CN102626519A - 前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体,直径为10~20nm和平均长度小于300nm的碳纳米管表面带有羧基,通过修饰枝化的聚乙烯亚胺,利用聚乙烯亚胺上的氨基进一步修饰连接丹磺酰发光基团和人前列腺干细胞抗原(PSCA)抗体。上述材料的制备方法:通过碳纳米管在浓硫酸和浓硝酸中回流制得表面带羧基的碳纳米管,然后通过酰胺键将枝化的聚乙烯亚胺包覆到碳纳米管表面,使碳纳米管具有良好的水溶性同时表面带有大量的氨基,然后通过氨基将丹磺酰基团和PSCA抗体连接到碳纳米管表面。本发明所制得的药物传输载体生物相容性好,材料本身毒性小,药物负载能力强,同时具有很好的发光性能和靶向性能。
Description
技术领域
本发明涉及一种前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体及其制备方法和应用,属于纳米复合材料和纳米药物载体技术领域。
背景技术
碳纳米管(Carbon nanotube,简称CNT)是由片层结构的石墨卷成的无缝中空的纳米级同轴圆柱体,每个层是由碳原子通过sp2杂化与周围3个碳原子完全键合成的六边形平面而围成圆柱面,两端由五边形或七边形参与封闭而成。它的直径在纳米级,但长度可以达到微米甚至厘米量级,一般可用长径比来表示碳纳米管的大小,其值可达103量级或者更大。因此,碳纳米管具有管径小、长径比大的特点,被视为准一维材料。
碳纳米管由于其独特的结构和性质,已成为在电学、光学以及生物学等领域的一种重要材料。但是碳纳米管也存在一些缺陷,比如,由于其本身制备方法的特点,未纯化的碳纳米管内有一些金属杂质,并且很难溶于水和一些有机溶剂,大大阻碍了其应用。为了解决这些问题,人们就利用各种方法对其进行表面修饰,制备出各种纳米复合材料,拓宽了其应用领域。
恶性肿瘤的药物治疗多半都带有副作用,逐渐地影响着病人的健康,许多患者在经历长时间的治疗后体质变得虚弱乏力。这正是由于许多抗癌药物在消灭癌细胞的同时也损害或者杀死了一些正常细胞,以至于大多数化疗药物的治疗效率大大地降低。如何既能提高抗癌药物的治疗作用,又能把药物进入人体后对正常细胞的伤害概率减至最小呢?于是碳纳米管进入人们的视野,将其作为药物的载体后,它表面修饰的靶向物质会对各种肿瘤细胞表面的特定受体产生吸引,如同利箭射靶攻击所要消灭的癌细胞,而对其他正常细胞的杀伤性极小,提高了肿瘤治疗的效率,于是靶向肿瘤治疗成为了国内外医药学的争相研究的目标。
碳纳米管难溶于水及有机溶剂,且在溶液中容易聚集成束,可以说是极大地限制了它在许多领域的研究与应用,尤其是在生物医学上的应用。因此,通过化学反应对碳纳米管表面进行功能化的修饰不仅仅大大改善了对其纯化和分散的效果,而且一旦表面修饰后就会引入“新的官能团”还可以达到改变性能的目的,有利于碳纳米管在生物医学领域的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体,这种药物载体在水中分散性好,生物相容性好,材料本身毒性小,药物负载能力强,对前列腺癌细胞靶向性好。
本发明的另一个目的是为了提供这种药物载体的制备方法,该方法具有操作简单、原料易得和成本低廉等优点。
本发明的目的是这样实现的:
前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体的制备方法,包括如下步骤:
1)将碳纳米管置于浓硫酸和浓硝酸的混合溶液中,在140~145℃油浴回流搅拌24~25小时,离心,洗涤,干燥,制得表面带羧基的碳纳米管MWCNT-COOH;
2)将经过羧基活化步骤的MWCNT-COOH的无水甲醇溶液与经过超声分散步骤的聚乙烯亚胺(PEI)的无水甲醇溶液混合,搅拌反应24~25h,离心,洗涤,干燥,制得表面包覆枝化的聚乙烯亚胺的碳纳米管MWCNT/PEI;
3)向MWCNT/PEI的无水丙酮分散液中加入丹磺酰氯,在催化剂三乙胺存在的条件下搅拌反应24~25h,制得碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺);MWCNT/PEI与丹磺酰氯的质量比为1∶3~1∶4;
4)将碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)分散在含戊二醛的PBS缓冲溶液中,静置2~3h,用PBS缓冲溶液洗涤,然后重新分散在PBS缓冲溶液中,加入PSCA抗体,在4~5℃搅拌10~12h,得碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体,即前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体。
反应结束后用PBS缓冲溶液洗涤所得碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体,保存于4~5℃的PBS缓冲溶液中。
步骤1)中碳纳米管为多壁碳纳米管,其直径为10~20nm,长度为1~2μm。
步骤1)中碳纳米管与混合溶液的固液比为1∶30~60g/mL。
步骤1)中混合溶液中浓硫酸与浓硝酸的体积比为2.9~3.1∶1,浓硫酸浓度是95%~98%,浓硝酸的浓度是65%-68%。
步骤2)中所述聚乙烯亚胺为带有较多氨基的枝化的聚乙烯亚胺。
步骤2)中MWCNT-COOH与聚乙烯亚胺的质量比为1∶30~40。
步骤2)中所述羧基活化步骤为:向MWCNT-COOH的无水甲醇中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),活化3~3.5h,MWCNT-COOH与EDC·HCl和NHS的质量比为1~1.5∶10∶10。
步骤2)中所述超声分散步骤为:将聚乙烯亚胺(PEI)置于无水甲醇中,超声处理1~1.5h。
步骤4)中所述含戊二醛的PBS缓冲溶液中戊二醛的浓度为5~7wt%。
