CN102584638A - 一种n-(取代苯基) 六亚甲基双胍盐酸盐及其合成方法 - Google Patents
一种n-(取代苯基) 六亚甲基双胍盐酸盐及其合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种N-(取代苯基)六亚甲基双胍盐酸盐及其合成方法。该化合物盐酸盐结构如式(I)所示，其合成方法为：以低毒的硫甲基氰基异脲与己二胺在水中缩合反应得到中间体六亚甲基双氰胍；然后中间体六亚甲基双氰胍与2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐在常压下反应得到产品。该合成方法反应条件温和，目标化合物易提纯。该双胍类化合物盐酸盐通过抗菌活性实验和毒性实验表明，抗菌活性好，毒性低，可用于皮肤组织或者医疗器械的消毒、杀菌。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的N-(取代苯基)六亚甲基双胍盐酸盐及其合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
以氯己啶盐酸盐为代表的双胍类抗菌药物以其高效、低毒等特点，被广泛应用于医院中皮肤组织和医疗器械，特别是外科仪器的消毒、杀菌；以及作为口腔粘膜消毒剂。但是由于长期大量的不合理使用造成病原微生物产生耐药性、毒副作用、污染环境等诸多弊端。
1990年，美国专利US4,952,704公开了一系列新的双胍类化合物并测定了其抗菌活性，比如可以作为隐形眼镜消毒液的末端是直链的双胍类化合物。
1995年，美国专利US5,420,350公开了一种抗真菌的末端为苯环对位被三氟甲氧基取代的双胍类化合物。
上述两篇专利所报道的合成方法中，都存在一个共同的缺点，即在合成目标化合物的过程中，中间体六亚甲基双氰胍的合成都采用传统的合成路线，即以正丁醇作为溶剂，以氰化胺盐与1，6-己二胺反应合成六亚甲基双氰胍。其中氰化胺钠毒性大，难于处理，污染环境。且该反应后处理麻烦，须经过多步处理才能得到六亚甲基双氰胍纯品，目标化合物的合成也是在加压下反应得到。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供了一种N-(取代苯基)六亚甲基双胍盐酸盐及其合成方法。该合成方法反应条件温和，目标化合物易提纯。产 物通过抗菌活性实验和毒性实验表明，抗菌活性好，毒性低，可用于皮肤组织或者医疗器械的消毒、杀菌。
本发明的技术方案是：一种由式(I)表示的双胍类化合物盐酸盐， 
命名为：1，6-二-(N5-3，5-二氯-4羟基苯基-N1二胍)己烷盐酸盐。
本发明还提供了该双胍类化合物盐酸盐的合成方法，其特征是，以低毒的硫甲基氰基异脲(CAS：15760-26-6)与己二胺在水中缩合反应得到中间体六亚甲基双氰胍；然后中间体六亚甲基双氰胍与2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐[是由2，6-二氯-4-氨基苯酚(CAS：5930-28-9)与氯化氢气体反应制得]在常压下反应得到目标化合物，其反应方程式如下：
该合成方法的主要内容叙述如下：
(1)六亚甲基双氰胍的合成
以水为溶剂，硫甲基氰基异脲与己二胺缩合反应得到中间体六亚甲基双氰胍；所述硫甲基氰基异脲与己二胺的投料摩尔比为2∶1～1.3；反应条件为：先于室温下反应2±0.1h，然后于40℃下反应4±0.5h，此时有大量有臭鸡蛋的气味的气泡产生，这是缩合产生的甲硫醇(甲硫醇沸点是9℃)，再在100℃下反应14±1h；反应完成后，冷却至室温过滤，用冷无水乙醇洗涤，干燥得产品；
(2)目标产物的合成
