CN102579357A - 一种磁性复合载药微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磁性复合载药微球体系及其制备方法。在聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球内部包载了磁纳米粒子与药物，外面包覆了一种由跨膜肽TAT修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐和胆固醇制备而成的阳离子高分子脂质体，形成一种核壳结构载药微球体系；包载磁纳米粒子和药物后的复合载药微球体系粒径在300～400nm之间，表面Zeta电位为正，稳定性好，冻干后可保存至少2个月；本发明涉及的包载磁纳米粒子和药物缓释复合载药体系具有粒径均匀可控，稳定性好，表面有跨膜肽TAT修饰，制备工艺简单等特点，适合大批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种包载磁性纳米粒子与药物的复合载药微球及其制备方法，属于药物技术领域。
背景技术
磁性纳米粒子具有的特殊性质，如超顺磁性和高矫顽力等，使其在磁记录材料、磁性液体、生物医学、传感器、催化、永磁材料、颜料、雷达波吸波材料以及其它领域有着广阔的应用。其中在生物医学领域中，可利用载体同时包载磁性纳米粒子与药物，使药物载体具有靶向性，提高药物的利用效率并减少毒副作用。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是由乳酸和羟基乙酸无规聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性和生物降解性、无毒，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。由于它具有安全可靠、良好的生物相容性、可控的生物降解性良好的成球性、较好的包封效果等多种特性，因此已在药物载体方面显示了重要的应用前景。PLGA作为药物载体，存在一定的缺陷：(1)亲水性较差；(2)PLGA微球表面官能团少，难以进行多功能化修饰；(3)PLGA微球表面带负电，难以用于基因载体。
赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)是一种双亲性高分子，在水和大多数有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙醇等)具有很好的溶解性能，可用于制备高分子脂质体。使用OQLCS和胆固醇制备的高分子脂质体具有较好的亲水性；表面含有大量氨基，容易实现多功能化；且表面带正电，可用于携带基因，实现药物与基因的共载。
发明内容
鉴于磁性纳米粒子、PLGA及高分子脂质体在生物医学方面的重要应用，本发明的目的在于将PLGA与高分子脂质体的优势相结合，提供一种同时包载磁性纳米粒子及药物的磁性复合载药微球及其制备方法。这种复合载药微球内部同时包载了磁性纳米粒子及药物，使其具有磁靶向性能，从而可提高药物的利用效率；粒径较小，可在血液中自由运行，粒径均匀，稳定性好；表面带正电，故可在载药的同时携带基因；表面含有跨膜肽TAT，使复合载药微球具有较强的穿越生物膜屏障的功能。
一种复合载药微球，是在包埋了磁纳米粒子和药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球外面包覆了一种由跨膜肽TAT修饰的OQLCS(TAT-OQLCS)和胆固醇(Chol)制备而成的阳离子高分子脂质体，形成一种核壳结构。如图1透射图片所示，制备的复合载药微球成球形好，可观察到内部包埋有磁纳米粒子；如图2粒度分析显示，复合载药微球有效粒径在300～400nm之间，分散性好；如图3的Zeta电位分析显示，制备的复合载药微球表面带正电；如图4的磁响应性曲线显示制备的磁性复合载药微球饱和磁化强度达33.95emu/g。
