KR20120109505A - 망가니즈 킬레이트 및 자기 공명 영상화 （ｍｒｉ） 조영제로서의 그의 용도 - Google Patents

망가니즈 킬레이트 및 자기 공명 영상화 （ｍｒｉ） 조영제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 망가니즈(II) 킬레이트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다른 분자에 결합된 상기 망가니즈(II) 킬레이트, 및 자기 공명 영상화 (MRI) 조영제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

망가니즈 킬레이트 및 자기 공명 영상화 （ＭＲＩ） 조영제로서의 그의 용도{MANGANESE CHELATES AND THEIR USE AS CONTRAST AGENTS IN MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)}
본 발명은 망가니즈(II) 킬레이트, 다른 분자에 결합된 상기 망가니즈(II) 킬레이트, 및 자기 공명 영상화 (MRI) 조영제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
MRI는 선택된 원자의 핵, 특히 수소 핵을 통하여 신체 영역이 가시화되는 의료 영상화 기술이다. MRI 신호는 가시화되는 핵을 둘러싼 환경, 그리고 그의 종축 및 횡축 이완 시간 T1 및 T2에 따라 달라진다. 따라서, 가시화되는 핵이 양성자인 경우, MRI 신호 강도는 양성자 밀도 및 양성자의 화학적 환경과 같은 인자에 따라 달라지게 된다. 영상화 대조를 향상시키기 위하여, 종종 조영제가 MRI에 사용된다. 그것은 T1, T2 및/또는 T2* 이완 시간에 영향을 주고, 그에 따라 영상에서의 대조에 영향을 줌으로써 기능을 한다.
T1, T2 및/또는 T2* 이완 시간은 구조적 변형에 의해 킬레이팅된 상자성 조영제에 최적화될 수 있다. 특히 중요한 것은 상자성 이온에 결합된 물 분자의 존재 및 체류 시간, 그리고 조영제의 회전 상관 시간(rotational correlation time)이다. 상자성 이온에 결합된 물 분자의 존재 및 체류 시간은 상자성 이온 및 킬레이팅 잔기의 선택에 의해 조정될 수 있다. 상기 회전 상관 시간은 조영제의 크기를 변화시킴으로써 조정될 수 있다.
상자성 이온은 생물학적 경로들을 방해하고 독성을 유발할 수 있으며, 그러므로 상자성 이온은 킬레이트 내에 유지될 필요가 있다. 상자성 착체의 안정성은 킬레이터 잔기의 구조적 설계에 의해 조정될 수 있다. 특히 중요한 것은 변경된 화학적 환경 (즉, 내인성 이온)에 대한 불활성도를 나타내는 해리 반감기로 측정되는 동역학적 안정성이다.
몇 가지 유형의 조영제들이 MRI에 사용되어 왔다. 혈액 풀 MR 조영제, 예를 들면 초상자성 산화철 입자는 장시간 동안 혈관구조 내에서 유지된다. 그것은 간에서 대조를 강화하는 데에는 물론, 모세관 투과성 이상, 예를 들면 종양 혈관신생의 결과인 종양에서의 "누출성(leaky)" 모세관 벽을 검출하는 데에도 극히 유용한 것으로 밝혀진 바 있다.
수용성 상자성 킬레이트, 즉 킬레이터와 상자성 금속 이온의 착체 - 예컨대 옴니스캔(Omniscan)TM (GE 헬스케어(Healthcare))과 같은 가돌리늄 킬레이트 -은 광범위하게 사용되고 있는 MR 조영제이다. 그의 저분자량으로 인하여, 혈관구조에 투여되었을 때, 그것은 빠르게 세포외 공간 (즉 혈액 및 사이질)으로 분배된다. 그것은 또한 비교적 빠르게 신체로부터 제거된다.
물에서의 상자성 킬레이트의 용해도 역시 그것이 MRI용 조영제로 사용될 때 중요한 인자인데, 그것이 비교적 다량인 투여량으로 환자에게 투여되기 때문이다. 고도로 수용성인 상자성 킬레이트는 더 적은 주입 부피를 필요로 하며, 그에 따라 환자에게 투여하기가 더 용이하고, 불편함을 덜 야기한다.
상자성 킬레이트에 대해 연구한 선행 기술 문헌들은 종종 일반적이기는 하지만 항상 가돌리늄과 관련되어 있으며 가돌리늄용으로 설계된 상자성 이온을 언급하는 경향이 있다. 킬레이트의 구조적 설계는 각 상자성 이온에 대하여 특이적이기 때문에, 가돌리늄용으로 설계된 킬레이트는 망가니즈(II) 또는 철(III)과 같은 다른 상자성 이온에 대해서는 이완성(relaxivity) 또는 안정성 면에서 최적이 아니게 된다. 가돌리늄(III)가 가장 광범위하게 사용되는 MRI 킬레이트용 상자성 금속 이온이다.
WO2006/080022 (데가니(Degani) 등)는 악성 종양과 결합되는 수용체 리간드 잔기 및 금속 결합 잔기를 포함하는 이관능성 접합체, 그리고 상자성 란타나이드 또는 전이-금속과의 그의 착체에 대해 개시하고 있다.
US5334371 (그리에스(Gries) 등)은 망가니즈(II) 이온을 포함하는 마크로시클릭 폴리아자 비시클로 화합물에 대해 개시하고 있다. 개시되어 있는 망가니즈(II) 화합물은 안정성 및 신호 생성 능력 면에서 본 발명의 화합물에 비해 열등하며, 그에 따라 영상화제로서 덜 적합하다.