以乙二醇乙醚为溶剂，2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐与六亚甲基双氰胍在常压氮气保护下，进行反应得到目标产物；所述六亚甲基双氰胍与2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐的投料摩尔比为1∶2～2.3；反应条件为：缓慢加热(加热速度为2-4℃/min)，首先得到的是乳白色的固液两相溶液，随着温度的升高，溶液的颜色变黄；待温度升高到100±2℃，即变为土红色的均相溶液，再继续升高温度有白色沉淀生成，继续加热至135℃，然后在此温度下回流反应2±0.5h；停止加热，冷却过滤，用冷无水乙醇洗涤，干燥，得白色粉末状的固体；所述2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐是由2，6-二氯-4-氨基苯酚与氯化氢气体反应制得。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
(1)合成了一种新的N-(取代苯基)六亚甲基双胍盐酸盐，且通过抗菌活性实验和毒性实验表明，其抗菌活性好，毒性低。
(2)以硫甲基氰基异脲代替毒性大的氰化胺盐，溶剂以水代替正丁醇，从而降低了成本，减少了环境污染；且后处理简单，冷却就可析出沉淀。在合成目标产物的反应过程中，不需要加压，在常压下生成的产品即可沉淀出来，更适宜工业化生产。
(3)合成路线中的各步反应均没有副产物产生，反应条件温和，且各步反应产品易于分离提纯。
具体实施方式
为了易于进一步理解本发明，下列实施例阐述了更特定的细节；
实施例1
(1)六亚甲基双氰胍的合成
在装有搅拌装置、温度计、回流装置的250ml的四口烧瓶中，加入己二胺11.0g(0.095mol)，硫甲基氰基异脲21.8g(0.19mol)，60ml的水。得到的是一 种乳液，首先在室温下(25℃)搅拌一段时间(2±0.1h)，此时有少量气泡冒出(甲硫醇的沸点是9℃)，然后再慢慢升温到40℃，此时有大量气泡冒出，在此温度再反应4h。再把温度慢慢升高到100℃回流反应14h。反应完成后，冷却至室温，过滤用冷无水乙醇洗涤，干燥得到21.0g白色粉末状的固体，收率88.4％。
(2)目标产物的合成
将2，6-二氯-4-氨基苯酚溶解在无水丙酮中，加入装有搅拌和回流冷凝器的3000ml的四口烧瓶中，搅拌。将现制得的氯化氢气体通入烧瓶中(用浓硫酸滴加到氯化钠固体上即产生氯化氢气体)。继续搅拌，将产生白色固体，反应完毕，过滤，用无水乙醚洗涤滤饼，固体真空干燥，得到2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐。
在装有搅拌装置、温度计、回流装置、氮气保护装置的100ml的四口烧瓶中，加入40ml蒸馏干燥后的乙二醇乙醚，再加入5.00g(0.02mol)六亚甲基双氰胍；排气15min，再加入9.0g(0.042mol)的2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐，缓慢加热。首先得到的是乳白色的固液两相溶液，随着温度的升高，溶液的颜色变黄。等温度升高到100℃左右，即变为土红色的均相溶液，再继续升高温度有白色沉淀生成。继续加热至135℃回流反应2h。停止加热，冷却过滤，用冷无水乙醇洗涤，干燥，得到5.7g白色粉末状固体露置空气中易被氧化，收率42.0％。
mp 261～263℃；
1HNMR(300MHZ，DMSO-d6+D2O/TMS；3.25～3.34(4H，-CH2-N)，1.45[8H，-(CH2)4-]，6.82(s，4H，Ar-H)；
IR(KBr压片)：3310、3197、2940、2876、1640、1580cm-1；
质谱ESI给出分子离子峰为607(M-2HCl+H)+。
实施例2
(一)抑菌试验