步骤4)中所述PBS缓冲溶液的pH值为7.4。
通过上述方案制得的前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体,具有以下特征:直径为10~20nm和平均长度小于300nm的碳纳米管表面带有羧基,通过修饰枝化的聚乙烯亚胺,聚乙烯亚胺再修饰连接丹磺酰发光基团和PSCA抗体。
本发明的原理在于:通过油浴回流制得表面带羧基的碳纳米管,然后通过酰胺键将枝化的聚乙烯亚胺包覆到碳纳米管表面,使碳纳米管具有水溶性同时表面带有大量的氨基,然后通过氨基将丹磺酰氯和PSCA抗体连接到碳纳米管表面。
通过上述方案制得的前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体可用于药物的运载,由于碳纳米管具有较大的比表面积性质,所以其药物的负载量非常大;另外,由于其表面接有丹磺酰发光基团和PSCA抗体,使得该材料具有了很好的发光性能和靶向性能;同时,该材料具有良好的生物相容性,十分有利于其在生物医药领域的应用。此外,本发明还具有原料易得、价廉,装置简单,操作方便,无污染等优点。
附图说明
图1为本发明中酸处理过后的碳纳米管的(a)扫描电镜(SEM)图和(b)透射电镜(TEM)图。
图2为本发明中(a)碳纳米管(b)碳纳米管/聚乙烯亚胺的透射电镜图。
图3为本发明中碳纳米管修饰聚乙烯亚胺前、后红外吸收图谱(IR图)。
图4为本发明中碳纳米管修饰聚乙烯亚胺前、后的热重图。
图5为本发明中碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)的荧光光谱图和日光灯、荧光灯照射下对比照片。
图6为为本发明中碳纳米管/聚乙烯亚胺和碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)材料的表面氨基密度。
图7为为本发明中碳纳米管/聚乙烯亚胺和碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体材料与PC-3和MCF-7两种细胞孵育后的MTT毒性数据。
图8为为本发明中碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体材料,盐酸阿霉素和碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素材料的紫外光谱。
图9为本发明中碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体与盐酸阿霉素作用前后药物溶液的紫外-可见吸收谱图。
图10为本发明中碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素的平均载药量分布图。
图11为本发明中的碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素药物在pH=7.4和pH=5.3时累积释放率与时间的关系图。
图12分别是碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素材料和盐酸阿霉素与PC-3和MCF-7两种细胞的MTT毒性数据。
图13是碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素材料的细胞切片TEM照片。
图14是纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素材料的流式细胞数据。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。
实施例:
1)称取1~2g碳纳米管(直径为10~20nm,长度为1~2μm)于250mL烧瓶中;
2)加入45mL浓硫酸和15mL浓硝酸,在140℃油浴回流搅拌24小时。结束后撤去回流装置,静置冷却至室温;
3)待自然沉降完全后,离心(12000,12min)洗涤,用大量蒸馏水洗至中性,再放入50℃真空干燥箱干燥,制得MWCNT-COOH,保存在干燥器中待用。
图1为本实施例中酸处理过后的碳纳米管的(a)透射电镜(TEM)图和(b)扫描电镜(SEM)图。电镜图表明本发明中酸处理过后的碳纳米管平均长度小于300纳米。
4)称取30mg MWCNT-COOH于250mL烧杯中;
5)加入150mL无水甲醇溶液,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)各0.2g,活化3h;
6)称取1g聚乙烯亚胺(PEI)于100mL烧杯中,加入80mL无水甲醇,超声处理1h;
7)在搅拌的条件下,把PEI溶液加入到上述MWCNT-COOH溶液中,反应24小时;
8)反应结束后离心(12000,12min)洗涤,无水甲醇洗涤2~3次。再放入50℃真空干燥真空箱干燥,制得MWCNT/PEI,保存在干燥器中待用。
图2(a)为本发明中碳纳米管的透射电镜图,可以看到酸处理后的碳纳米管表面比较光滑,图2(b)为本实施例所制备的碳纳米管/聚乙烯亚胺材料的透射电镜图,从图中可以看出修饰聚乙烯亚胺后,碳纳米管表面有一层均匀的大分子包裹。
图3为本实施例所制备的碳纳米管/聚乙烯亚胺材料和碳纳米管红外吸收图谱(IR图)。
图4为本实施例中所制备的碳纳米管修饰聚乙烯亚胺前、后的热重图。从热重图上看大约有8%的聚乙烯亚胺失重。
9)秤取MWCNT/PEI 15mg分散于50mL除水后的无水丙酮中,超声分 散30min;
10)边搅拌边滴加0.5mL三乙胺作为催化剂;
11)然后加入45mg丹磺酰氯,在常温下搅拌反应24h。
图5为本实施例所制备的碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)的荧光光谱图和日光灯、荧光灯照射下对比照片。
