CN102614116B - 一种自乳化基质及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及自乳化基质及其应用，可有效解决难溶药物不稳定，刺激性大，难溶于水，利用率低的问题，其解决的技术方案是，该基质由重量计的：油相12～20%、乳化剂40～60%和助乳化剂20～40%制成，所述的油相为炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比为8:2:1，所述的乳化剂为聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油，其重量比为2:8，或者为聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油，其重量比为6:4，所述的助乳化剂为丙三醇，其中，先将油相置于80℃恒温水浴中加热熔融，然后再依次加入乳化剂和助乳化剂，溶解搅拌均匀后，静置，冷却至固化，本发明产品易制备，性能稳定，放置不分层、不析油，可迅速被皮肤吸收利用，是外用自乳化基质制剂上的创新。

Description

一种自乳化基质及其应用

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种自乳化基质及其应用。

背景技术

自乳化释药系统(Self～Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)是由油、助表面活性剂及非离子表面活性剂形成的透明各向同性溶液，此体系在胃肠液、水等介质中，轻微搅拌可以自发地形成粒径小于3μm的乳剂，药物存在于这些细小的油滴中，可被皮肤迅速吸收，从而减少了大量药物与皮肤长时间接触而引起的刺激，由于SEDDS形成的乳剂粒子细小，有较大的油/水界面，可提高药物吸收的速度和程度，提高药物的生物利用度，而且，可降低水不稳定药物的水解和增加水难溶性药物的溶解度，自乳化释药系统制备简单，性质稳定，剂量准确，给药方便，为提高水不溶性药物的吸收利用提供一个新的有广阔前景的剂型。

自乳化释药系统早期主要用于除草剂和杀虫剂等方面的研究，随后人们将它作为疏水药物的载体，对其研究也逐步增多。尤其当1994年5月环孢素ANeoralTM在德国成功上市，将自乳化释药系统作为药物载体的研究越来越受到重视，成为当今药物研究的一个热点，自乳化释药系统目前报道比较多，但能成熟的应用于临床的较少见；现已上市的产品有环孢素A软胶囊。常规的SEDDS所用辅料多为液体，因此只能做成软胶囊形式给药，在制剂过程时胶液、药液的温度、载药量低、有效成分和赋形剂的不可逆沉淀等因素都会影响软胶囊的质量，而且辅料中的油脂很容易氧化变质，因此SEDDS的包装和储存对湿度、温度要求比较高，制剂成本较高。近年来，随着材料及制备工艺的发展，人们对固体自乳化药物传递系统[solid self～emulsifying drug delivery system，SSEDDS]进行了较多的研究，以期望可以克服液体SEDDS给制剂带来的缺陷，SSEDDS是将自乳化组分与适宜的固体辅料混合制备成的固体制剂，包括自乳化片剂、自乳化固体小丸、自乳化微球、自乳化冻干剂和自乳化凝胶等；与传统SEDDS相比，SSEDDS增加了稳定性、延长了贮存时间、减少了胃肠道刺激性、具有使用方便等优点，还可通过添加各种固体辅料或采用包衣技术方便地制备缓控释制剂，对于难溶性药物也是一个非常有开发前景的新型制剂。

目前SSEDDS在口服和注射制剂方面研究较多，但外用自乳化半固体制剂还未见系统报道，在外用经皮给药制剂方面，存在着载药量低、透皮吸收缓慢、药物与皮肤接触时间长而引起的刺激性等问题尚未解决，因此，研制外用自乳化基质对用于制备外用自乳化载药软膏具有实际的意义。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明的目的就是提供一种自乳化基质及其应用，可有效解决难溶药物不稳定，刺激性大，难溶于水，利用率低的问题。

