CN102584841A - 一种喹啉香豆素衍生物及其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物的制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。它是以4-羟基香豆素，醛，芳香胺为原料，在磺酸型酸性离子液体催化下，获得喹啉香豆素衍生物。本发明反应条件温和，操作简单，反应收率高，成本低廉，工艺路线先进，所获得的化合物具有很好的抗肿瘤活性。结构通式如(I)所示。
Description
(一)技术领域
本发明属有机化合物的合成，涉及一种喹啉香豆素衍生物的制备方法，尤其涉及7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
(二)背景技术
香豆素衍生物广泛存在于自然界中，具有抗凝血、抗菌、抗病毒、抗肿瘤和抗艾滋病等广泛的生物活性。通过人工合成的方式得到香豆素衍生物或通过直接对其母核进行结构修饰得到新的香豆素衍生物并进行生物活性测试，已成为药物化学领域的研究热点之一。
近年来，许多科研工作者在这领域进行了深入的研究，并已从植物中分离或化学合成了很多具有抗肿瘤活性的香豆素衍生物。2011年Miri.R等(Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2011，2，111-118)通过两步法合成了色烯[4，3-b]喹啉香豆素类衍生物，并进行了抗肿瘤活性测试，研究表明这类新化合物对HeLa，K562和MCF-7具有很好的抑制作用，个别化合物的IC50值达到了25.4-58.6μM，同时研究证明该类化合物具有低的钙通道抑制作用，为新型抗肿瘤药的研发提供了选择。其两步法的合成反应式如下式所示：
在此研究的基础上，发明人对其进行结构修饰，把环己酮片段用取代苯环代替，期望得到具有更好活性的一类新型色烯[4，3-b]喹啉香豆素类衍生物。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的未见文献报道的含有氮原子的香豆素衍生物，本发明是以4-羟基香豆素，醛，芳香胺为原料，经过“一锅法”三组分合成了一系列的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物，本发明提供的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物如式(I)所示：
式(I)中，R1为C3～C4的直链或支链烷烃、苯基或被一个以上的取代基取代的取代苯基；所述取代苯基上的取代基为卤素、羟基、甲基或甲氧基；
式(I)中，A环上的H被取代基R2取代或不被取代，所述取代基R2为甲基、甲氧基、乙氧基或卤素；
所述卤素为F、Cl、Br或I。
所述R1优选为异丁基、苯基或取代苯基，所述取代苯基优选为对氯苯基、对氟苯基、邻氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或4-羟基3-甲氧基苯基。
所述A环上的H不被取代时，即表示A环上没有取代基。
优选A环上的H不被取代或被取代基R2取代，所述取代基R2为9-甲基、9-氯、9-溴、9-甲氧基、9-乙氧基或10-甲基。
本发明的另一个目的是提供7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物(I)的制备方法，合成路线如下式所示：
更具体的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物的制备方法包括如下过程：将如式(II)所示的4-羟基香豆素、如式(III)所示的醛类化合物、如式(IV)所示的芳香胺类化合物溶解有机溶剂中，以如式(V)所示的磺酸型酸性离子液体为催化剂，于回流条件下进行缩合反应，TLC跟踪检测至反应完全，通常反应4～8小时，反应结束后所得反应液a分离纯化制得如式(I)所示的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物；所述的如式(II)所示的4-羟基香豆素、如式(III)所示的醛类化合物、如式(IV)所示的芳香胺类化合物的物质的量比为1∶0.9～1∶1.0～1.1，优选为1∶1∶1。
式(III)中，R1为C3～C4的直链或支链烷烃、苯基或被一个以上的取代基取代的取代苯基；所述取代苯基上的取代基为卤素、羟基、甲基或甲氧基；
式(IV)中，苯环上的H被取代基R2取代或不被取代，所述取代基R2为甲基、甲氧基、乙氧基或卤素；
所述卤素为F、Cl、Br或I；
式(V)中，n＝1或2；
所述有机溶剂通常为甲醇、乙醇、水，冰乙酸，四氢呋喃或乙腈；优选为乙醇或水。
所述有机溶剂的用量通常以4-羟基香豆素的物质的量计为3～10mL/mmol。。
所述反应液a分离纯化方法为：反应结束后，反应液a冷却后过滤，滤饼用冰乙酸和1，2-二氯乙烷体积比1∶3的混合液重结晶，制得如式(I)所示的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物。
所述如式(V)所示的磺酸型酸性离子液体、如式(II)所示的4-羟基香豆素的物质的量之比通常为0.1∶1。
本发明还提供一种用于制备所述的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物的催化剂，所述催化剂为如式(V)所示的磺酸型酸性离子液体：
所述如式(V)所示的磺酸型酸性离子液体可按以下方法制备得到：
将L-脯氨醇，式(VI)所示的磺酸内脂溶解在乙腈中，在氮气保护下，于回流下进行反应4～6小时，反应结束后过滤，所得固体再溶于甲醇中，于0℃下滴加浓硫酸，滴加完毕后，于35～50℃下反应2～4小时，所得反应液b经减压蒸除溶剂后干燥(通常为真空干燥)即得如式(V)所示的磺酸型酸性离子液体；
所述的L-脯氨醇，式(VI)所示的磺酸内脂，浓硫酸的物质的量比为1∶1.01∶1；所述浓硫酸的物质的量以其中含有H2SO4的物质的量来计量；
所述浓硫酸通常为质量百分分数98％的硫酸，这是本领域技术人员公知的。
所述的磺酸内脂为1，3-磺酸丙内酯或1，4-磺酸丁内酯。