本发明的一种磁性复合载药微球，其结构为一种核壳结构，内核为PLGA微球，内部均匀地包载了磁性纳米粒子及药物；外壳为由TAT-OQLCS与胆固醇制备而成的阳离子高分子脂质体，表面带正电且有TAT肽修饰，所使用的TAT-OQLCS为采用偶联剂Sulfo-LC-SPDP将跨膜肽TAT接在了OQLCS主链上。
本发明的一种磁性复合载药微球的制备方法，其原料质量份数比配比为：PLGA∶PVA＝1∶1～2；PLGA∶药物∶磁性纳米粒子＝30～100∶5～10∶1～5；TAT-OQLCS∶Chol＝2～4∶1；高分子脂质膜∶PLGA微球＝1～4∶1。
制备步骤如下：
(1)将PLGA溶于二氯甲烷中，加入磁纳米粒子，超声使其均匀分散。若所用药物为油溶性，则将药物加入到PLGA的二氯甲烷溶液中使其完全溶解；若所用药物为水溶性，则将PLGA的二氯甲烷溶液用超声波细胞粉碎机在50～200W的功率下进行超声，并在超声过程中加入药物水溶液，超声直至形成油包水均匀乳液；
(2)将步骤(1)中的油溶性药物二氯甲烷溶液或超声后的油包水乳液倒入盛有聚乙烯醇(PVA)溶液的烧至杯中，继续超声，直形成均匀的乳液；
(3)采用磁力搅拌器搅拌上述乳液8-24小时，用蒸馏水清洗微球三次，将上述制备的载药微球冻干即可得到包载磁纳米粒子及药物的PLGA微球；
(4)将TAT-OQLCS和Chol溶于二氯甲烷中，将该混合物溶液置于反应器中，在20～50℃下于旋转蒸发仪上旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当反应器中的有机溶剂完全挥发后，即得到脂质薄膜；
(5)将步骤(3)得到的PLGA微球均匀分散在蒸馏水中，取下步骤(4)中的反应器，加入上述的PLGA微球悬浮液，然后继续在20～50℃下在旋转蒸发仪上旋转，将脂质膜均匀水化，当脂质体膜均匀的分散在溶液中时，即可停止旋转，即得包载磁纳米粒子与药物的复合载药微球。
本发明的有益效果：
所制备的复合载药微球体系的性能包括：内部同时包载磁纳米粒子及药物，赋予了复合载药微球磁靶向性能和药物缓释性能，饱和磁化强度高达33.95emu/g；粒径大小在300～400nm之间，粒径均匀，且可以根据制剂的组成成分，实验条件等进行调节；表面Zeta电位为正，故可携带基因用于基因载体；表面有跨膜肽TAT修饰，具有较强的穿越生物膜屏障功能；稳定性好，冻干后可保存至少2个月；制备工艺简单，适合大批量生产。
附图说明
图1：实施例4中制备的复合载药微球透射照片；
图2：实施例1中制备的复合载药微球粒度分析图；
图3：实施例1中制备的复合载药微球Zeta电位分析图；
图4：实施例2中制备的复合载药微球磁响应性曲线。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明不限于此。
本发明所述的药物可为表阿霉素、C3转移酶等水溶性药物；也可为紫杉醇等油溶性药物。
本发明所述的磁纳米粒子可为四氧化三铁、三氧化二铁等，粒径在6～10纳米，饱和磁化强度为60～80emu/g。
本发明所述的TAT-OQLCS可以采用任何方法制备，也可以采用如下方法制备：
本发明所述的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)按照常津等提供的方法(申请(专利)号：200710056993.4)进行制备。将十八烷基二甲基叔胺12g置四口瓶中，加入60mL溶剂，剧烈搅拌，升温至55摄氏度，缓慢滴加环氧氯丙烷5.5g，保温回流数小时，减压蒸馏除去未反应的环氧氯丙烷及溶剂，得浅黄色膏状物二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵。取水溶性赖氨酸壳聚糖(粘均分子量10万，脱乙酰度80％)3.0g溶于浓度为42％(w/v)的氢氧化钠溶液100mL中，搅拌均匀后，加入异丙醇50mL，缓慢分批加入二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵0.1mol，控制温度在80摄氏度-85摄氏度，搅拌48h。盐酸调pH＝7，无水丙酮洗涤，真空烘干得双亲性赖氨酸壳聚糖十八烷基氯化铵。
