2H), 3.84 (s, 6H))。
b) (4-氨基吡啶-2,6-二基)二甲醇的合成
向步骤2a中得到的化合物(2.8 g, 13.3 mmol)中加入甲醇(100 mL)。经1小时分批加入硼氢化钠囊片(总计4 g, 11 mmol)，得到澄明溶液。然后使反应混合物回流并分批加入另外的硼氢化钠囊片(另外的4 g, 11 mmol) 1小时。然后加入水(25 mL)并浓缩反应混合物，得到白色无定形粉末。使固体受到在乙酸乙酯中的索氏提取72小时。然后浓缩有机相并加入水(100 mL)。将pH调节至11并将生成的浆状物在75℃下加热1小时，得到澄明溶液。将pH调节至12并使溶液冷却至0℃。滤出形成的沉淀，得到为无定形固体的想要的产物(1.3 g, 66%)。产物使用LC-MS分析(实测值m/z: 155.1 MH+，理论值m/z: 155.1)。
c) 2,6-双(氯甲基)吡啶-4-胺的合成
Figure 886071DEST_PATH_IMAGE022
向在步骤2b中得到的化合物(2.3 g, 14.9 mmol)中加入亚硫酰氯(15 mL)，然后使生成的发泡凝胶回流2小时。然后浓缩反应混合物，得到无定形固体，向其加入水(30 mL)。将生成的浆状物碱化至pH 8并滤出沉淀，得到想要的产物(2.6 g, 88%)。产物使用LC-MS分析(实测值m/z: 191.0 MH+，理论值m/z: 191.0)。
d) 13-氨基-3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(甲苯-4-磺酰基)-6-甲基-双环[9.3.1]十五烷-1(14),11(15),12-三烯的合成
Figure 672761DEST_PATH_IMAGE023
向在步骤2c中得到的化合物(2.5 g, 13.1 mmol)、N,N’-(2,2’-(甲基氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-甲基苯磺酰胺) (2.8 g, 6.6 mmol)和K2CO3 (11 g, 79.7 mmol)中加入二甲基甲酰胺(250 mL)。在氮气氛下，将生成的浆状物于100℃下搅拌2小时。然后加入另外的N,N’-(2,2’-(甲基氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-甲基苯磺酰胺) (2.8 g, 6.6 mmol)并继续加热4小时。然后蒸除125 mL二甲基甲酰胺并将剩余的浆状物滴加入到含有水(1.6 L)的容器中。将生成的浆状物酸化至pH 1并然后加热至75℃。使溶液冷却至室温过夜，滤出生成的沉淀，得到想要的产物(5.1 g, 72%)。产物使用LC-MS分析(实测值m/z: 544.1 MH+，理论值m/z: 544.2)。
e) 13-氨基-3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(叔丁基羰基甲基)-6-甲基-双环[9.3.1]十五烷-1(14),11(15),12-三烯的合成
向在步骤2d中得到的化合物(2.5 g, 4.6 mmol)中加入浓硫酸(15 mL)。生成的浆状物在100℃下搅拌8小时，然后猛倒入冰冷却的水(40 mL)中。然后加入NaOH水溶液(25%, 90 mL)，得到白色浆状物。向浆状物中加入乙腈(50 mL)、K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol)和溴乙酸叔丁基酯(1.36 mL, 9.2 mmol)。将两相浆状物剧烈搅拌5小时，然后加入另外的溴乙酸叔丁基酯(1.36 mL, 9.2 mmol)。在12小时之后分离有机相并加入到用NaCl饱和的缓冲液(0.1 M NaHCO3/Na2CO3在pH 10下)溶液中。向两相溶液中加入溴乙酸叔丁基酯(1.36 mL, 9.2 mmol)，然后剧烈搅拌混合物24小时。加入另外的溴乙酸叔丁基酯(1.36 mL, 9.2 mmol)并剧烈搅拌混合物24小时。分离有机相并加入到磷酸盐缓冲液(300 mL, 0.1 M, pH 7)中。水溶液然后用二氯甲烷反复提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到想要的产物(2.7 g)。产物使用LC-MS分析(实测值m/z: 464.2 MH+，理论值m/z: 464.3)。
f) N1, N3, N5-三[3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(羰基甲基)-6-甲基-双环[9.3.1]十五烷-13-三烯基]苯-1,3,5-三羧酰胺的锰(II)配合物的合成
Figure 829122DEST_PATH_IMAGE025