망가니즈(II) 이온은 고도의 스핀수 및 긴 전자 이완 시간을 갖는 상자성 종이며, 망가니즈(II) 기재의 고도 이완성 조영제의 가능성에 대해서는 문헌에서 보고된 바 있다. 그러나, 망가니즈 킬레이트의 저조한 안정성이 문제인 것으로 밝혀졌으며, 그에 따라 조영 매체에서의 그의 사용에 있어서는 제한된 실현가능성을 갖는다.
동역학적으로 안정하고 최적의 물 교환 동역학을 나타내는, MR 조영제로 사용될 수 있는 망가니즈(II) 기재 킬레이트를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
이에 따라, 본 발명의 제1 측면에서는, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 알킬, C(Y)2COOZ 또는 링커이고;
Y는 알킬, -PEG, -COOH, -PO(OH)2, -H 또는 링커이고;
R은 알킬, -PEG, -N(알킬)2, -N(PEG)2, -O(알킬), -O(PEG), -NMe2, -NH2, -OMe, -OH, -H 또는 링커이고;
Z는 Mn(II) 또는 -H이고,
단, 존재하는 3개의 X 기 중 2개는 C(Y)2COOZ이고,
또한 단, Z가 Mn(II)인 경우, Z 포함 X 기 2개는 1개의 Mn(II)를 공유한다.
C(Y)2COOZ가 아닌 X 기는 알킬 기 또는 링커이다.
그 자체로의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "알킬"이라는 용어는 탄화수소, 바람직하게는 저급 알킬, 예를 들면 C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는 -CH3을 지칭한다.
PEG라는 용어는 임의의 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다. 바람직하게는 1 내지 5 kD의 PEG 단위이다.
Y는 바람직하게는 메틸, -COOH, -PO(OH)2, -H 또는 링커일 수 있다. 가장 바람직하게는, Y는 -H 또는 링커이다.
R은 바람직하게는 메틸, -NMe2, -NH2, -OMe, -OH 또는 링커일 수 있다. 가장 바람직하게는, R은 링커이다.
존재할 경우, 링커는 화학식 I의 화합물을 또 다른 분자에 결합시킨다. 상기 또 다른 분자의 선택은 조영제의 생체분포 및 신호 특성에 영향을 주게 된다.
바람직하게는, 링커 잔기는 하기를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00002
상기 식에서, n은 1 내지 7의 정수이다.
*은 그에 의해 링커가 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 다른 분자에 결합되는 위치를 나타낸다.
바람직하게는, 링커는 하기의 군으로부터 선택된다.
Figure pct00003
가장 바람직하게는, 링커는 하기이다.
Figure pct00004
이에 따라, 화학식 I 화합물의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물이다.
<화학식 II>
Figure pct00005
상기 식에서, *은 상기 또 다른 분자에의 결합점을 나타낸다.
이와 같은 실시양태에서, 1개의 X는 CH3이고, 1개의 X는 C(Y)2COOZ이며, 1개의 X는 C(Y)2COO-이고, Z는 Mn(II)이고, Y는 -H이고, 링커는
Figure pct00006
이다.
본 발명의 화합물은 MR 조영제로서 사용될 수 있으며, 상기에 설명된 바와 같이, 천연 또는 합성 펩티드, 아미노산 또는 그의 유도체, 폴리아민 또는 그의 유도체, 펩티드모방체, 폴리펩티드, 단백질 또는 항체와 같은 다른 분자에 결합될 수 있거나, 결합되지 않을 수 있다. 이러한 분자들에 대한 본 발명의 연결 화합물에 의해, 예를 든 펩티드 또는 단백질이 수용체 또는 세포 표면 마커와 같은 표적에 결합하는 벡터인 경우, 표적화된 MR 조영제가 수득될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 천연 또는 합성 중합체 또는 덴드리머와 같은 중합체성 잔기에 결합될 수 있다. 그와 같은 연결은 본 발명의 화합물에 추가적으로 감소된 분자 이동성을 부여하며, 그에 따라 현대의 MRI 스캐너에서 사용되는 높은 전계 강도에서의 그의 이완성을 증가시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 친유성 화합물에 결합될 수 있으며, 생성되는 양친매성 화합물은 분산될 수 있다. 그와 같은 분산액은 종양 영상화를 위한 MR 조영제로서 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 나노입자에 결합될 수 있다. 그와 같은 연결 역시 본 발명의 화합물에 추가적으로 감소된 분자 이동성을 부여하며, 그에 따라 그의 이완성을 증가시킨다.
따라서, 본 발명의 제2 측면에서는, X, Y 또는 R 기를 통하여 또 다른 분자에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이와 같은 문맥에서, '또 다른 분자'라는 용어에는 원자들이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 또 다른 분자는 O, S, P 또는 N, 가장 바람직하게는 N이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 또 다른 분자는 방향족 고리, 이노시톨 또는 탄수화물, 또는 그의 임의의 유도체이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 또 다른 분자는 천연 또는 합성 펩티드, 아미노산 또는 그의 유도체, 폴리아민 또는 그의 유도체, 펩티드모방체, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 천연 또는 합성 중합체, 덴드리머, 나노입자 또는 친유성 화합물이다. 화학식 I의 화합물을 다른 분자에 결합시키는 것에 의해, 생체 분포가 변경됨으로써, 조영제는 내재화되거나, 또는 화학식 I 화합물에 결합된 분자에 대하여 친화성을 갖는 세포에 결합될 수 있게 된다.