所述乙腈的用量通常以L-脯氨醇的物质的量计为3～8mL/mmol，所述甲醇的用量通常为L-脯氨醇的物质的量计为4～8mL/mmol。
所述如式(V)所示的磺酸型酸性离子液体的合成反应式如下式所示：
本发明的又一个目的是提供7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步，所述的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物可应用于制备抗乳腺癌或抗肺癌药物。
初步的药理实验发现，本发明提供的化合物对A-549，MCF-7等肿瘤细胞株均有很好的体外抑制增殖作用，具体的，所述的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物应用于制备抗乳腺癌药物，所述7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物为下列式Ib、Id、Ie、Ih、Im、Ij、In、Iq、Ir之一：
所述的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物可应用于制备抗肺癌药物，所述7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物为下列式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ih、Ij、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、It之一：
其中化合物Ib对人乳腺癌细胞MCF-7的抑制率最高，其IC50值达到0.52μM，化合物Ih对人肺癌细胞A-549的抑制率最高，其IC50值达到0.05μM。
本发明的特点是以4-羟基香豆素、醛，芳香胺为原料，在新型磺酸型酸性离子液体的催化下，经过“一锅法”三组分合成7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物。本发明利用多组分反应合成了目标化合物，中间体无需分离纯化，反应条件温和，操作简单，反应收率高，原子经济性高，成本低廉，工艺路线先进。所合成的该类化合物结构新颖，初步的药理活性筛选表明多数化合物对人乳腺癌细胞MCF-7和人肺癌细胞A-549有显著的体外抑制作用，部分化合物具有显著的抑制增殖作用，优于阳性对照药物顺铂，具有开发成抗肿瘤新药的前景。
(四)具体实施方式
下面以具体实施例将来对本发明进行更好地说明，但本发明的保护范围不限于实施例所表示的内容。
实施例1、磺酸型酸性离子液体(Va，n＝1)的制备
将L-脯氨醇(1mmol)，1，3-磺酸丙内酯(1.01mmol)溶解在4ml乙腈中，在氮气保护下，于回流下进行反应4小时，停止反应，冷却，过滤，所得固体再溶于4mL甲醇中，于0℃下滴加0.1g浓硫酸(98wt％，1mmol H2SO4)，滴加完毕后，于35℃下反应2小时，所得反应液经减压蒸除溶剂后，再在真空条件下干燥即得磺酸型酸性离子液体(Va，n＝1)0.31g，反应收率为98％。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ＝4.14-4.10(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，3.50-3.24(m，3H)，3.08-2.90(m，2H)，2.79-2.67(m，2H)，2.07-1.55(m，5H).MS(ESI)：m/z＝224[M++1]+
实施例2、磺酸型酸性离子液体(Vb，n＝2)的制备
将L-脯氨醇(1mmol)，1，4-磺酸丙内酯(1.01mmol)溶解在4ml乙腈中，在氮气保护下，于回流下进行反应6小时，停止反应，冷却，过滤，所得固体再溶于6mL甲醇中，于0℃下滴加0.1g浓硫酸(98wt％，1mmol H2SO4)，滴加完毕后，于50℃下反应2小时，所得反应液经减压蒸除溶剂后，再在真空条件下干燥即得磺酸型酸性离子液体(Vb，n＝2)0.32g，反应收率97％。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ＝4.25-4.21(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.61-3.46(m，2H)，3.34-3.22(m，1H)，3.09-2.93(m，2H)，2.81-2.77(m，2H)，2.18-1.63(m，7H).MS(ESI)：m/z 238[M++1]+
实施例3、7-苯基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Ia)的制备
将4-羟基香豆素(1mmol)、苯甲醛(1mmol)、苯胺(1mmol)溶于4ml乙醇，加入0.1mmol催化剂磺酸型酸性离子液体Va(n＝1)，回流6h，TLC跟踪反应，反应完全后冷却，过滤得固体，再用冰乙酸和1，2二氯乙烷(体积比1∶3)重结晶，得到白色固体7-苯基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Ia)0.30g，收率93％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.88(s，1H，NH)，8.33(d，J1＝0.8Hz，J2＝8Hz，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，2H)，7.17-7.24(m，6H)，7.07-7.11(m，1H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H)，5.24(s，1H).13CNMR(100MHz，DMSO)：δ＝151.9，147.1，143.5，135.2，131.5，129.2，128.1，127.2，126.8，126.0，124.1，123.6，123.5，122.5，116.7，116.1，113.2，96.1，40.9.MS(ESI)：m/z＝326[M+1]+；HRMS(ESI)calcd for C22H16NO2[M+H]+：326.1181；found：326.1186。