本发明解决的技术方案是，该基质由重量计的：油相12～20％、乳化剂40～60％和助乳化剂20～40％制成，所述的油相为炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比为8∶2∶1，所述的乳化剂为聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)，其重量比为2∶8，或者为聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油(EL)，其重量比为6∶4，所述的助乳化剂为丙三醇(甘油)，其中，先将油相置于80℃恒温水浴中加热熔融，然后再依次加入乳化剂和助乳化剂，溶解搅拌均匀后，静置，冷却至固化；

室温下，取自乳化基质1.5～2.0g，置手掌中或容器中，加水1～2mL，轻轻研磨，能快速形成均匀细腻、粒径达微米级别的乳剂。

本发明产品易制备，性能稳定，放置不分层、不析油，对皮肤无刺激性，吸收速度快，可迅速被皮肤吸收利用，见效快，疗效好，是外用自乳化基质制剂上的创新。

附图说明

图1为本发明低温自乳化基质的外观。

图2为本发明室温自乳化基质的外观。

图3为本发明高温自乳化基质的外观。

图4为本发明自乳化基质离心后现象。

图5为本发明未涂自乳化基质前的家兔皮肤状态图。

图6为本发明涂自乳化基质1h的家兔皮肤状态图。

图7为本发明涂自乳化基质12h的家兔皮肤状态图。

图8为本发明涂自乳化基质24h的家兔皮肤状态图。

图9为本发明涂自乳化基质48h的家兔皮肤状态图。

图10为本发明涂自乳化基质72h的家兔皮肤状态图。

图11为本发明自乳化基质乳液粒径分布图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1

本发明在实施中，可由重量计的油相12％、乳化剂48％和助乳化剂40％制成，所述的油相为炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比为8∶2∶1，所述的乳化剂为聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)，其重量比为2∶8，或者为聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油(EL)，其重量比为6∶4，所述的助乳化剂为丙三醇(甘油)，其中，先将油相置于80℃恒温水浴中加热熔融，然后再依次加入乳化剂和助乳化剂，溶解搅拌均匀后，静置，冷却至固化；

室温下，取自乳化基质1.5～2.0g，置手掌中或容器中，加水1～2mL，轻轻研磨，能快速形成均匀细腻、粒径达微米级别的乳剂。

实施例2

本发明在实施中，可由重量计的油相15％、乳化剂50％和助乳化剂35％制成，所述的油相为炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比为8∶2∶1，所述的乳化剂为聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)，其重量比为2∶8，或者为聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油(EL)，其重量比为6∶4，所述的助乳化剂为丙三醇(甘油)，其中，先将油相置于80℃恒温水浴中加热熔融，然后再依次加入乳化剂和助乳化剂，溶解搅拌均匀后，静置，冷却至固化；

室温下，取自乳化基质1.5～2.0g，置手掌中或容器中，加水1～2mL，轻轻研磨，能快速形成均匀细腻、粒径达微米级别的乳剂。

实施例3

本发明在实施中，可由重量计的油相18％、乳化剂52％和助乳化剂30％制成，所述的油相为炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比为8∶2∶1，所述的乳化剂为聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)，其重量比为2∶8，或者为聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油(EL)，其重量比为6∶4，所述的助乳化剂为丙三醇(甘油)，其中，先将油相置于80℃恒温水浴中加热熔融，然后再依次加入乳化剂和助乳化剂，溶解搅拌均匀后，静置，冷却至固化；

室温下，取自乳化基质1.5～2.0g，置手掌中或容器中，加水1～2mL，轻轻研磨，能快速形成均匀细腻、粒径达微米级别的乳剂。

实施例4

本发明在实施中，可由重量计的油相20％、乳化剂60％和助乳化剂20％制成，所述的油相为炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比为8∶2∶1，所述的乳化剂为聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)，其重量比为2∶8，或者为聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油(EL)，其重量比为6∶4，所述的助乳化剂为丙三醇(甘油)，其中，先将油相置于80℃恒温水浴中加热熔融，然后再依次加入乳化剂和助乳化剂，溶解搅拌均匀后，静置，冷却至固化；