당업자라면, X, Y 또는 R 기의 링커 잔기가 당업계에 알려져 있는 어떠한 방식에 의해서도 다른 분자에 결합될 수 있다는 것을 알고 있다.
바람직한 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 덴드리머에 결합된다. 덴드리머는 반복적으로 분지되어 있는 분자이며, 다수 화학식 I 화합물의 결합을 위한 스캐폴드로서 기능하게 된다. 그의 가장 단순한 형태에서, 덴드리머는 코어 스캐폴드만으로 구성되면서도, 다수 화학식 I 화합물의 결합을 가능케 할 수 있다. 덴드리머 구성체는 변경된 생체분포, 및 단량체성 킬레이트에 비해 강화된 신호를 가지게 된다.
화학식 I의 화합물을 통합시키는 적합한 덴드리머 화합물은 하기이다.
Figure pct00007
Figure pct00008
화학식 I의 화합물을 통합시키는 적합한 천연 또는 합성 펩티드 유도체, 아미노산 및 그의 유도체, 폴리아민 및 그의 유도체, 펩티드모방체, 또는 폴리펩티드는 하기이다.
Figure pct00009
상기 다른 분자가 악성 종양과 결합되는 수용체 리간드 잔기인 경우, R은 C2-C10 히드록시카르빌렌 사슬을 포함하는 링커일 수 없다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 알려져 있는 몇 가지 합성 경로에 의해, 시중에서 구입가능한 개시 물질로부터, 하기의 일반화된 절차로 합성될 수 있다.
Figure pct00010
시중에서 구입가능한 물질로부터, 당업자에게 잘 알려져 있는 방법에 의해, 메틸 위치에 이탈 기 (X)가 결합되어 있는 2,6-비스-메틸-피리딘 화합물이 수득될 수 있다. 적합한 이탈 기의 예는 클로로-, 브로모-, 토실-, 노실- 및 메실-기이다. 상기 피리딘 고리는 킬레이트가 또 다른 분자에 결합될 경우 결합점으로서 사용될 수 있는 기 (R)에 의해 치환될 수 있다. 적합한 R 기의 예는 -NH2이다. R 기는 이후의 결합 반응에서 이용되는 기에 대한 불활성 전구체일 수도 있다 (즉, -NO2 기가 -NH2 기에 대한 전구체임). 피리딘 질소에 대한 전자 비편재화에 의해 이후의 망가니즈 착체의 안정성을 증가시키는 관능기만을 갖는 R 기 역시 고려될 수 있다. 그와 같은 R 기의 예는 -CH3 및 -OCH3이다. 다음에, 상기 정의된 바와 같이 적합한 이탈 기가 결합되어 있는 2,6-비스-메틸-피리딘 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법에 따라 적합한 비스-아미노 친핵체와의 반응에 의해 고리화됨으로써, 테트라아자마크로사이클을 형성한다. 친핵성 질소는 당업자에게 알려져 있는 바와 같이 고리화 반응을 선호하는 토실레이트 기와 결합되었을 수 있다. 이후의 토실레이트 기 제거는 당업계에 알려져 있는 방법에 의해 수행될 수 있다. 3개의 지방족 질소 중 2개에 대한 2개 카르복시메틸 기의 도입은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법에 따라, 바람직하게는 엄격한 pH 조절 하에서 수행되는 신중한 위치선택성 알킬화에 의해 수행될 수 있다. 남아 있는 2급 질소는 이후에 탄소 친전자체에 의해 알킬화될 수 있다. 그와 같은 탄소 친전자체의 예는 CH3I 및 CF3S02OCH3이다. 알킬 기는 알킬화 비스-토실아미드 유도체를 친전자성 피리딘 화합물과 반응시키는 것에 의해, 고리화 반응 전에 도입될 수도 있다. 알킬 기의 조기 도입은 이후 반응 단계에서의 카르복시메틸 기의 위치선택성 도입에 대한 필요성을 제거한다. 카르복시메틸 기는 에스테르 형태로 보호될 수 있다. 이는 킬레이터가 당업자에게 잘 알려져 있는 방법을 사용한 R 기의 반응에 의해 또 다른 분자에 결합될 경우에 특히 유용한데, 결합 반응에 유용한 용매 중에서의 용해도가 유리 카르복실산 유도체에 대해서는 급격하게 감소되기 때문이다. 그와 같은 에스테르 기의 예는 t-부틸, 에틸 및 메틸 에스테르이다. 에스테르 기의 제거에 대해서는 당업자에게 잘 알려져 있다. 착화는 당업자에게 잘 알려져 있는 방법에 따라, 적합한 망가니즈(II) 이온 공급원을 사용한 반응에 의해, 수용액 중에서 수행될 수 있다.
X, Y 또는 R 기를 통하여 다른 분자에 결합된 본 발명의 화합물은 당업계에 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 상기 다른 분자가 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질인 경우, 화학식 I의 화합물은 상기 다른 분자 중의 적합한 관능기, 예컨대 카르복실 기에 용이하게 결합될 수 있다. 상기 다른 분자 중의 관능기를 활성화하는 것, 예를 들면 카르복실 기로부터 아실 염화물을 생성시키는 것이 필요할 수도 있다. 그의 반응성을 강화하기 위하여 관능기를 활성화하는 방법에 대해서는 당업자에게 알려져 있다 (예컨대 문헌 [Sandler and Karo, eds. Organic Functional Group preparation, Academic Press, San Diego 1998] 참조).