实施例4、9-甲基-7-苯基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Ib)的制备
操作过程如实施例3，只是用对甲基苯胺代替苯胺，得到白色固体(Ib)0.32g，收率94％，m.p.324.6-325.4℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.83(s，1H，NH)，8.31(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.16-7.24(m，5H)，7.06-7.10(m，1H)，6.98-7.00(m，2H)，5.17(s，1H)，2.18(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝160.1，151.9，147.3，143.4，132.8，132.6，131.5，129.4，128.1，127.8，126.9，126.0，124.0，123.5，122.5，116.7，116.0，113.3，95.8，41.1，20.5.MS(ESI)：m/z＝340[M+1]+
实施例5、7-(4-氯苯基)-9-甲基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Ic)的制备
操作过程如实施例3，只是用对甲基苯胺代替苯胺，对氯苯甲醛代替苯甲醛。得到白色固体(Ic)0.34g，收率91％，m.p.297.4-298.6℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.87(s，1H，NH)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(s，5H)，6.99-7.02(m，2H)，5.21(s，1H)，2.18(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝160.1，151.9，146.2，143.4，132.7，132.7，131.5，130.6，129.3，128.8，128.0，128.0，123.5，123.4，122.6，116.6，116.1，113.2，95.4，40.5，20.4.MS(ESI)：m/z＝374[M+1]+
实施例6、9-甲基-7-对甲苯基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Id)的制备
操作过程如实施例3，只是用对甲基苯胺代替苯胺，对甲基苯甲醛代替苯甲醛。得到白色固体(Id)0.31g，收率90％，m.p.291.3-292.6℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.80(s，1H，NH)，8.30(d，J＝8Hz，1H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.2Hz，2H)，6.98(d，J＝7.6Hz，4H)，5.12(s，1H)，2.17(s，6H).13C-NMR(100MHz，DMSO)：δ＝160.2，152.0，144.5，143.3，135.0，132.8，132.5，131.5，129.4，128.7，127.8，126.8，124.2，123.5，122.57，116.7，116.0，113.3，96.0，40.7，20.6，20.5.MS(ESI)：m/z＝354[M+1]+
实施例7、7-(4-氟苯基)-9-甲基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Ie)的制备
操作过程如实施例3，只是用对甲基苯胺代替苯胺，对氟苯甲醛代替苯甲醛。得到白色固体(Ie)0.32g，收率91％，m.p.293.4-294.5℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.85(s，1H，NH)，8.13(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.25-7.22(m，3H)，7.03-6.99(m，3H)，5.20(s，1H)，2.18(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝161.3，159.7，158.9，151.7，143.0，132.6，132.3，130.9，128.9，128.3，128.3，127.5，123.4，122.9，122.1，116.2，115.7，114.5，114.4，114.21，113.0，95.6，19.9.MS(ESI)；358(M+1)MS(ESI)：m/z＝358[M+1]+
实施例8、7-(4-甲氧苯基)-9-甲基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(If)的制备
操作过程如实施例3，只是用对甲基苯胺代替苯胺，对甲氧基苯甲醛代替苯甲醛。得到白色固体(If)0.33g，收率90％，m.p.300.0-301.9℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.80(s，1H，NH)，8.30(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.23-7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12-7.10(m，2H)，6.99-6.95(m，2H)，6.76-6.72(m，2H)，5.11(s，1H)，3.64(s，3H)，2.18(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝159.7，157.1，151.7，142.7，139.3，137.1，132.7，132.1，130.8，128.9，127.5，127.2，123.9，122.9，122.0，116.1，115.6，113.3，113.1，96.0，54.6，20.0.MS(ESI)：m/z＝370[M+1]+