室温下，取自乳化基质1.5～2.0g，置手掌中或容器中，加水1～2mL，轻轻研磨，能快速形成均匀细腻、粒径达微米级别的乳剂。

本发明基质作为药物载体在制备自乳化软膏药物中的应用，经多次反复试验，充分证明本发明产品稳定性强，对皮肤无刺激性，吸收速度快，所载药物可迅速被皮肤吸收利用，见效快，疗效好，有关资料如下：

1仪器与试药

1.1仪器AL204分析天平：梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司；TG165台式高速离心机：北京东方安诺生化科技有限公司；Rise-2002型激光粒度分析仪：济南润之科技有限公司。752S紫外可见分光光计：上海棱光技术有限公司。

1.2试剂与基质材料花生油(20100818河南省星河油脂有限公司用前炼制，取花生油500，加热至320℃，滴水成珠，备用)，十八醇(分析纯20110427天津市津南区咸水沽工业园区)，单硬脂酸甘油脂(分析纯20110423中国医药(集团)上海化学试剂公司)，聚山梨酯80(分析纯20100826天津市江天化工有限公司)，聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)(201004批号13405656PO上海运宏化工制剂辅料技术有限公司)，聚氧乙烯蓖麻油(EL)(201004批号79816675L0上海运宏化工制剂辅料技术有限公司)，丙三醇(分析纯20100308天津市风船化学试剂科技有限公司)；脱毛膏(花哌神奇无痛安全脱毛膏G20090645广州市壹佰雅化妆品有限公司)。

双氯芬酸钠(批号：35-110820)购自河南东泰制药有限公司，纯度99％；维生素E(批号：10062-0007)，购自上海研生实业有限公司，纯度99％；消肿定痛膏，河南风湿病医院提供，批号：20110320。

1.3实验动物白色健康成年家兔3只，体重为2～2.5kg，雌雄兼用，由河南省康达实验动物有限公司提供，许可证号：SCXK(豫)2005-0002。饲料由河南省实验动物中心提供，许可证号：SCXK(豫)2005-0001。饲养及实验室环境温度为18～25℃，相对湿度为50％～60％。

2基质制备方法

2.1基质制备油相组分为炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇，三者比例为8∶2∶1，占基质质量比例的12～20％；乳化剂组分为聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)二者比例为2∶8，或者为聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油(EL)，二者比例为6∶4，占基质质量比例的40～60％；助乳化剂为丙三醇(甘油)，占基质质量比例的20～40％。

按处方比例准确称取基质组分，将油相组分炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇置于80℃恒温水浴中加热熔融，然后依次加入乳化剂组分聚山梨酯80与RH40(或者EL)及助乳化剂甘油，溶解，搅拌均匀后，放置，冷却至固化，即得。

2.2使用方法室温下，取自乳化基质1.5～2.0g，置手掌中或容器中，加水1～2mL，用手指轻轻研匀，即能快速形成均匀细腻、粒径达微米级别的的乳剂，抹在皮肤上，极易涂开，感觉柔滑细腻，可迅速被皮肤吸收利用，可根据疾病部位、面积大小及症状的轻重，取适量自乳化基质用水调配乳化即可使用。

2.3含药自乳化软膏制备实施例本产品能够增强难溶性药物的溶解性，如双氯芬酸钠、中药复方消肿定痛膏及维生素E。将药物溶于基质中，搅拌均匀，加水乳化后主要适合于外用。双氯芬酸钠、中药复方消肿定痛自乳化软膏涂抹于皮肤上，具有抗风湿关节痛等功效；维生素E自乳化软膏可显著改善肌肤皴裂、粗糙等症状；本发明仅举出3种含药自乳化软膏制备实例，实验证明，它还可以作为药物载体与其他脂难溶性药物配合制成含药自乳化软膏，可改进原药物的使用效果和提高疗效，与药物相结合制成的含药自乳化软膏相关专利另行申请，不再一一列举和详述。