图6为碳纳米管/聚乙烯亚胺和碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)材料的表面氨基密度分析,经分析测得,碳纳米管修饰PEI后表面带有大量氨基,密度大约为1.48×10-4mol/g,接后丹磺酰氯后氨基还有剩余,表面密度大约为9.68×10-5mol/g。
12)秤取5mg碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)分散在含5%戊二醛的PBS(pH=7.4)缓冲溶液中,静置2h,把材料离心分离出来,用PBS洗涤三次,然后重新分散在PBS(PH=7.4)缓冲溶液中,加入10μL(浓度0.13μg/μL)PSCA抗体。在4℃搅拌12h,反应结束后用PBS(pH=7.4)缓冲溶液洗数次,保存于4℃的PBS(pH=7.4)缓冲溶液。
图7是碳纳米管/聚乙烯亚胺和碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体材料的MTT毒性,分别把材料与PC-3和MCF-7两种细胞孵育12小时和24小时,通过结果分析,我们知道材料在这样的浓度下对两种细胞是几乎无毒性的。说明该碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体材料对细胞的毒性很小,适合于生物应用。
13)用30mg碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体样品在20mL的盐酸阿霉素的PBS溶液中(pH=7.4)室温下避光搅拌24h;
14)离心分离,用PBS溶液洗涤离心所得到的固体到离心液为无色,室温下真空干燥所得到的固体;
15)剩余的药物含量通过测量离心液(含洗涤液)的紫外吸收,取在490nm处的吸收值来计算。从而也可以算出载在碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素上负载的药物的量。平行三次实验,载药量取平均值。
图8为碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体、盐酸阿霉素和碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素材料的紫外光谱。盐酸阿霉素在490纳米处有自己的特征吸收峰,没有吸附盐酸阿霉素的材料在490纳米处没有吸收峰,材料表面吸附了盐酸阿霉素后在490纳米处也出现了吸收, 说明盐酸阿霉素吸附成功。
图9为盐酸阿霉素与本实施例所制备的碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体作用前后药物溶液的紫外-可见吸收谱图。图10为本实施例所制备的碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素的平均载药量分布图。其中1-3为平行3次分别测定的载药量,4为平均载药量。根据药物和碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体作用前后的UV-vis吸收的差值可计算出载药量。经过计算可知平均载药量为0.28毫克/毫克。
图11为本实施例所制备的碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素药物在pH=7.4和pH=5.3时累积释放率图。在pH=7.4时药物释放量小并且缓慢,在pH=5.3时药物的释放速率明显增大,可达到39%的释放量。
图12是碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素材料与PC-3和MCF-7两种细胞的MTT毒性数据,(a)和(b)分别是碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素材料和盐酸阿霉素与PC-3细胞孵育的MTT毒性数据,(c)和(d)分别是碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素材料和盐酸阿霉素与MCF-7细胞孵育的MTT数据。从结果可以看到,碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素材料对癌细胞的杀伤效果比单纯的盐酸阿霉素要好,并且,对高表达和低表达的癌细胞都有杀伤效果,但是对高表达的癌细胞杀伤效果更是明显。因此,该碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素材料可用作前列腺肿瘤细胞特异性靶向药物传输体系。
图13是碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素材料标记的细胞的切片TEM照片;(a)是PC-3细胞空白对照,(b)和(c)是碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)/盐酸阿霉素材料,(d)和(e)碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体/盐酸阿霉素材料。通过细胞切片我们看出偶联了PSCA抗体的材料进入细胞的量比较多。
