CN102617568B

CN102617568B - 一种稳定的盐酸莫西沙星化合物、其制备方法

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Publication number: CN102617568B
Application number: CN201210056150.5A
Authority: CN
Inventors: 严洁; 王�华
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2012-03-06
Filing date: 2012-03-06
Publication date: 2014-06-25
Anticipated expiration: 2032-03-06
Also published as: CN102617568A

Abstract

本发明公开了一种盐酸莫西沙星化合物，本发明制备的盐酸莫西沙星化合物通过3-甲氧基-2,4,5-三氟苯腈进行Reformatsky反应化，得到3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，经过烯胺化、胺交换、亲核取代、水解和螯合得到（8-甲氧基-1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸）二氟化硼，其进行亲核取代反应得到盐酸莫西沙星。本发明的有益效果是操作简便，各步中间体纯度都很高。本发明的方法使反应进行的充分，副反应少，且容易纯化。本发明减少了反应步骤，易于实现工业化生产。

Description

一种稳定的盐酸莫西沙星化合物、其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定性好的盐酸莫西沙星化合物、其制备方法。

背景技术

随着抗菌剂的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性逐年增加，耐药性细菌感染不仅严重危害人类健康，而且已成为世界范围的棘手问题。据报道，在美国住院患者中每年发生院内感染约200万例，其中约9万例死亡。70％以上的院内获得性感染已经对临床上常用的抗菌药物产生耐药，因此，加快研发能够有效对付革兰阳性菌特别是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)所致重度感染以及耐药性递增的革兰阴性菌(铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌等)引起的院内感染的口服抗菌药已迫在眉睫。

2006年初，美国感染病协会(IDSA)公布了对人类健康威胁最大的6种耐药性致病菌，其中MRSA高居榜首，以下依次为大肠埃希菌、克雷伯菌属、鲍氏不动杆菌、耐万古霉素屎肠球菌和铜绿假单胞菌。60％以上的院内肺炎是由革兰阴性菌引起的。据统计，2002--2003年度临床分离的肺炎克雷伯菌对甲氧亚氨基-β一内酰胺类抗生素(第三代头孢菌素)的耐药率高达47％。由不动杆菌属引起的院内获得性肺炎的比率不断增大，且死亡率高达20％-50％，而由铜绿假单胞菌引起的院内获得性肺炎的发生率已从1975年的9.6％提高至2003年的18.1％，增长近l倍。

细菌感染是许多疾病常见的并发症，是威胁危重病患者生命的主要因素之一。危重病患者由于长期住院，病情危重，抵抗力低，对抗菌药的耐药性强，病情反复发作易感染等原因造成。危重病患者的下呼吸道感染在综合性重症ICU (S ICU ) 是一个相当突出的问题, 据国内资料统计约占所有感染的50% 以上, 这主要与ICU 的患者大多病情危重、许多人需要建立人工气道和进行机械通气有关。

由于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌的医院感染发生率不断上升以及耐药率的迅速增加, 已成为医院感染的危险因素。有资料表明,尽管抗生素的开发使用大量增加, 但葡萄球菌的耐药率却越来越广, 它与抗生素使用的种类、剂量、疗程及医院的规模成为正比关系。

盐酸莫西沙星是第四代广谱8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，是近年来临床应用比较广泛的抗菌药物，也是一类较新的合成抗菌药。盐酸莫西沙星能直接对抗肺炎链球菌（最常引起RTIs）、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。与目前所用的氟喳诺酮类不同。

盐酸莫西沙星可增强抗少见G^-菌的活性, 包括金黄色葡萄球菌、非典型病原体如支原体、衣原体及军团菌。此外, 对β-内酰胺类和大环内酯类已耐药的细菌也有效。原研公司强调, 盐酸莫西沙星可杀灭细菌, 作用迅速, 具有浓度依赖性, 不像大环内酯类仅对细菌起抑制生长作用。