实施例9、7-(2，4-二氯苯基)-9-甲基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Ig)的制备
操作过程如实施例3，只是用对甲基苯胺代替苯胺，2，4-二氯苯甲醛代替苯甲醛。得到白色固体(Ig)0.36g，收率89％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.87(s，1H，NH)，8.32(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.52(dd，J1＝0.4Hz，J2＝2Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.27-7.20(m，3H)，6.99(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.69(s，1H)，2.15(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝159.8，152.0，144.2，144.0，132.7，132.5，131.7，131.6，131.2，128.5，128.3，127.7，123.5，122.8，122.7，116.7，116.4，113.0，94.8，37.6，20.5.MS(ESI)：m/z＝408[M+1]+
实施例10、7-(3-甲氧苯基)-9-甲基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Ih)的制备
操作过程如实施例3，只是用对甲基苯胺代替苯胺，间甲氧苯甲醛代替苯甲醛。得到白色固体(Ih)0.34g，收率92％，m.p.280.1-281.4℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.83(s，1H，NH)，8.31-8.29(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.79-6.74(m，2H)，6.69-6.66(m，1H)，5.14(s，1H)，3.65(s，3H)，2.19(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝160.2，158.9，152.0，148.8，143.5，132.9，132.6，131.5，129.4，129.3，127.9，123.9，123.5，122.6，119.3，116.7，116.1，113.5，113.4，110.7，95.8，54.9，41.1，20.5.MS(ESI)：m/z＝370[M+1]+
实施例11、7-(2甲氧苯基)-9-甲基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Ii)的制备
操作过程如实施例3，只是用对甲基苯胺代替苯胺，邻甲氧苯甲醛代替苯甲醛。得到白色固体(Ii)0.33g，收率90％，m.p.292.1-293.9℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.75(s，1H，NH)，8.32(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.10-7.00(m，3H)，6.94-6.92(m，2H)，6.76-6.73(m，1H)，5.59(m，1H)，3.83(s，3H)，2.15(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝159.5，155.3，151.8，143.7，135.8，132.6，131.7，130.8，128.4，127.8，127.0，126.7，124.2，122.8，122.0，120.1，116.1，115.5，113.1，111.6，95.2，55.5，34.6，20.1.MS(ESI)：m/z＝370[M+1]+
实施例12、7-(4-羟基3-甲氧苯基)-9-甲基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Ij)的制备
操作过程如实施例3，只是用对甲基苯胺代替苯胺，4-羟基-3-甲氧苯甲醛代替苯甲醛。得到黄色固体(Ij)0.35g，收率90％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.78(s，1H，NH)，8.73(s，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.87(d，J＝1.6Hz，1H)，6.56(d，J＝8Hz，1H)，6.48-6.45(m，1H)，5.06(s，1H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝159.7，151.7，146.7，144.6，142.7，138.3，132.7，132.0，130.8，128.9，127.2，124.0，122.9，122.0，119.1，116.1，115.5，115.0，113.1，112.0，96.2，55.6，20.0.MS(ESI)：m/z＝386[M+1]+
实施例13、7-(2-氯苯基)-9-甲基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Ik)的制备