图14是纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体材料的细胞流式。实验分为三个对照组:靶向组(A-D)、细胞对照组(E-H)、PSCA抗体封闭组(I-K)。细胞流式实验结果显示,在靶向组与细胞对照组中,高表达PC-3细胞具有较好的靶向作用,细胞的荧光强度和阳性细胞的比例更大。当碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体材料的浓度为50μg/mL时,高表达的PC-3细胞中荧光 强度远高于低表达的MCF-7细胞,且阳性细胞比例达到89.34%,而MCF-7细胞的阳性细胞比例仅为37.58%,较好的体现出了碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体材料对高表达细胞的良好靶向作用。另外,在PSCA抗体封闭组中,对PC-3细胞进行PSCA受体的封闭实验,然后再加入碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体材料与细胞进行孵育。抗体封闭组与靶向组相比,均是靶向组的发光效果更好,阳性细胞比例最高。通过流式细胞试验再次证明,碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体材料对高表达的PC-3细胞具有更好的亲和作用。因此,该碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体材料对前列腺肿瘤细胞具有良好的靶向性,可用于前列腺肿瘤细胞的靶向药物传输。
上述实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。
Claims (13)
1.前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将碳纳米管置于浓硫酸和浓硝酸的混合溶液中,在140~145℃下搅拌24~25小时,离心,洗涤,干燥,制得表面带羧基的碳纳米管MWCNT-COOH;
2)将经过羧基活化步骤的MWCNT-COOH的无水甲醇溶液与经过超声分散步骤的聚乙烯亚胺的无水甲醇溶液混合,搅拌反应24~25h,离心,洗涤,干燥,制得表面包覆枝化的聚乙烯亚胺的碳纳米管MWCNT/PEI;
3)向MWCNT/PEI的无水丙酮分散液中加入丹磺酰氯,在催化剂三乙胺存在的条件下搅拌反应24~25h,制得碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺);MWCNT/PEI与丹磺酰氯的质量比为1∶3~1∶4;
4)将碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)分散在含戊二醛的PBS缓冲溶液中,静置2~3h,离心分离,用PBS缓冲溶液洗涤,然后重新分散在PBS缓冲溶液中,加入PSCA抗体,在4~5℃搅拌10~12h,得碳纳米管/聚乙烯亚胺(丹磺酰亚胺)-PSCA抗体材料,即前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体。
2.权利要求1所述前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体的制备方法,其特征在于,步骤1)中碳纳米管为多壁碳纳米管,其直径为10~20nm,长度为1~2μm。
3.权利要求1所述前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体的制备方法,其特征在于,步骤1)中碳纳米管与混合溶液的固液比为1∶30~60g/mL。
4.权利要求1所述前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体的制备方法,其特征在于,步骤1)中混合溶液中浓硫酸与浓硝酸的体积比为2.9~3.1∶1。
5.权利要求1所述前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体的制备方法,其特征在于,步骤2)中所述聚乙烯亚胺为带有较多氨基的枝化的聚乙烯亚胺。
6.权利要求1所述前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体的制备方法,其特征在于,步骤2)中MWCNT-COOH与聚乙烯亚胺的质量比为1∶30~40。
7.权利要求1所述前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体的制备方法,其特征在于,步骤2)中所述羧基活化步骤为:向MWCNT-COOH的无水甲醇中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,活化3~3.5h,MWCNT-COOH与EDC·HCl和NHS的质量比为1~1.5∶10∶10。
8.权利要求1所述前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体的制备方法,其特征在于,步骤2)中所述超声分散步骤为:将聚乙烯亚胺置于无水甲醇中,超声处理1~1.5h。
9.权利要求1所述前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体的制备方法,其特征在于,步骤4)中所述含戊二醛的PBS缓冲溶液中戊二醛的浓度为5~7wt%。
10.权利要求1所述前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体的制备方法,其特征在于,步骤4)中所述PBS缓冲溶液的pH值为7.4。
11.权利要求1~10任意一项所述方法制备的前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体,其特征在于,直径为10~20nm和平均长度小于300nm的碳纳米管表面带有羧基,通过修饰枝化的聚乙烯亚胺,聚乙烯亚胺再修饰连接丹磺酰发光基团和PSCA抗体。
12.权利要求11所述前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体用于药物运载。
13.权利要求11所述前列腺癌靶向多功能碳纳米管/聚乙烯亚胺药物传输载体用于阿霉素类药物的运载。
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