盐酸莫西沙星服用方便, 每日用药一次即可奏效, 因而具有良好的耐受性。此药无光毒性和肝毒性, 与其它喹诺酮类相同, 其最明显的副作用为恶心、腹泻。

盐酸莫西沙星的另一优点是, 比其它喹诺酮类药物产生的耐药性程度要低得多。不过, 要使用适当的剂量以及正确的服药次数和间隔时间。例如, 针对适应证, 口服400mg，qd，连用5-10天。

通用名：盐酸莫西沙星；

英文名：Moxifloxacin Hydrochloride；

化学名：1-环丙基-7-{（S，S）-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸氢氯化物；

结构式为：

分子式：C₂₁H₂₄FN₃O₄·HCl

分子量：436.9

理化性质：淡黄色至黄色结晶性粉末，略溶于水和甲醇，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮。

药理类型：盐酸莫西沙星是具有广谱活性和杀菌作用的8－甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。盐酸莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌具有广谱抗菌活性。

作用机制：杀菌作用机制为干扰拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中关键的酶。盐酸莫西沙星表现为浓度依赖性的杀菌活性。最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致。盐酸莫西沙星对β－内酰胺类和大环内酯类耐药的细菌亦有效。通过感染的实验动物模型证实，盐酸莫西沙星体内活性高。

适应证：盐酸莫西沙星的适应症为治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人（≥18岁），如：急性窦炎，慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染。

用法用量：剂量范围：任何适应症均推荐一次400mg(1片)，一日1次。成年人服用方法：片剂用一杯水送下，服用时间不受饮食影响。治疗时间：治疗时间应根据症状的严重程度或临床反应决定。治疗上呼吸道和下呼吸道。

感染时可按照下列方法：慢性气管炎急性发作：5天；社区获得性肺炎：10天；急性窦炎：7天；治疗皮肤和软组织感染的推荐治疗时间为7天；盐酸莫西沙星400mg片剂在临床试验中最多用过14天疗程。

老年人不必调整用药剂量，儿童和青少年禁用；肝功能损伤的患者不必调整盐酸莫西沙星的剂量。任何程度的肾功能受损的病人均不必调整盐酸莫西沙星的剂量(包括肌酐清除率≤30ml/min/1.73m²)。目前缺乏透析病人的药代动力学数据。不同种族间不必调整药物剂量。

盐酸莫西沙星片由拜耳公司1999年12月在美国FDA上市，而后2001年盐酸莫西沙星注射液在美国上市。2002年，盐酸莫西沙星片经SFDA批准进口并在中国上市，商品名拜复乐^®。目前SFDA未批准国内厂家生产。

已知莫西沙星的合成方法如下：

专利US4997943在合成关键中间体化合物6中，以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯腈为起始原料，经8步反应得到化合物6，其合成路线如下。

该法优点是原料易得，但是其路线较长，总收率不高且要使用毒性较大的二氯亚砜和乙酸酐做反应试剂。

专利US2003008894在合成关键中间体化合物6中，以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸为起始原料，经6步反应得到化合物6，其合成路线如下。

该法优点是原料易得，但是其路线较长，总收率不高，且第二步需在-10℃下进行，增加了操作难度。

专利US4997943在合成关键中间体化合物6中，以2,3-二氟-5-硝基苯酚为原料, 经5步反应得化合物6，合成路线如下。

该法优点是反应路线短, 但起始原料不易得，反应过程中需使用剧毒的碘甲烷和无水乙醇。

专利US855292在合成关键中间体化合物6中，以3-甲氧基-2,4,5-三氟硝基苯为起始原料，经4步反应得化合物6，合成路线如下。

该法优点是反应路线较短，反应条件温和，但反应时间过长，反应起始物不易得，且使用无水溶剂。

专利US4855292，US5639886，CN1212256在合成关键中间体化合物6中，采用下面这条路线。

该法优点是反应路线较短，但是其采用了有毒的二氯亚砜和有机碱做反应试剂。

在合成盐酸西他沙星中，专利CN101941969采用化合物6与化合物8在有机碱存在下进行亲核取代反应，此方法直接简单，但反应中生成性质相近的杂质，难以分离，影响了莫西沙星的收率和纯度。