将在步骤2e中得到的化合物(1.0 g, 1.1 mmol)溶于乙腈(10 mL)中，然后加入N-乙基二异丙基胺(185 uL, 1.1 mmol)和苯三甲酰氯(64 uL, 0.36 mmol)，在室温下搅拌反应混合物1小时。然后浓缩反应混合物，得到白色无定形固体。然后使固体溶于甲酸(10 mL)中并加热至回流反应1小时。然后浓缩反应混合物，将生成的物料溶于饱和NaHCO3缓冲液中且在80℃下加热24小时。中和反应混合物并然后加入MnCl2 (435 mg, 2.2 mmol)。然后调节pH至7.6并在室温下搅拌1小时。然后过滤反应混合物并浓缩。制备型HPLC得到三聚锰(II)配合物(230 mg, 47%经三步)。产物使用LC-MS分析(实测值m/z: 457.0 M3H+，理论值m/z: 457.1)。
实施例3
弛豫率(relaxivity)分析
用0.05-1 mM范围的配合物溶液，在Bruker Minispec PC 120b-NA 770上于20 MHz，或在Bruker Minispec Mq 60 m上于60 MHz和37℃，实施弛豫率测量。溶液通过将合适量的螯合物溶解于脱气的Millipore水或人血清中得到。
水交换测量
水交换测量用6-15 mM配合物溶液实施。溶液通过将合适量的配合物溶解于0.6 mL缓冲溶液(TRIS, 0.05 M, pH 7.4在脱气的Millipore水中，以约3原子% 17O-富集)中得到；可变温度傅里叶变换17O NMR光谱以40.7 MHz频率在Varian Unity 300 MHz光谱仪上记录。温度使用甲醇和乙二醇标准品测量。对于每一个系统，17O线增宽的温度依赖性在273.7-356.1 K的温度范围内测量。每一个温度使用甲醇或乙二醇标准品校准。。
实施例4
稳定性分析
二价锰螯合物的动力学稳定性的特征为，在设定为各种pH的乙酸盐缓冲液(10 mM)中与Zn2+交换反应的速率。游离的二价锰离子的增加使用Bruker Minispec PC 120b-NA 770于20 MHz和25℃下监测。总离子强度用KCl调节至0.5 M。螯合物浓度对于所有测量为约0.5 mM。
螯合的锰浓度的变化，依据与锌离子的对抗，得到分光检测。当锌置换二价锰离子时，观察到净的弛豫率增加，因为游离二价锰离子具有的弛豫率为~10 mM-1s-1，而所研究的锰螯合物具有较低的弛豫率。
伪一阶速率常数(kobs)通过将弛豫率数据拟合至以下方程式得到计算：
At = (A0 +Ae)e(k obs t) + Ae
其中At、A0和Ae分别为在时间t、反应开始和平衡时的弛豫率值。分解半衰期源于kobs。
Figure 147288DEST_PATH_IMAGE027
。
实施例5
a) N,N’,N’’,N’’’,N’’’’,N’’’’’-(((次氮基三(乙烷-2,1-二基))三(氮烷三基))六(乙烷-2,1-二基))六(4-甲基苯磺酰胺)的合成
Figure 653225DEST_PATH_IMAGE028
将三(2-氨基乙基)-胺(10 g, 68.5 mmol)溶于乙腈(500 mL)中，然后缓慢加入甲苯磺酰基氮丙啶(97.2 g, 0.49 mol)。溶液在室温下搅拌24小时，然后加入NaOH (2.7 g, 68.5 mmol)并继续搅拌另外24小时。然后将反应混合物猛倒入水(2 L)中，滤出生成的沉淀，得到纯的产物。
b) 6,6’,6’’-三-乙基-[3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(4-甲基苯磺酰胺)-双环[9.3.1]十五碳三烯]-胺的合成
Figure 493005DEST_PATH_IMAGE029
将在实施例5a中得到的化合物(10 g, 7.5 mmol)溶于DMF (200 mL)中,然后加入2,6-双(氯甲基)吡啶(8.1 g, 46 mmol)和碳酸钾(12.7 g, 92 mmol)。将反应混合物加热至80℃反应24小时,然后猛倒入水(1 L)中。滤出沉淀，得到纯的产物。
Figure 645769DEST_PATH_IMAGE030
c) 6,6’,6’’-三-乙基-[3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(羰甲基)-双环[9.3.1]十五碳三烯]-胺的锰配合物的合成