화학식 I의 화합물, 그리고 다른 분자, 바람직하게는 천연 또는 합성 펩티드, 아미노산 및 그의 유도체, 폴리아민 및 그의 유도체, 펩티드모방체, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 천연 또는 합성 중합체, 덴드리머, 친유성 화합물 또는 나노입자에 결합된 화학식 I 화합물은 MR 조영제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제3 측면은 MR 조영제로서 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
이와 같은 목적으로, 화학식 I의 화합물 및 다른 분자에 결합된 화학식 I의 화합물은 수성 담체, 예컨대 물 및 완충제 용액과 같이 통상적인 생리학상 허용되는 담체, 및 임의로 부형제와 제제화된다. 생성되는 조성물은 "MR 조영 매체"로 표시된다.
본 발명의 제4 측면은 화학식 I의 화합물 또는 다른 분자에 결합된 화학식 I의 화합물, 및 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 MRI에서 MR 조영 매체로 사용될 수 있다.
인간 및 비-인간 동물 신체의 MRI에서 MR 조영 매체로 사용되기 위해서는, 상기 MR 조영 매체가 상기 신체에 대한 투여에 적합할 필요가 있다. 적합하게는, 화학식 I의 화합물 또는 다른 분자에 결합된 화학식 I의 화합물, 그리고 임의로 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제들은 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체, 예컨대 물 또는 완충제 용액(들)에 현탁 또는 용해될 수 있다. 적합한 첨가제에는 예를 들면 생리학적으로 상용성인 완충제 예컨대 트로메타민 히드로클로라이드, 킬레이터 예컨대 DTPA, DTPA-BMA 또는 화학식 I의 화합물, 생리학상 허용되는 이온의 약한 착체 예컨대 칼슘 킬레이트, 예를 들면 칼슘 DTPA, CaNaDTPA-BMA, X가 Ca2 +와 착체를 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I 화합물의 Ca/Na 염, 칼슘 또는 나트륨 염 예컨대 칼슘 클로라이드, 칼슘 아스코르베이트, 칼슘 글루코네이트 또는 칼슘 락테이트가 포함된다. 부형제 및 첨가제에 대해서는 예컨대 그 내용이 본원에 참조로서 개재되는 WO-A-90/03804, EP-A-463644, EP-A-258616 및 US 5,876,695에 더 기술되어 있다.
본 발명의 제5 측면은 화학식 I의 화합물 또는 또 다른 분자에 결합된 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하고, 상기 대상체에게 MR 검사를 실시하고, 여기서 MR 신호가 조성물이 분배된 대상체 또는 대상체의 일부로부터 검출되고, 임의로는 검출된 신호로부터 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼이 생성되는, MR 영상화 방법이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 대상체는 살아 있는 인간 또는 비-인간 동물 신체이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은 대조-강화 유효량, 즉 MR 영상화 방법에서 대조를 강화하는 데에 적합한 양으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 대상체는 살아 있는 인간 또는 비-인간 동물체이며, 상기 MR 영상화 방법은 MR 종양 검출 방법 또는 종양 묘사 영상화 방법이다.
제6 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 또 다른 분자에 결합된 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 이전에 투여된 적이 있는 대상체에게 MR 검사를 실시하고, 여기서 MR 신호가 조성물이 분배된 대상체 또는 대상체의 일부로부터 검출되고, 임의로는 검출된 신호로부터 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼이 생성되는, MR 영상화 방법을 제공한다.
"이전에 투여된"이라는 용어는 그 환자에게 조성물을 투여하는 데에 의학적으로 검증된 사람을 필요로 하는 임의의 단계가 본 발명에 따른 MR 영상화 방법 및/또는 MR 분광법이 개시되기 전에 이미 수행되었음을 의미한다.
제7 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의, MR 조영 매체로서 사용하기 위한 진단제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
지금부터는, 하기의 비-제한적인 실시예에 의해 본 발명이 매우 상세하게 기술될 것이다.
[ 실시예 ]
실시예 1
a) 3,6,9- 트리스 -(톨루엔-4- 술포닐 )-3,6,9,15- 테트라아자 - 비시클로[9.3.1]펜타데카 -1(14),11(15),12- 트리엔의 합성
Figure pct00011
디메틸포름아미드 (DMF) (92 mL) 중 N,N',N"-트리-p-토실디에틸렌-트리아민 디나트륨염 (6.90 g, 11.4 mmol)을 N2-분위기 하에서 100℃로 가열하였다. DMF (37 mL) 중 2,6-비스(클로로메틸)피리딘 (2.01 g, 11.4 mmol)을 45분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 N2-분위기 하에서 40℃로 12시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물에 75 mL의 물을 첨가하였다. 다음에, 생성 슬러리를 여과하여, 고체를 물로 세척한 후, 진공에서 건조하였다. 조 생성물이 물:아세토니트릴 1:1에 용해되도록 시도하였다. 백색의 침전물을 여과해내어 건조함으로써, 5.52 g (72 %)의 생성물을 수득하였다.