操作过程如实施例3，只是用对甲基苯胺代替苯胺，邻氯苯甲醛代替苯甲醛。得到白色固体(Ik)0.34g，收率91％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.85(s，1H，NH)，8.32(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，7.17-7.10(m，2H)，6.99-6.97(m，2H)，5.72(s，1H)，2.15(s，3H).13CNMR(100MHz，DMSO)：δ＝159.8，152.0，145.1，143.9，132.5，131.5，130.5，130.0，129.0，128.4，128.1，127.6，127.4，123.4，123.3，122.6，116.6，116.3，113.1，95.2，20.5.
MS(ESI)：m/z＝374[M+1]+
实施例14、9-甲基-7-(1-萘基)-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Il)的制备
操作过程如实施例3，只是用对甲基苯胺代替苯胺，1-甲醛萘代替苯甲醛。得到白色固体(Il)0.36g，收率92％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.89(s，1H，NH)，8.67(s，1H)，8.37(s，1H)，7.87-7.26(m，10)，6.93-6.84(m，2H)，6.06(s，1H)，2.03(s，3H).MS(ESI)：m/z＝390[M+1]+
实施例15、7-异丁基-9-甲基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Im)的制备
操作过程如实施例3，只是用对甲基苯胺代替苯胺，异丁醛代替苯甲醛。得到白色固体(Im)0.25g，收率81％，m.p.276.4-278.0℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.66(s，1H，NH)，8.23(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.96(s，1H)，3.89(d，J＝3.6Hz，1H)，2.28(s，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)，0.60(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝160.6，151.8，144.5，134.8，131.7，131.2，129.5，127.5，123.3，122.1，121.0，116.6，115.2，113.3，94.6，40.8，35.2，20.5，19.7，17.6.MS(ESI)：m/z＝306[M+1]+
实施例16、9-氯-7-苯基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(In)的制备
操作过程如实施例3，只是用0.1mmol磺酸型酸性离子液体Vb(n＝2)代替磺酸型酸性离子液体Va(n＝1)，对氯苯胺代替苯胺。得到白色固体(In)0.30g，收率83％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.99(s，1H，NH)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.46-7.10(m，10H)，5.25(s，1H).13C NMR(100MHz，DMSO)δ＝160.02，152.02，146.80，143.44，134.29，131.75，128.71，128.37，127.24，126.95，126.36，126.24，123.68，122.61，117.88，116.78，113.13，96.12，40.75.MS(ESI)：m/z＝360[M+1]+
实施例17、9-氯-7-对甲苯基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Io)的制备
操作过程如实施例3，只是用对氯苯胺代替苯胺，对甲基苯甲醛代替苯甲醛。得到白色固体(Io)0.31g，收率84％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.96(s，1H，NH)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，765-7.61(m，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.27(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，7.01(d，J＝8Hz，2H)，5.20(s，1H)，2.18(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝159.5，151.7，143.4，142.8，134.9，134.0，131.1，128.4，128.2，126.6，126.5，126.4，126.0，123.1，122.1，117.4，116.2，112.8，96.1，20.1.MS(ESI)：m/z＝374[M+1]+
实施例18、9-氯-7-(4-氯苯基)-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Ip)的制备
操作过程如实施例3，只是用对氯苯胺代替苯胺，对氯苯甲醛代替苯甲醛。得到白色固体(Ip)0.31g，收率80％，m.p.＞300℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝10.01(s，1H，NH)，8.29(s，1H)，7.63-7.27(s，10H)，5.29(s，1H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝159.3，151.6，144.9，142.9，133.9，131.1，130.5，128.3，128.1，127.6，126.8，126.6，125.1，122.9，122.0，117.4，116.1，112.6，95.4.MS(ESI)：m/z＝394[M+1]+
实施例19、9-溴-7-(4-氯苯基)-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Iq)的制备