专利WO2008059521将化合物6的羧酸转换成酰胺，然后与化合物8反应，在依次用氢氧化钠和盐酸处理，得到莫西沙星；此法使用了强致癌物物质DCC和昂贵的DBU，不利于工业化生产。

专利WO200500970采用三氟化硼的乙醚溶液与化合物6形成螯合物，然后与化合物8反应，后处理得到莫西沙星。此法有大量的强腐蚀性的氟化氢生成，给生成带来了不便。

专利WO2005012285 ，WO2008059223采用硼酸、酸酐与化合物6形成螯合物，然后与化合物8反应，接着用无机碱和无机酸处理，得到莫西沙星。专利CN101973992， EP1832587分别采用加入氯化锌和三甲基硅化物对其进行了改进。但是其采用收率不高和操作繁琐，且使用较毒的硼酸和酸酐作为反应试剂。CN101830921用苯硼酸直接与化合物6形成螯合物，虽然简化了操作，但其成本高，不利于工业化生产。

本发明人经过长期研究，制得盐酸莫西沙星化合物，操作简便，各步中间体纯度都很高。本发明的方法使反应进行的充分，副反应少，且容易纯化。本发明减少了反应步骤，易于实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成盐酸莫西沙星的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：

反应方程式：

1、化合物2 ，3-甲氧基-2,4,5-三氟苯腈进行Reformatsky反应化得到化合物3；

2、化合物3，3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到化合物4；

3、化合物4，3-二甲基胺-2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯进行胺交换得到化合物5；

4、化合物5，3-环丙胺-2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯经过亲核取代和水解得到化合物6；

5、化合物6，8-甲氧基-1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸螯合得到化合物7；

6、化合物7，（8-甲氧基-1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸）二氟化硼发生亲核取代反应得到盐酸莫西沙星。

具体反应条件是：

1、称取化合物2：锌：无机酸的摩尔比=1：（1-5）；（0.01-0.5）；将化合物2、锌加入到溶剂中，在搅拌下加入酸，加热至回流，缓慢滴加溴乙酸乙酯。在回流下反应完全，冷却至室温，依次加入6M盐酸和水，搅拌，冷却，过滤，烘干，得到化合物3。

上述所用的溶剂为四氢呋喃、二恶烷等；所选的酸为有机酸如：对甲基苯磺酸、甲磺酸等；无机酸为氯化氢气体等；反应温度为40-100℃之间。

2、称取化合物3：DMFDMA的摩尔比=1：（1-30）；将化合物3、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和溶剂搅拌，室温反应完全后。减压浓缩得化合物4，将其溶于溶剂中备用。

上述所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等，温度为20-50℃。

3、称取化合物4和环丙胺的摩尔比=1：（0.9-3）；将环丙胺溶解在溶剂中，滴加化合物4的溶液，搅拌直至反应完全。向反应液中加入水，搅拌，静置分液，有机相用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，分液。合并水相，水相用溶剂萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物5。将其溶于溶剂中备用。

上述所用的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃等，温度为20-50℃。

4、称取化合物5：无机碱的摩尔比=1：（1-10）；在搅拌下，将无机碱加到化合物5的溶液中，搅拌直至反应完全。加入溶剂，搅拌，过滤，滤饼用溶剂洗涤，滤液浓缩，得到中间体的溶液。

上述所用无机碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等，温度为20-50℃，反应溶剂为二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺等，洗涤溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯等。

称取上述溶液：无机酸的摩尔比=1：（3-30）；在搅拌下，将无机酸加到上述溶液中，加热回流直至反应完全。降温，加入水，搅拌，过滤，重结晶得中间体6。

上述所用无机酸为盐酸等，温度为80-150℃.