LC-MS를 사용하여 생성물을 분석하였다 (관측치 m/z: 669.3 MH+, 계산치 m/z: 669.2).
b) 3,6,9,15- 테트라아자 - 비시클로[9.3.1]펜타데카 -1(14),11(15),12- 트리엔의 HBr 염의 합성
Figure pct00012
48 % HBr 및 빙초산을 65:35 비로 혼합함으로써, HBr과 아세트산의 용액을 제조하였다. HBr/AcOH 혼합물 111 mL에 단계 1a에서 수득된 생성물 (5.0 g, 7.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 일정하게 교반하면서 80시간 동안 가열하여 약하게 환류시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 원래 부피의 대략 1/10로 농축하였다. 나머지 혼합물을 강하게 교반하면서 50 mL의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 형성된 회백색 색상의 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공에서 건조함으로써, 3.8 g의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제 없이 사용하였다. LC-MS를 사용하여 조 생성물을 분석하였다 (관측치 m/z: 207.3 MH+, 계산치 m/z: 207.2).
c) 3,6,9,15- 테트라아자 -3,9- 비스 -( tert - 부틸카르보닐메틸 )- 비시클로[9.3.1]펜타데카 -1(14),11(15),12- 트리엔의 합성
Figure pct00013
단계 1b에서 수득된 화합물 (1.5 g, 3.3 mmol)을 디옥산:물 1:1 (30 mL)에 용해시키고, NaOH (2 M)를 사용하여 pH를 3으로 조정한 후, 디옥산:물 (35 mL) 중 tert-부틸브로모 아세테이트 (0.66 mL, 4.5 mmol)를 첨가하였다. NaOH (2 M)를 사용하여 첨가 후 pH를 9로 조정하였다. 3.5시간 후, 추가 tert-부틸브로모 아세테이트 (0.10 mL, 0.68 mmol)를 첨가하고, NaOH (2 M)를 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 추가 tert-부틸브로모 아세테이트의 첨가를 14 및 17시간 후에 2회 (2 × 0.116 mL, 0.79 mmol) 반복하였다. pH를 역시 9로 조정하였다. 반응 혼합물을 C18 정제용 컬럼에 로딩하고, 정제용 HPLC를 사용하여 생성물을 정제하였다. 0.9 g (63 %)의 순수 화합물을 단리하였다.
LC-MS를 사용하여 생성물을 분석하였다 (관측치 m/z: 435.1 MH+, 계산치 m/z: 435.3).
d) 3,6,9,15- 테트라아자 -3,9- 비스 -( tert - 부틸카르보닐메틸 )-6- 메틸 - 비시클로[9.3.1]펜타데카 -1(14),11(15),12- 트리엔의 합성
Figure pct00014
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 단계 1c에서 수득된 화합물 (200 mg, 0.460 mmol)에, 트리에틸 아민 (65.3 mg, 64.1 μL, 0.460 mmol) 및 아이오도메탄 (65.3 mg, 28.7 μL, 0.460 mmol)을 첨가하였다. 분취량의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (58 μL, 0.46 mmol) 및 아이오도메탄 (29 μL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. LC-MS를 사용하여 반응을 계속한 다음, 물을 첨가하였다. 정제용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하였다. 106 mg, 0.24 mmol (51 %)의 순수 화합물을 단리하였다.
LC-MS를 사용하여 생성물을 분석하였다 (관측치 m/z: 449.1 MH+, 계산치 m/z: 449.3).
e) 3,6,9,15- 테트라아자 -3,9- 비스 -( 카르복시메틸 )-6- 메틸 - 비시클로[9.3.1]펜타데카 -1(14),11(15),12-트리엔의 합성
Figure pct00015
포름산 (30 mL) 중 단계 1d에서 수득된 화합물 (0.11 g, 0.24 mmol)을 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 감압 하에서 포름산을 증발시켰다. 톨루엔 (2 × 20 mL)을 첨가하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS를 사용하여 생성물을 분석하였다 (관측치 m/z: 337.1 MH+, 계산치 m/z: 336.2).
f) 3,6,9,15- 테트라아자 -3,9- 비스 -( 카르복시메틸 )-6- 메틸 - 비시클로[9.3.1]펜타데카 -1(14),11(15),12-트리엔의 망가니즈( II ) 착체 합성
Figure pct00016
단계 1e에서 수득된 화합물 (81mg, 0.24 mmol)을 탈기된 물 (15 mL)에 용해시킨 후, 탈기된 물 중 200 μL의 NaOH (2.35 M)를 사용하여 pH를 2.8로부터 6.7로 조정하였다. 1.1 mL의 탈기된 물 중 염화 망가니즈(II) (10 mL 중 465 mg, 0.23 M)을 첨가하였다. pH가 3.5로 하강하였다. 분취량의 NaOH (수성)를 사용하여 pH를 5.9로 조정하였다. 15분 후, 분취량의 NaOH (수성)을 사용하여 pH를 9.3으로 조정하고, 혼합물을 15분 동안 방치하였다. 분취량의 HCl (1 mL의 탈기된 물 중 150 μL)을 사용하여 pH를 7.0으로 조정한 후, 용액을 여과하여, C18 정제용 컬럼에 로딩하고, 정제용 HPLC를 사용하여 생성물을 정제하였다. 0.11 mmol, 42 mg (45 %)의 순수 화합물을 단리하였다.
LC-MS를 사용하여 생성물을 분석하였다 (관측치 m/z: 390.0 MH+, 계산치 m/z: 390.1).