操作过程如实施例3，只是用0.1mmol磺酸型酸性离子液体Vb(n＝2)代替磺酸型酸性离子液体Va(n＝1)，对溴苯胺代替苯胺。得到白色固体(Iq)0.33g，收率81％，m.p.281.3-283.0℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝10.00(s，1H，NH)，8.30(dd，J＝8Hz，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.47-7.10(m，9H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.26(s，1H).13CNMR(100MHz，DMSO)：δ＝159.9，152.0，146.8，143.4，134.7，131.7，131.5，130.0，128.3，126.9，126.6，126.3，123.6，122.6，120.09，118.2，116.7，114.8，113.1，96.2.MS(ESI)：m/z＝404[M+1]+
实施例20、9-甲氧基-7-苯基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Ir)的制备
操作过程如实施例3，只是用0.1mmol磺酸型酸性离子液体Vb(n＝2)代替磺酸型酸性离子液体Va(n＝1)对甲氧基苯胺代替苯胺。得到黄色固体(Ir)0.33g，收率93％，m.p.289.2-290.8℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.83(s，1H，NH)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.17(m，6H)，7.11-7.07(m，1H)，6.82-6.80(m，2H)，5.22(s，1H)，3.66(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝160.2，155.6，151.9，147.0，143.3，131.4，128.8，128.1，126.8，126.0，125.3，123.4，122.5，117.2，116.7，113.9，113.3，113.0，94.2，55.1，41.2.MS(ESI)：m/z＝356[M+1]+
实施例21、9-乙氧基-7-苯基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(Is)的制备
操作过程如实施例3，只是用对乙氧基苯胺代替苯胺。得到黄色固体(Is)0.35g，收率94％，m.p.249.1-252.0℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.81(s，1H，NH)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.27-7.17(m，5H)，7.10-7.07(m，1H)，6.80-6.77(m，2H)，5.20(s，1H)，3.91(q，J＝6.8Hz，2H)，1.25(t，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δ＝159.7，154.6，151.7，146.6，142.9，130.9，128.6，127.6，126.4，125.5，125.0，122.9，122.0，116.8，116.2，114.5，113.5，113.1，94.6，63.0，41.0，14.2.MS(ESI)：m/z＝370[M+1]+
实施例22、10-甲基-7-苯基-7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉(It)的制备
操作过程如实施例3，只是用间甲基苯胺代替苯胺。得到白色固体(It)0.31g，收率92％，m.p.284.6-286.2℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.80(s，1H，NH)，8.32(d，J＝8Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.15(m，5H)，7.09-7.06(m，2H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，5.18(s，1H)，2.26(s，3H).13CNMR(100MHz，DMSO)δ＝160.1，151.9，147.3，143.4，136.3，135.0，131.5，129.0，128.1，126.8，125.9，124.4，123.5，122.5，121.3，116.6，116.3，113.2，96.2，40.6，20.8.MS(ESI)：m/z＝340[M+1]+；HRMS(ESI)calcd for C23H18NO2(M+H)+：340.1338；found：340.1330
实施例23、抗肿瘤生物活性测试方法(MTT法)
将化合物Ia-It进行抗肿瘤活性测试，具体测试方法为将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用DMEM培养基(每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清)稀释成1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，倾去培养基，加入用培养基稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，弃去培养基，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臜完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的半数致死浓度(IC50)，所得结果如下表1。