本发明所述的TAT-OQLCS，其制备过程中，各组分的含量为OQLCS 0.2～1g；偶联剂Sulfo-LC-SPDP 2～15mg；跨膜肽TAT6～50mg。其制备过程如下：称取OQLCS 0.2～1g溶于50mL蒸馏水中，待用；称取Sulfo-LC-SPDP 2～15mg溶于3mL二甲基亚砜中使其完全溶解，将上述二甲基亚砜溶液加入到OQLCS水溶液中，磁力搅拌2h；2h后将混合溶液加入到8000-14000的透析袋中透析24h，透析完毕后取出透析袋中液体，加入6～50mg跨膜肽TAT水溶液，摇床震荡反应12h；将上述液体放入8000-14000的透析袋中再透析24h，之后取出冻干即得TAT-OQLCS。
使用的PLGA为重均分子量30000，聚乳酸∶羟基乙酸＝50/50；当然不是限定作用。
实施例1：
复合载药微球的制备过程。所用药物为水溶性药物阿霉素，所用磁纳米粒子为粒径7纳米，饱和磁化强度64.2emu/g的四氧化三铁纳米粒子。原料的质量份数配比如下：
PLGA∶PVA＝1∶1.5；
PLGA∶阿霉素∶磁纳米粒子＝100∶10∶3；
TAT-OQLCS∶Chol＝3∶1；
高分子脂质膜∶PLGA载药微球＝2.5∶1。
(1)称取5mg阿霉素溶于1mL蒸馏水中，待用；称取50mgPLGA置于小烧杯中，加入3mL二氯甲烷使其完全溶解，加入1.5mg磁纳米粒子，用超声波细胞粉碎机在200W功率下进行超声。超声过程中向小烧杯中加入阿霉素水溶液，继续超声，直至形成均匀的油包水乳液；
(2)将小烧杯中超声后的溶液倒入盛有10mL浓度为7.5mg/mL的PVA溶液的烧杯中，继续超声，直至形成均匀乳液；
(3)采用磁力搅拌器搅拌24小时，用蒸馏水清洗微球至少三次。冻干即得包载磁纳米粒子的PLGA载药微球；
(4)称取30mgTAT-OQLCS，10mgChol，溶于5mL二氯甲烷中。将该混合物置于反应器中，在50℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。当反应器中的有机溶剂完全挥发后即得到脂质膜；
(5)称取16mg步骤(3)所制的包载磁纳米粒子的PLGA载药微球，分散在5mL的蒸馏水中，将步骤(4)中的反应器取下，加入上述的PLGA微球悬浮液，然后在50℃下在旋转仪上旋转，将脂质膜均匀水化，当脂质体膜均匀的分散在溶液中，即可停止旋转，即得包载磁纳米粒子的阿霉素缓释复合载药微球。
制备的复合载药微球内部包载了磁纳米粒子及阿霉素，如图2粒度分析所示微球有效粒径357.8nm，多分散指数0.175；如图3的Zeta电位分析所示微球表面Zeta电位43.83mV，饱和磁化强度29.87emu/g。此外，制备的复合载药微球表面有TAT修饰，稳定性好，冻干后可保存至少两个月。
实施例2：
复合载药微球的制备过程。所用药物为水溶性蛋白模型药物牛血清蛋白，所用磁纳米粒子为粒径6纳米，饱和磁化强度73.7emu/g的四氧化三铁纳米粒子。原料的质量份数配比如下：
PLGA∶PVA＝1∶2；
PLGA∶牛血清蛋白∶磁纳米粒子＝60∶5∶5；
TAT-OQLCS∶Chol＝2∶1；
高分子脂质膜∶PLGA载药微球＝1∶1。
(1)称取5mg牛血清蛋白溶于1mL蒸馏水中，待用；称取60mgPLGA置于小烧杯中，加入3mL二氯甲烷使其完全溶解，加入5mg磁纳米粒子，用超声波细胞粉碎机在50W功率下进行超声。超声过程中向小烧杯中加入牛血清蛋白水溶液，继续超声，直至形成均匀的油包水乳液；
(2)将小烧杯中超声后的溶液倒入盛有10mL浓度为12mg/mL的PVA溶液的烧杯中，继续超声，直至形成均匀乳液；
(3)采用磁力搅拌器搅拌8小时，用蒸馏水清洗微球至少三次。冻干即得包载磁纳米粒子的PLGA载药微球；
(4)称取20mgTAT-OQLCS，10mgChol，溶于5mL二氯甲烷中。将该混合物置于反应器中，在20℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。当反应器中的有机溶剂完全挥发后即得到脂质膜；