실시예 2
a) 디메틸 4- 아미노피리딘 -2,6- 디카르복실레이트의 합성
Figure pct00017
염화 티오닐 (2.5 mL)을 질소 분위기 하에서 빙냉 메탄올 (20 mL)에 천천히 첨가하였다. 다음에, 4-아미노피리딘-2,6-디카르복실산 (2.5 g, 11.5 mmol)의 염산염을 배치식으로 빙냉 용액에 첨가하였다. 다음에, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음 농축함으로써, 황색의 무정형 고체를 생성시켰다. 상기 고체를 수성 HCl (0.8 M, 50 mL)에 용해시키고, 용액을 여과한 후, pH 9로 염기성화하였다. 형성된 침전물을 여과해내어, 원하는 생성물 (1.6 g, 66 %)을 수득하였다. NMR을 사용하여 생성물을 분석하였다 (((CD3)2SO), 7.36 (s, 2H), 6.70 (bs, 2H), 3.84 (s, 6H)).
b) (4- 아미노피리딘 -2,6- 디일 ) 디메탄올의 합성
Figure pct00018
단계 2a에서 수득된 화합물 (2.8 g, 13.3 mmol)에, 메탄올 (100 mL)을 첨가하였다. 1시간에 결쳐 나트륨 보로히드라이드 캐플릿을 배치식으로 첨가함으로써 (총 4 g, 11 mmol), 투명한 용액을 생성시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 환류시키고, 추가적인 나트륨 보로히드라이드 캐플릿 (추가 4 g, 11 mmol)을 1시간 동안 배치식으로 첨가하였다. 다음에, 물 (25 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축함으로써, 백색의 무정형 분말을 생성시켰다. 상기 고체를 72시간 동안 에틸 아세테이트 중에서의 속슬렛(soxhlet) 추출에 적용하였다. 다음에, 유기 상을 농축하고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. pH를 11로 조정한 후, 생성 슬러리를 75℃로 1시간 동안 가열함으로써, 투명 용액을 생성시켰다. pH를 12로 조정하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 형성된 침전물을 여과해내어, 원하는 생성물을 무정형의 고체 (1.3 g, 66 %)로서 수득하였다. LC-MS를 사용하여 생성물을 분석하였다 (관측치 m/z: 155.1 MH+, 계산치 m/z: 155.1).
c) 2,6- 비스(클로로메틸)피리딘 -4- 아민의 합성
Figure pct00019
단계 2b에서 수득된 화합물 (2.3 g, 14.9 mmol)에, 염화 티오닐 (15 mL)을 첨가한 다음, 생성되는 발포 겔을 2시간 동안 환류시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 농축하여, 무정형 고체를 생성시키고, 거기에 물 (30 mL)을 첨가하였다. 생성 슬러리를 pH 8로 염기성화하고, 침전물을 여과해냄으로써, 원하는 생성물 (2.6 g, 88 %)을 수득하였다. LC-MS를 사용하여 생성물을 분석하였다 (관측치 m/z: 191.0 MH+, 계산치 m/z: 191.0).
d) 13-아미노-3,6,9,15- 테트라아자 -3,9- 비스 -(톨루엔-4- 술포닐 )-6- 메틸 - 비시클 로[ 9.3.1]펜타데카 -1(14),11(15),12- 트리엔의 합성
Figure pct00020
단계 2c에서 수득된 화합물 (2.5 g, 13.1 mmol), N,N'-(2,2'-(메틸라잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(4-메틸벤젠술폰아미드) (2.8 g, 6.6 mmol) 및 K2CO3 (11 g, 79.7 mmol)에, 디메틸 포름아미드 (250 mL)를 첨가하였다. 생성 슬러리를 질소 분위기 하에서 100℃로 2시간 동안 교반하였다. 다음에, 추가적인 N,N'-(2,2'-(메틸라잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(4-메틸벤젠술폰아미드) (2.8 g, 6.6 mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 가열을 계속하였다. 다음에, 125 mL의 디메틸 포름아미드를 증발시키고, 물 (1.6 L)을 포함하는 용기에 나머지 슬러리를 적가하였다. 생성 슬러리를 pH 1로 산성화한 다음, 75℃로 가열하였다. 용액을 밤새 실온으로 냉각시키고, 생성 침전물을 여과해냄으로써, 원하는 생성물 (5.1 g, 72 %)을 수득하였다. LC-MS를 사용하여 생성물을 분석하였다 (관측치 m/z: 544.1 MH+, 계산치 m/z: 544.2).
e) 13-아미노-3,6,9,15- 테트라아자 -3,9- 비스 -( tert - 부틸카르보닐메틸 )-6- 메틸 - 비시클로[9.3.1]펜타데카 -1(14),11(15),12- 트리엔의 합성
Figure pct00021
단계 2d에서 수득된 화합물 (2.5g, 4.6mmol)에, 농축 황산 (15 mL)을 첨가하였다. 생성 슬러리를 100℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 빙냉수 (40 mL)에 부었다. 다음에, NaOH (25 %, 90 mL)의 수용액을 첨가하여, 백색의 슬러리를 생성시켰다. 아세토니트릴 (50 mL), K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol) 및 tert-부틸브로모아세테이트 (1.36 mL, 9.2 mmol)를 슬러리에 첨가하였다. 상기 2상 슬러리를 5시간 동안 강하게 교반한 다음, 추가적인 tert-부틸브로모아세테이트 (1.36 mL, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, 유기 상을 분리하여, NaCl로 포화된 용액인 완충제 용액 (pH 10에서 0.1 M NaHCO3/Na2CO3)에 첨가하였다. 상기 2상 용액에 tert-부틸브로모아세테이트 (1.36 mL, 9.2 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 24시간 동안 강하게 교반하였다. 다음에, 추가적인 tert-부틸브로모아세테이트 (1.36 mL, 9.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 강하게 교반하였다. 유기 상을 분리하여, 인산염 완충제 (300 mL, 0.1 M, pH 7)에 첨가하였다. 다음에, 디클로로메탄을 사용하여 수용액을 반복 추출하였다. 황산 마그네슘을 사용하여 합한 유기 상을 건조하고, 여과하여, 농축함으로써, 원하는 생성물 (2.7 g)을 수득하였다. LC-MS를 사용하여 생성물을 분석하였다 (관측치 m/z: 464.2 MH+, 계산치 m/z: 464.3).