3基质稳定性试验

基质剂易受温度变化的影响，需做耐热，耐寒加速实验，以观察基质的稳定性。具体实验方法：(1)将自乳化基质分别于55℃恒温放置6小时、-15℃恒温放置24小时、室温放置一周后，观察有无析油现象；(2)采用离心法，将基质加水乳化后的乳液离心10min(3000r/min)，观察是否有析油分层现象。

3.1低温试验将装好的5g自乳化基质置恒温-15℃冰箱中，放置24h后取出观察，结果低温试验后的基质无析油，无分层现象(见图1)。

3.2室温试验将装好的5g自乳化基质于室温25℃环境下放置一周后观察，结果室温放置一周后基质无析油，无分层现象(见图2)。

3.3高温试验将装好的5g自乳化基质于55℃恒温水浴锅上放置6h后取出观察，结果基质无析油，无分层现象(见图3)。

3.4离心实验取0.1g自乳化基质(空白基质)，加水10mL乳化，乳液离心10min(3000r/min)，(见图4)，结果自乳化基质的乳液离心后无分层，无析油现象，上层有少许泡沫，振摇两下后此现象消失，稳定性良好。

4酸碱度测定

(1)取空白基质0.1g加水1mL搅拌溶解后空白基质呈透明溶液。加5滴甲基橙后空白基质上层出现白色絮状物，振摇均匀后消失，且溶液不变色仍透明。符合酸碱度要求。

(2)根据乳剂基质pH的要求：O/W型乳剂基质pH不大于8.3，用精密试纸测定空白基质加水乳化后的乳液pH值约为6～7，符合要求。

5皮肤刺激性实验

通过动物实验，观察家兔给药部位皮肤是否出现红斑和水肿等情况，根据相关评分标准评价刺激强度。

5.1实验方法采用家兔单次给药皮肤刺激性实验。实验前将兔背两侧用脱毛膏脱毛而不损伤皮肤，脱毛面积为2.5×2.5cm2，共6块，每侧各3块。受损皮肤区做法：给药前用消毒针头在脱毛后的皮肤上划出“#”形擦痕，直径2cm，以刺激表皮，不伤真皮，有轻度渗血为度。脱毛及皮肤受损之后6h给药。涂抹基质乳液的量为1.5g(用前加水5mL乳化后给药)。涂抹后分别记录1、12、24、48及72h给药部位出现红斑和水肿情况，按评分标准评价刺激强度。

5.2皮肤刺激强度的判定对涂抹部位有无红斑和水肿等情况进行评分(如表1)，根据下列公式计算平均积分值，并进行刺激强度评价(如表2)，公式：每只动物平均积分＝红斑和水肿积分/观察次数，家兔皮肤实验区域的分布(如表3)。

表1皮肤刺激性评分标准

表2皮肤刺激性强度评价标准

表3家兔皮肤实验区域的分布

5.3实验结果

结果在涂基质乳液1h和12h后略见红斑，空白区和给药区无明显差别，各时段都无水肿现象(见图5～10)，具体评分情况(如表4)。

表4各区域不同时段给药后评分表

每只动物平均积分＝红斑和水肿积分/观察次数＝2/5＝0.4

实验结果：由表2皮肤刺激性强度评价标准表可知平均分值在0～0.49之间时无刺激性。本实验家兔的平均分值为0.4，在此范围内，说明基质无刺激性。

6基质乳液粒径

取自乳化基质1g置于试管中，加水10mL乳化完全后，放入激光粒度分析仪中测定乳滴粒径，结果(见图11)。

实验结果：自乳化基质加水乳化后，乳液的乳滴粒径经激光粒度分析仪测量范围为1.599～3.493μm，其中50％的乳滴粒径为2.330μm。

7总结

通过以上实验表明自乳化基质配方合理，稳定性强，无刺激性，基质加水乳化后能够快速形成透明或半透明乳液，乳滴粒径达到了微米级别，此自乳化基质制作工艺简单，携带和使用方便，涂在皮肤上，极易推开，按摩时感觉柔滑细腻，无油腻感，可迅速被皮肤吸收，根据产品的用途，取不同比例的基质与药物调配即可，该基质的研制成功为改进和提高现有自乳化软膏的性能和疗效提供了可靠的科学技术保证，是药物上的一大创新，有很强的临床意义和应用价值。