表17，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物
对不同肿瘤细胞株的IC50(μM)值
从表1可以看出：
大多数的化合物对MCF-7和A-549肿瘤细胞株具有较好抑制活性；
1)所有化合物中，化合物Ib、Id、Ie、Ih、Im、Ij、In、Iq、Ir对人乳腺癌细胞MCF-7具有很好的抑制活性，IC50值分别为0.52μM、4.41μM、0.63μM、0.65μM、1.53μM、1.11μM、0.82μM、1.69μM和0.82μM，其体外抑制肿瘤细胞活性大于阳性对照药物顺铂(6.38μM)，其中化合物Ib抑制活性最好。
2)所有化合物中，化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ih、Ij、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、It对人肺癌细胞A-549具有很好的抑制活性，IC50值分别为9.21μM、0.14μM、1.02μM、0.42μM、0.16μM、3.95μM、0.05μM、1.19μM、1.04μM、0.74μM、2.15μM、7.46μM、0.91μM、0.41μM和0.32μM，其体外抑制肿瘤细胞活性大于阳性对照药物顺铂(10.32μM)。其中化合物Ih的抑制活性最好。
可见，本发明提供的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物具有很好的体外抗肿瘤细胞作用，具有开发成抗肿瘤药物的前景。
Claims (10)
1.如式(I)所示的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物：
式(I)中，R1为C3～C4的直链或支链烷烃、苯基或被一个以上的取代基取代的取代苯基；所述取代苯基上的取代基为卤素、羟基、甲基或甲氧基；
式(I)中，A环上的H被取代基R2取代或不被取代，所述取代基R2为甲基、甲氧基、乙氧基、或卤素；
所述卤素为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物，其特征在于所述R1为异丁基、苯基或取代苯基，所述取代苯基为对氯苯基、对氟苯基、邻氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、间甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或4-羟基3-甲氧基苯基。
3.如权利要求1所述的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物，其特征在于所述A环上的H被取代基R2取代或不被取代，所述取代基R2为9-甲基、9-氯、9-溴、9-甲氧基、9-乙氧基或10-甲基。
4.如权利要求1所述的如式(I)所示的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物的制备方法，其特征在于所述的方法为：将如式(II)所示的4-羟基香豆素、如式(III)所示的醛类化合物、如式(IV)所示的芳香胺类化合物溶解有机溶剂中，以如式(V)所示的磺酸型酸性离子液体为催化剂，于回流条件下进行缩合反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后所得反应液a分离纯化制得如式(I)所示的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物；所述的如式(II)所示的4-羟基香豆素、如式(III)所示的醛类化合物、如式(IV)所示的芳香胺类化合物的物质的量比为1∶0.9～1∶1.0～1.1；
式(III)中，R1为C3～C4的直链或支链烷烃、苯基或被一个以上的取代基取代的取代苯基；所述取代苯基上的取代基为卤素、羟基、甲基或甲氧基；
式(IV)中，苯环上的H被取代基R2取代或不被取代，所述取代基R2为甲基、甲氧基、乙氧基或卤素；
所述卤素为F、Cl、Br或I；
式(V)中，n＝1或2。
5.如权利要求4所述的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为甲醇、乙醇、水，冰乙酸，四氢呋喃或乙腈。
6.如权利要求4所述的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物的制备方法，其特征在于所述反应液a分离纯化方法为：反应结束后，反应液a冷却后过滤，滤饼用冰乙酸与1，2-二氯乙烷体积比1∶3的混合液重结晶，制得如式(I)所示的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物。
7.一种用于制备如权利要求1所述的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物的催化剂，所述催化剂为如式(V)所示的磺酸型酸性离子液体：
8.如权利要求1所述的如式(I)所示的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用，所述7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物为下列式Ib、Id、Ie、Ih、Im、Ij、In、Iq、Ir之一：
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述的7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物在制备抗肺癌药物中的应用，所述7，12-二氢-6H-色烯[4，3-b]喹啉香豆素衍生物为下列式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ih、Ij、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、It之一：
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