f) N1 , N3 , N5 -트리스[3,6,9,15- 테트라아자 -3,9- 비스 -( 카르보닐메틸 )-6- 메틸 - 비시클 로[ 9.3.1]펜타데카 -13- 트리에닐 ]벤젠-1,3,5- 트리카르복스아미드의 망가니즈( II ) 착체 합성
Figure pct00022
단계 2e에서 수득된 화합물 (1.0 g, 1.1 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시킨 다음, N-에틸디이소프로필아민 (185 μL, 1.1 mmol) 및 염화 벤젠 트리카르복실산 (64 μL, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 농축함으로써, 백색의 무정형 고체를 생성시켰다. 다음에, 상기 고체를 포름산 (10 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 농축하고, 생성 물질을 포화 NaHCO3 완충제에 용해시킨 후, 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 중화시킨 다음, MnCl2 (435 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 다음에, pH를 7.6으로 조정하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 여과하여 농축하였다. 정제용 HPLC로 삼량체성 망가니즈(II) 착체 (230 mg, 3단계에 걸쳐 47 %)을 수득하였다. LC-MS를 사용하여 생성물을 분석하였다 (관측치 m/z: 457.0 M3H+, 계산치 m/z: 457.1).
실시예 3
이완성 분석
브루커 미니스펙(Bruker Minispec) PC 120b - NA 770에서 20 MHz로, 또는 브루커 미니스펙 Mq 60m에서 60 MHz 및 37℃에서, 0.05 내지 1 mM 범위의 착체 용액을 사용하여 이완성 측정을 수행하였다. 상기 용액은 적절한 양의 킬레이트를 탈기된 밀리포어수 또는 인간 혈청에 용해시킴으로써 수득하였다.
물 교환 측정(water exchange measurement)
6 내지 15 mM의 착체 용액을 사용하여 물 교환 측정을 수행하였다. 상기 용액은 적절한 양의 착체를 0.6 mL의 완충제 용액 (트리스(TRIS), 약 3 원자%의 17O-풍부화 탈기 밀리포어수 중 0.05 M, pH 7.4)에 용해시킴으로써 수득하였으며; 바리안 유니티(Varian Unity) 300 MHz 분광측정기에서 40.7 MHz의 주파수로 가변-온도 푸리에 변환 17O NMR 스펙트럼을 기록하였다. 온도는 메탄올 및 에틸렌 글리콜 표준을 사용하여 측정하였다. 273.7 내지 356.1 K의 온도 범위에 걸쳐, 각 시스템에 있어서의 17O 라인 확대의 온도 의존성을 측정하였다. 메탄올 또는 에틸렌 글리콜 표준을 사용하여 각 온도를 보정하였다.
<표>
Figure pct00023
실시예 4
안정성 분석
다양한 pH로 설정된 아세트산염 완충제 (10 mM)에서 Zn2 +와의 교환 반응 속도에 의해, 망가니즈 킬레이트의 동역학적 안정성을 특성화하였다. 20 MHz 및 25℃에서 브루커 미니스펙 PC 120b - NA 770을 사용하여 유리 망가니즈 이온의 증가를 모니터링하였다. 총 이온 강도는 KCl을 사용하여 0.5 M로 조정하였다. 킬레이트 농도는 모든 측정에 있어서 대략 0.5 mM이었다.
아연 이온을 사용한 시험시의 킬레이팅된 망가니즈 농도의 변화는 분광법에 의해 모니터링하였다. 유리 망가니즈 이온이 ~10 mM-1s-1의 이완성을 가지기 때문에, 아연이 망가니즈 이온을 대체하는 경우 이완성의 순 증가가 관찰되지만, 조사된 망가니즈 킬레이트는 더 낮은 이완성을 가졌다.
이완성 데이타를 하기의 수학식에 적용함으로써, 슈도(pseudo) 1차 속도 상수 (kobs)를 계산하였다.
Figure pct00024
상기 식에서, At, A0 및 Ae는 각각 시간 t, 반응 개시, 및 평형에서의 이완성 값이다. kobs로부터 해리 반감기를 유도하였다.
<표>
Figure pct00025
실시예 5
a) N, N' ,N",N"',N"",N""'-((( 니트릴로트리스 (에탄-2,1- 디일 )) 트리스 ( 아자네트릴 ))헥사키스(에탄-2,1- 디일 )) 헥사키스 (4- 메틸벤젠술폰아미드 )의 합성
Figure pct00026
트리스-(2-아미노에틸)-아민 (10 g, 68.5 mmol)을 아세토니트릴 (500 mL)에 용해시킨 다음, 토실아지리딘 (97.2 g, 0.49 mol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, NaOH (2.7 g, 68.5 mmol)를 첨가하고, 다시 24시간 동안 교반을 계속하였다. 다음에, 반응 혼합물을 물 (2 L)에 붓고, 생성 침전물을 여과해냄으로써, 순수 생성물을 수득하였다.