向在实施例6b中得到的化合物(10 g, 6.1 mmol)中加入浓硫酸(50 mL)并将生成的浆状物在100℃下加热12小时，然后猛倒入冰冷却的水(1 L)中。然后加入NaOH水溶液(25%, 300 mL)，得到白色浆状物。向浆状物中加入乙腈(400 mL)、K2CO3 (5.1 g, 37 mmol)和溴乙酸叔丁基酯(22.2 mL, 0.15 mol)。将两相浆状物剧烈搅拌15小时，然后分离有机相且加入到磷酸盐缓冲液(1 L, 0.1 M, pH 7)中。水溶液然后用二氯甲烷反复提取。浓缩合并的有机相，得到无定形固体。将固体溶于甲酸(50 mL)中并回流5小时。浓缩反应混合物并将生成的无定形固体溶于水(100 mL)中，中和，然后加入MnCl2 (3.5 g, 27.5 mmol)。然后调节pH至7.6并在室温下搅拌反应混合物1小时。然后过滤反应混合物并浓缩。无定形固体自回流的乙醇中结晶，得到6,6’,6’’-三-乙基-[3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(羰甲基)-双环[9.3.1]十五碳三烯]-胺的锰配合物。
实施例6
a) N, 13-苯甲酰胺-3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(叔丁基羰基甲基)-6-甲基-双环[9.3.1]十五烷-1(14),11(15),12-三烯的合成
Figure 938210DEST_PATH_IMAGE031
将在实施例2e中得到的化合物(160 mg, 0.35 mmol)溶于乙腈(10 mL)中并冷却至0℃。然后加入苯甲酰氯(93μL, 0.80 mmol)和碳酸钾(48 mg, 0.35 mmol)并使反应物达到室温。在24小时之后浓缩反应混合物，得到粗产物。其不经纯化即用于下一步。
b) N, 13-苯甲酰胺-3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(羧甲基)-6-甲基-双环[9.3.1]十五烷-1(14),11(15),12-三烯的锰配合物的合成
Figure 247837DEST_PATH_IMAGE032
将在实施例6a中得到的粗品化合物溶于甲酸中，使反应混合物回流1.5小时，然后蒸发溶剂。将粗品固体溶于水(10 mL)中并使用NaOH (1 M)将pH调节至7.1。然后加入MnCl2 (69 mg, 0.35 mmol)并使用NaOH (1 M)将pH调节至7。在2小时之后浓缩反应混合物并经制备型HPLC纯化，得到N, 13-苯甲酰胺-3,6,9,15-四氮杂-3,9-双-(羧甲基)-6-甲基-双环[9.3.1]十五烷-1(14),11(15),12-三烯的锰配合物(60 mg, 33%)。

Claims (17)

1.式(I)的化合物：
Figure 781765DEST_PATH_IMAGE001
 (I)
其中
X为烷基、C(Y)2COOZ或连接体；
Y为烷基、-PEG、-COOH、-PO(OH)2、-H或连接体；
R为烷基、-PEG、–N(烷基)2、-N(PEG)2、-O(烷基)、-O(PEG)、-NMe2、-NH2、-OMe、-OH、-H或连接体；
Z为Mn(II)或-H；
条件是存在的三个X基团中的两个为C(Y)2COOZ，
进一步条件是如果Z为Mn(II)，两个含有Z的X基团共有一个Mn(II)。
2.权利要求1的化合物，其中Y为甲基、-COOH、-PO(OH)2、-H或连接体。
3.权利要求2的化合物，其中Y为-H或连接体。
4.权利要求1的化合物，其中Z为Mn(II)。
5.权利要求1的化合物，其中R为甲基、-NMe2、-NH2、-OMe、-OH或连接体。
6.前述权利要求中任何一项的化合物，其中连接体部分选自：
Figure 2010800565670100001DEST_PATH_IMAGE002
其中n为1-7的整数。
7.前述权利要求中任何一项的化合物，其具有式(II)
Figure 574272DEST_PATH_IMAGE003
    (II) 。
8.前述权利要求中任何一项的化合物，其中化合物经所述连接体连接于另一个分子。
9.权利要求8的化合物，其中所述另一个原子为O、S、P或N，优选为N。
10.权利要求8的化合物，其中所述另一个分子为芳环、肌醇或碳水化合物或其任何衍生物。
11.权利要求8的化合物，其中所述另一个分子为天然或合成的肽、氨基酸或其衍生物、聚胺及其衍生物、肽模拟物、多肽、蛋白质、抗体、天然或合成的聚合物、树形分子、纳米颗粒或亲脂性化合物。
12.权利要求11的化合物，其中所述另一个分子为树形分子。
13.前述权利要求中任何一项的化合物，其用作MR造影剂。
14.组合物，其包含前述权利要求中任何一项的化合物和至少一种生理学上可耐受的载体。
15.权利要求14的组合物，其用作MRI中的MR造影剂。
16.MR成像的方法，其中将权利要求14-15的组合物给予受试者，并且受试者受到MR检测，其中MR信号由受试者或组合物分布于其中的受试者的部分检出，并且任选地由检出的信号生成MR图像和/或MR光谱。
17.权利要求1-11的化合物用于制造诊断剂的用途，所述诊断剂用于使用MR造影剂。
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