5、称取化合物6：三氟化硼：无机碱的摩尔比=1：（1-2）：（1-5）；将化合物6、溶剂和无机碱，在氮气保护下搅拌，滴加三氟化硼的乙醚溶液。加热，在回流下反应完全。降至室温，加入溶剂，搅拌，过滤，溶剂冲洗，减压干燥，得到粗品。用溶剂打浆，过滤，减压干燥得中间体7。

上述所用的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，所用溶剂为四氢呋喃、乙腈、异丙醚、甲基叔丁基醚等。

6、称取化合物7：化合物8：有机碱的摩尔比=1：（0.95-2）：（1-5）；将化合物7、化合物8、有机碱和溶剂混合，搅拌，加热至回流至反应完全。降温，减压蒸馏回收溶剂，向残留物中加入溶剂，搅拌溶解，滴加盐酸至pH为2，室温搅拌，在低于0℃下搅拌析晶，过滤，45℃干燥，得到盐酸莫西沙星。

有机碱为三乙胺、吡啶等，无机碱为碳酸钾、碳酸钠等，反应溶剂为乙腈、四氢呋喃等，后处理溶剂为乙醇、乙腈等。

本设计路线的优势：

本发明的有益效果是操作简便，各步中间体纯度都很高。本发明的方法使反应进行的充分，副反应少，且容易纯化。本发明减少了反应步骤，易于实现工业化生产。

1.本发明合成化合物3采取Reformatsky反应，避免了使用较贵的起始原料，且减少了反应步骤，提高了收率，溶剂为四氢呋喃等极性非质子溶剂。

2.本发明合成化合物4采用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMFDMA），避免了使用有毒的试剂如：乙酸酐和高温反应，简化了操作。

3.本发明合成化合物6，中间不提纯可以直接从化合物3经简单处理得到化合物6。

4.本发明合成化合物7在无机碱作用下发生，避免了有毒的有机碱，提高了收率，溶剂为四氢呋喃等极性非质子溶剂。

5.本发明简化了工艺操作，提高了收率。

说明书附图：

图1 盐酸莫西沙星化合物的反应方程式；

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

在3L三口瓶中加入187g3-甲氧基-2,4,5-三氟苯腈、97.5g锌和1L四氢呋喃，在搅拌下加入8.6g对甲基苯磺酸，室温搅拌0.5h。加热至回流，缓慢滴加217.1g溴乙酸乙酯。在回流下反应2小时，冷却至室温，依次加入500mL6M盐酸和100mL水，搅拌2h，冷却至5℃，有大量固体析出，过滤，100 mL乙醇冲洗，40℃下鼓风干燥，得223.5g3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，收率80.9%，纯度98.5%。

实施例2：

在3L 三口瓶中加入220g3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯、1.1L甲醇和142.8gN,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，室温反应2h，TLC显示反应完成，减压浓缩得270g3-二甲基胺-2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯。将270g3-二甲基胺-2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯溶于1.35L二氯甲烷中备用。

实施例3：

在5L三口瓶中加入54.7g环丙胺，1L二氯甲烷，在室温下滴加3-二甲基胺-2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液，搅拌1h ，TLC检测反应完全，停止反应。向反应液中加入2L水，搅拌20分钟，静置分液，有机相用1L 10%碳酸氢钠水溶液洗涤，分液。合并水相，水相用1L二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到280.5g3-环丙胺-2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯。3-环丙胺-2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯用3 L DMSO溶解备用。

实施例4：

在5L三口瓶中加入220.8g碳酸钾，3-环丙胺-2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯的DMSO溶液，室温下搅拌反应1小时，TLC检测反应结束。加入1L二氯甲烷，搅拌5分钟，过滤，滤饼用2L二氯甲烷洗涤，滤液浓缩将二氯甲烷蒸出。

在10L三口瓶中加入二甲基亚砜的溶液，200mL浓盐酸，搅拌升温，回流反应5小时，TLC检测反应完全后，停止反应。降温至室温，向反应液加入24 L水，搅拌1 h, 过滤，干燥，乙腈重结晶得201.6g8-甲氧基-1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，收率85.4%。