b) 6,6',6"- 트리스 -에틸-[3,6,9,15- 테트라아자 -3,9- 비스 -(4- 메틸벤젠술폰아미드 )-비시클로[ 9.3.1]펜타데카트리엔 ]- 아민의 합성
Figure pct00027
실시예 5a에서 수득된 화합물 (10 g, 7.5 mmol)을 DMF (200 mL)에 용해시킨 다음, 2,6-비스(클로로메틸)피리딘 (8.1 g, 46 mmol) 및 탄산칼륨 (12.7 g, 92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열한 다음, 물 (1 L)에 부었다. 침전물을 여과해내어, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure pct00028
c) 6,6',6"- 트리스 -에틸-[3,6,9,15- 테트라아자 -3,9- 비스 -( 카르보닐메틸 )- 비시클로[9.3.1]펜타데카트리엔 ]- 아민의 망가니즈 착체 합성
실시예 6b에서 수득된 화합물 (10 g, 6.1 mmol)에 농축 황산 (50 mL)를 첨가하고, 생성 슬러리를 100℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 빙냉수 (1 L)에 부었다. 다음에, NaOH (25 %, 300 mL)의 수용액을 첨가하여, 백색의 슬러리를 생성시켰다. 상기 슬러리에, 아세토니트릴 (400 mL), K2CO3 (5.1 g, 37 mmol) 및 tert-부틸브로모아세테이트 (22.2 mL, 0.15 mol)를 첨가하였다. 상기 2상 슬러리를 15시간 동안 강하게 교반한 다음, 유기 상을 분리하여, 인산염 완충제 (1 L, 0.1 M, pH 7)에 첨가하였다. 다음에, 디클로로메탄을 사용하여 수용액을 반복 추출하였다. 합한 유기 상을 농축하여, 무정형 고체를 생성시켰다. 상기 고체를 포름산 (50 mL)에 용해시키고, 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하여, 생성되는 무정형 고체를 물 (100 mL)에 용해시키고, 중화한 다음, MnCl2 (3.5 g, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 다음에, pH를 7.6으로 조정하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 여과하여 농축하였다. 무정형 고체를 환류되는 에탄올로부터 결정화함으로써, 6,6',6"-트리스-에틸-[3,6,9,15-테트라아자-3,9-비스-(카르보닐메틸)-비시클로[9.3.1]펜타데카트리엔]-아민의 망가니즈 착체를 수득하였다.
실시예 6
a) N,13- 벤즈아미드 -3,6,9,15- 테트라아자 -3,9- 비스 -( tert - 부틸카르보닐메틸 )-6- 메 틸- 비시클로[9.3.1]펜타데카 -1(14),11(15),12- 트리엔의 합성
Figure pct00029
실시예 2e에서 수득된 화합물 (160 mg, 0.35 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 다음에, 벤조일 클로라이드 (93 μL, 0.80 mmol) 및 탄산칼륨 (48 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에 도달하도록 방치하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 그것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b) N,13- 벤즈아미드 -3,6,9,15- 테트라아자 -3,9- 비스 -( 카르복시메틸 )-6- 메틸 - 비시클로[9.3.1]펜타데카 -1(14),11(15),12- 트리엔의 망가니즈 착체 합성
Figure pct00030
실시예 6a에서 수득된 조 화합물을 포름산에 용해시키고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 상기 조 고체를 물 (10 mL)에 용해시키고, NaOH (1 M)를 사용하여 pH를 7.1로 조정하였다. 다음에, MnCl2 (69 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, NaOH (1 M)를 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축하여, 정제용 HPLC에 의해 정제함으로써, N,13-벤즈아미드-3,6,9,15-테트라아자-3,9-비스-(카르복시메틸)-6-메틸-비시클로[9.3.1]펜타데카-1(14),11(15),12-트리엔의 망가니즈 착체 (60 mg, 33 %)를 수득하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    X는 알킬, C(Y)2COOZ 또는 링커이고;
    Y는 알킬, -PEG, -COOH, -PO(OH)2, -H 또는 링커이고;
    R은 알킬, -PEG, -N(알킬)2, -N(PEG)2, -O(알킬), -O(PEG), -NMe2, -NH2, -OMe, -OH, -H 또는 링커이고;
    Z는 Mn(II) 또는 -H이고,
    단, 존재하는 3개의 X 기 중 2개는 C(Y)2COOZ이고,
    또한 단, Z가 Mn(II)인 경우, Z 포함 X 기 2개는 1개의 Mn(II)를 공유한다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 메틸, -COOH, -PO(OH)2, -H 또는 링커인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Y가 -H 또는 링커인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Z가 Mn(II)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이 메틸, -NMe2, -NH2, -OMe, -OH 또는 링커인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 잔기가 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure pct00032

    (상기 식에서, n은 1 내지 7의 정수이다.)
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00033
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커를 통하여 또 다른 분자에 결합되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 또 다른 원자가 O, S, P 또는 N, 바람직하게는 N인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 또 다른 분자가 방향족 고리, 이노시톨 또는 탄수화물, 또는 그의 임의의 유도체인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 또 다른 분자가 천연 또는 합성 펩티드, 아미노산 또는 그의 유도체, 폴리아민 및 그의 유도체, 펩티드모방체, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 천연 또는 합성 중합체, 덴드리머, 나노입자 또는 친유성 화합물인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 또 다른 분자가 덴드리머인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, MR 조영제로서 사용하기 위한 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, MRI에서의 MR 조영 매체로서 사용하기 위한 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 따른 조성물을 대상체에게 투여하고, 대상체에게 MR 검사를 실시하고, 여기서 MR 신호가 조성물이 분배된 대상체 또는 대상체의 일부로부터 검출되고, 임의로는 검출된 신호로부터 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼이 생성되는, MR 영상화 방법.
  17. MR 조영 매체로서 사용하기 위한 진단제의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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