采用试管2倍稀释法，测定最小抑菌浓度(MIC)。稀释药液的制备：每一种药的每一种菌种取10支灭菌试管，各管分别加营养肉汤培养基5ml，然后加入本发明双胍类化合物盐酸盐1，6-二-(N5-3，5-二氯-4羟基苯基-N1二胍)己烷盐酸盐(简称3，5-二氯-4羟基己啶盐酸盐)，使其成200ug/ml、100ug/ml、50ug/ml、25ug/ml、12.5ug/ml、6ug/ml、3ug/ml、1.5ug/ml等质量浓度梯度。第9管不加双胍类化合物盐酸盐，加菌液作为对照，以观察细菌的生长情况。第10管加受试双胍类化合物盐酸盐使成200ug/ml浓度，混匀后，不加菌液，以便观察受试双胍类化合物盐酸盐是否被污染。将培养好的菌液接种于试验管中，37℃培养20h观察结果。药液透明，可直接判定结果，以无菌生长的最低稀释浓度为最小抑菌浓度(MIC)。
采用试管2倍稀释法，测定最小抑菌浓度(MIC)。以氯己啶盐酸盐作为对照药，以金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鸡白痢沙门氏杆菌为实验菌，测定了3，5-二氯-4羟基己啶盐酸盐的体外抑菌活性。实验结果见表1。
表1目标化合物的体外抗菌活性.MIC，ug·L-1
Tab 1 Antibacterial activities of compounds in vitro.MIC，ug·L-1
(二)毒性试验
用抑菌活性好的3，5-二氯-4羟基己啶盐酸盐进一步作毒性试验，同时以氯己啶盐酸盐作为对照。
急性经口毒性试验：选用18～20g小鼠30只，分成5组，每组6只，分别按5.00、1.00、0.50、0.10、0.05mg/ml的质量浓度，10.0ml/kg的剂量经口灌胃 一次，观察14d，并记录结果。
蓄积毒性试验-剂量递增蓄积系数法：每一种药选用18～20g小鼠8只。按本样品LD50(n)计算蓄积毒性染毒剂量。第1～4天染毒剂量为0.1LD50(n)，以后剂量按1.5倍每4天递增一次，直至半数动物死亡为止。计算累计总计量即为LD50(n)。如果给药20天，小鼠死亡未过半数，即可停止试验。
急性毒性试验结果，小鼠染毒后出现烦燥不安等异常反应，5.00mg/ml的质量浓度的氯己啶盐酸盐喂过的小鼠死亡一只，其它均无死亡。表明合成的新化合物盐酸盐在5.00mg/ml的质量浓度下对小鼠急性经口LD50＞10.0ml/kg，按化学物质急性毒性分级标准属实际无毒级；蓄积毒性试验，给药20d，未见小鼠死亡，停止试验，测得小鼠蓄积系数K≥5，按蓄积毒性分级标准为弱蓄积毒性。通过这些试验表明合成的这种新化合物盐酸盐的毒性比氯己啶盐酸盐低，可用于皮肤组织或者医疗器械的消毒、杀菌。
实施例3
(1)六亚甲基双氰胍的合成
在装有搅拌装置、温度计、回流装置的250ml的四口烧瓶中，加入己二胺11.6g(0.1mol)，硫甲基氰基异脲21.8g(0.19mol)，60ml的水。得到的是一种乳液，首先在室温下(25℃)搅拌一段时间(2±0.1h)。此时有少量气泡冒出(甲硫醇的沸点是9℃)，然后再慢慢升温到40℃，此时有大量气泡冒出，在此温度再反应4h。再把温度慢慢升高到100℃回流，反应14h，冷却至室温，过滤用冷无水乙醇洗涤，干燥得到21.5g白色粉末状的固体，收率90.5％。
(2)目标化合物的合成
将2，6-二氯-4-氨基苯酚溶解在无水丙酮中，加入装有搅拌和回流冷凝器的3000ml的四口烧瓶中，搅拌。将现制得的氯化氢气体通入烧瓶中(用浓硫酸滴 加到氯化钠固体上即产生氯化氢气体)。继续搅拌，将产生白色固体，反应完毕，过滤，用无水乙醚洗涤滤饼，固体真空干燥，得到2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐。
在装有搅拌装置、温度计、回流装置、氮气保护装置的100ml的四口烧瓶中，加入40ml蒸馏干燥后的乙二醇乙醚，再加入5.00g(0.02mol)六亚甲基双氰胍；排气15min，再加入8.8g(0.041mol)的2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐，缓慢加热。首先得到的是乳白色的固液两相溶液，随着温度的升高，溶液的颜色变黄。等温度升高到100℃左右，即变为土红色的均相溶液，再继续升高温度有白色沉淀生成。继续加热至135℃回流反应2h。停止加热，冷却过滤，用冷无水乙醇洗涤，干燥，得到5.8g白色粉末状固体露置空气中易被氧化，收率42.7％。