Claims (5)

1.一种自乳化基质，其特征在于，该基质由重量计的：油相12～20%、乳化剂40%～60%和助乳化剂20%～40%制成，所述的油相为炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比为8:2:1，所述的乳化剂为聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油，其重量比为2:8，或者为聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油，其重量比为6:4，所述的助乳化剂为丙三醇，其中，先将油相置于80℃恒温水浴中加热熔融，然后再依次加入乳化剂和助乳化剂，溶解搅拌均匀后，静置，冷却至固化；

室温下，取自乳化基质1.5～2.0g，置手掌中或容器中，加水1～2mL，轻轻研磨，能快速形成均匀细腻、粒径达微米级别的乳剂。

2.根据权利要求1所述的自乳化基质，其特征在于，该基质由重量计的：油相12%、乳化剂48%和助乳化剂40%制成，所述的油相为炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比为8:2:1，所述的乳化剂为聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油，其重量比为2:8，或者为聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油，其重量比为6:4，所述的助乳化剂为丙三醇，其中，先将油相置于80℃恒温水浴中加热熔融，然后再依次加入乳化剂和助乳化剂，溶解搅拌均匀后，静置，冷却至固化；

室温下，取自乳化基质1.5～2.0g，置手掌中或容器中，加水1～2mL，轻轻研磨，能快速形成均匀细腻、粒径达微米级别的乳剂。

3.根据权利要求1所述的自乳化基质，其特征在于，该基质由重量计的：油相15%、乳化剂50%和助乳化剂35%制成，所述的油相为炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比为8:2:1，所述的乳化剂为聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油，其重量比为2:8，或者为聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油，其重量比为6:4，所述的助乳化剂为丙三醇，其中，先将油相置于80℃恒温水浴中加热熔融，然后再依次加入乳化剂和助乳化剂，溶解搅拌均匀后，静置，冷却至固化；

室温下，取自乳化基质1.5～2.0g，置手掌中或容器中，加水1～2mL，轻轻研磨，能快速形成均匀细腻、粒径达微米级别的乳剂。

4.根据权利要求1所述的自乳化基质，其特征在于，该基质由重量计的：油相18%、乳化剂52%和助乳化剂30%制成，所述的油相为炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比为8:2:1，所述的乳化剂为聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油，其重量比为2:8，或者为聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油，其重量比为6:4，所述的助乳化剂为丙三醇，其中，先将油相置于80℃恒温水浴中加热熔融，然后再依次加入乳化剂和助乳化剂，溶解搅拌均匀后，静置，冷却至固化；

室温下，取自乳化基质1.5～2.0g，置手掌中或容器中，加水1～2mL，轻轻研磨，能快速形成均匀细腻、粒径达微米级别的乳剂。

5.根据权利要求1所述的自乳化基质，其特征在于，该基质由重量计的：油相20%、乳化剂60%和助乳化剂20%制成，所述的油相为炼油、单硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比为8:2:1，所述的乳化剂为聚山梨酯80和聚氧乙烯氢化蓖麻油，其重量比为2:8，或者为聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油，其重量比为6:4，所述的助乳化剂为丙三醇，其中，先将油相置于80℃恒温水浴中加热熔融，然后再依次加入乳化剂和助乳化剂，溶解搅拌均匀后，静置，冷却至固化；

室温下，取自乳化基质1.5～2.0g，置手掌中或容器中，加水1～2mL，轻轻研磨，能快速形成均匀细腻、粒径达微米级别的乳剂。

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