实施例5：

在10L三口瓶中加入200g8-甲氧基-1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸、2.4L四氢呋喃和103.2g碳酸钾，在氮气保护下搅拌10min，滴加153.7mL三氟化硼的乙醚溶液。加热，在回流下反应4h，HPLC显示99%的化合物7已经反应。降至室温，加入4L甲基叔丁基醚并搅拌10min，过滤，1L甲基叔丁基醚冲洗，减压干燥（50℃，-0.095MPa）2h，得到粗品334.5g。用3.3L乙腈1000mL*3打浆，过滤，减压干燥（50℃，-0.095MPa）至恒重，得225g（8-甲氧基-1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸）二氟化硼，收率96.8%，HPLC纯度99.5%。

实施例6：

在三口瓶中加入220g（8-甲氧基-1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸）二氟化硼、84.7g（4as-顺）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2.2L乙腈和133.5mL三乙胺，加热至回流，搅拌3h，TLC检测反应完全后。降温至45℃，减压蒸馏回收溶剂，向残留物中加入2.2L乙醇，搅拌溶解，与30℃下滴加6moL/L的盐酸至pH为2，室温搅拌2h，然后在低于0℃下搅拌2h析晶，过滤，用乙醇洗，45℃干燥，得到259.6g盐酸莫西沙星，收率92.4%。

Claims

1.一种合成盐酸莫西沙星化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

反应方程式：

1）.化合物2，3-甲氧基-2,4,5-三氟苯腈进行Reformatsky反应化得到化合物3；

2）.化合物3，3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到化合物4；

3）.化合物4，3-二甲基胺-2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯进行胺交换得到化合物5；

4）.化合物5，3-环丙胺-2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯经过亲核取代和水解得到化合物6；

5）.化合物6，8-甲氧基-1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸螯合得到化合物7；

6）.化合物7，（8-甲氧基-1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸）二氟化硼发生亲核取代反应得到盐酸莫西沙星。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤1）包括如下步骤：称取化合物2：锌：酸的摩尔比=1：1-5：0.01-0.5；将化合物2、锌加入到溶剂中，在搅拌下加入酸，加热至回流，在40-100℃之间缓慢滴加溴乙酸乙酯，在回流下反应完全，冷却至室温，依次加入6M盐酸和水，搅拌，冷却，过滤，烘干，得到化合物3。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤2）包括如下步骤：称取化合物3：DMFDMA的摩尔比=1：1-30；将化合物3、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和溶剂搅拌，在20-50℃之间反应完全后，减压浓缩得化合物4，将其溶于溶剂中备用。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤3）包括如下步骤：称取化合物4：环丙胺的摩尔比=1：0.9-3；将环丙胺溶解在溶剂中，在20-50℃之间滴加化合物4的溶液，搅拌直至反应完全，向反应液中加入水，搅拌，静置分液，有机相用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，合并水相，水相用溶剂萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物5，将其溶于溶剂中备用。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤4）包括如下步骤：称取化合物5：无机碱的摩尔比=1：1-10；在20-50℃搅拌下，将无机碱加到化合物5的溶液中，搅拌直至反应完全，加入二氯甲烷或乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼用二氯甲烷或乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，得到中间体的溶液；称取上述溶液：无机酸的摩尔比=1：3-30；在搅拌下，将无机酸加到上述溶液中，在80-150℃下反应完全，降温，加入水，搅拌，过滤，重结晶得中间体6。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤5）包括如下步骤：称取化合物6：三氟化硼：无机碱的摩尔比=1：1-2：1-5；将化合物6、溶剂和无机碱，在氮气保护下搅拌，滴加三氟化硼的乙醚溶液，加热，在回流下反应完全，降至室温，加入溶剂，搅拌，过滤，溶剂冲洗，减压干燥，得到粗品，用溶剂打浆，过滤，减压干燥得中间体7。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤6）包括如下步骤：称取化合物7：化合物8：有机碱的摩尔比=1：0.95-2：1-5；将化合物7、化合物8、有机碱和溶剂混合，搅拌，加热至回流至反应完全，降温，减压蒸馏回收溶剂，向残留物中加入溶剂，搅拌溶解，滴加盐酸至pH为2，室温搅拌，在低于0℃下搅拌析晶，过滤，45℃干燥，得到盐酸莫西沙星。