实施例4
(1)六亚甲基双氰胍的合成
在装有搅拌装置、温度计、回流装置的250ml的四口烧瓶中，加入己二胺11.0g(0.11mol)，硫甲基氰基异脲21.8g(0.19mol)，70ml的水。得到的是一种乳液，首先在室温下(25℃)搅拌一段时间(2h)。此时有少量气泡冒出(甲硫醇的沸点是9℃)，然后再慢慢升温到40℃，此时有大量气泡冒出，在此温度再反应4h。再把温度慢慢升高到100℃回流，反应14h，冷却至室温，过滤用冷无水乙醇洗涤，干燥得到21.3g白色粉末状的固体，收率89.6％。
(2)目标化合物的合成
将2，6-二氯-4-氨基苯酚溶解在无水丙酮中，加入装有搅拌和回流冷凝器的3000ml的四口烧瓶中，搅拌。将现制得的氯化氢气体通入烧瓶中(用浓硫酸滴加到氯化钠固体上即产生氯化氢气体)。继续搅拌，将产生白色固体，反应完毕，过滤，用无水乙醚洗涤滤饼，固体真空干燥，得到2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐。
在装有搅拌装置、温度计、回流装置、氮气保护装置的100ml的四口烧瓶中， 加入40ml蒸馏干燥后的乙二醇乙醚，再加入5.00g(0.02mol)六亚甲基双氰胍；排气15min，再加入8.6g(0.04mol)的2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐，缓慢加热。首先得到的是乳白色的固液两相溶液，随着温度的升高，溶液的颜色变黄。等温度升高到100℃左右，即变为土红色的均相溶液，再继续升高温度有白色沉淀生成。继续加热至135℃回流反应2h。停止加热，冷却过滤，用冷无水乙醇洗涤，干燥，得到5.6g白色粉末状固体露置空气中易被氧化，收率41.2％。
Claims (3)
1.一种由式(I)表示的双胍类化合物盐酸盐。
2.一种合成权利要求1所述双胍类化合物盐酸盐的方法，其特征是，
(1)六亚甲基双氰胍的合成
以水为溶剂，硫甲基氰基异脲与己二胺缩合反应得到中间体六亚甲基双氰胍；所述硫甲基氰基异脲与己二胺的投料摩尔比为2∶1～1.3；反应条件为：先于室温下反应2±0.1h，然后于40℃下反应4±0.5h，再在100℃下反应14±1h；反应完成后，冷却至室温过滤，用冷无水乙醇洗涤，干燥得六亚甲基双氰胍；
(2)目标产物的合成
以乙二醇乙醚为溶剂，2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐与六亚甲基双氰胍在常压氮气保护下进行反应得到双胍类化合物盐酸盐；所述六亚甲基双氰胍与2，6-二氯-4-氨基苯酚盐酸盐的投料摩尔比为1∶2～2.3；反应条件为：以2～4℃/min的加热速度缓慢加热至135℃，然后在此温度下回流反应2±0.5h；停止加热，冷却过滤，用冷无水乙醇洗涤，干燥，得到产品。
3.权利要求1所述的双胍类化合物盐酸盐在皮肤组织或者医疗器械的消毒、杀菌方面的应用。
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| 《山东大学学报(工学版)》 20080630 梁京芸等 "1,6-二-(N-取代苯基-N-二胍)己烷盐酸盐的合成和体外抗菌活性" 第2.1-2.2部分, 图1 1-3 第38卷, 第3期 * |
| 梁京芸等: ""1,6-二-(N-取代苯基-N-二胍)己烷盐酸盐的合成和体外抗菌活性"", 《山东大学学报(工学版)》, vol. 38, no. 3, 30 June 2008 (2008-06-30) * |
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