(5)称取30mg步骤(3)所制的包载磁纳米粒子的PLGA载药微球，分散在5mL的蒸馏水中，将步骤(4)中的反应器取下，加入上述的PLGA微球悬浮液，然后在20℃下在旋转仪上旋转，将脂质膜均匀水化，当脂质体膜均匀的分散在溶液中，即可停止旋转，即得包载磁纳米粒子的牛血清蛋白缓释复合载药微球。
制备的复合载药微球内部包载了磁纳米粒子及牛血清蛋白，有效粒径364.2nm，多分散指数0.145，表面Zeta电位39.42mV，如图4的磁响应性分析显示制备的复合载药微球饱和磁化强度为33.95emu/g，表面有TAT修饰，稳定性好，冻干后可保存至少两个月。
实施例3：
复合载药微球的制备过程。所用药物为油溶性药物紫杉醇，所用磁纳米粒子为粒径10nm，饱和磁化强度79.3emu/g的四氧化三铁纳米粒子。原料的质量份数配比如下：
PLGA∶PVA＝1∶1；
PLGA∶紫杉醇∶磁纳米粒子＝30∶8∶2；
TAT-OQLCS∶Chol＝4∶1；
高分子脂质膜∶PLGA载药微球＝4∶1。
(1)称取30mgPLGA置于小烧杯中，加入3mL二氯甲烷使其完全溶解，加入2mg磁纳米粒子、8mg紫杉醇，使磁纳米粒子均匀分散，紫杉醇完全溶解；
(2)将小烧杯中的溶液倒入盛有10mL浓度为3mg/mL的PVA溶液的烧杯中，用超声波细胞粉碎机在100W功率下进行超声，直至形成均匀乳液；
(3)采用磁力搅拌器搅拌12小时，用蒸馏水清洗微球至少三次。冻干即得包载磁纳米粒子的PLGA载药微球；
(4)称取20mgTAT-OQLCS，5mgChol，溶于5mL二氯甲烷中。将该混合物置于反应器中，在35℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。当反应器中的有机溶剂完全挥发后即得到脂质膜；
(5)称取25mg步骤(3)所制的包载磁纳米粒子的PLGA载药微球，分散在5mL的蒸馏水中，将步骤(4)中的反应器取下，加入上述的PLGA微球悬浮液，然后在35℃下在旋转仪上旋转，将脂质膜均匀水化，当脂质体膜均匀的分散在溶液中，即可停止旋转，即得包载磁纳米粒子的紫杉醇缓释复合载药微球。
制备的复合载药微球内部包载了磁纳米粒子及紫杉醇，有效粒径387.2nm，多分散指数0.203，表面Zeta电位47.82mV，饱和磁化强度31.42emu/g，表面有TAT修饰，稳定性好，冻干后可保存至少两个月。
实施例4：
复合载药微球的制备过程。所用药物为水溶性蛋白模型药物牛血清蛋白，所用磁纳米粒子为粒径8纳米，饱和磁化强度61.2emu/g的四氧化三铁纳米粒子。原料的质量份数配比如下：
PLGA∶PVA＝1∶2；
PLGA∶牛血清蛋白∶磁纳米粒子＝60∶7∶1；
TAT-OQLCS∶Chol＝2.5∶1；
高分子脂质膜∶PLGA载药微球＝2∶1。
(1)称取7mg牛血清蛋白溶于1mL蒸馏水中，待用；称取60mgPLGA置于小烧杯中，加入3mL二氯甲烷使其完全溶解，加入1mg磁纳米粒子，用超声波细胞粉碎机在50W功率下进行超声。超声过程中向小烧杯中加入牛血清蛋白水溶液，继续超声，直至形成均匀的油包水乳液；
(2)将小烧杯中超声后的溶液倒入盛有10mL浓度为12mg/mL的PVA溶液的烧杯中，继续超声，直至形成均匀乳液；
(3)采用磁力搅拌器搅拌8小时，用蒸馏水清洗微球至少三次。冻干即得包载磁纳米粒子的PLGA载药微球；
(4)称取25mgTAT-OQLCS，10mgChol，溶于5mL二氯甲烷中。将该混合物置于反应器中，在20℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。当反应器中的有机溶剂完全挥发后即得到脂质膜；
(5)称取17.5mg步骤(3)所制的包载磁纳米粒子的PLGA载药微球，分散在5mL的蒸馏水中，将步骤(4)中的反应器取下，加入上述的PLGA微球悬浮液，然后在20℃下在旋转仪上旋转，将脂质膜均匀水化，当脂质体膜均匀的分散在溶液中，即可停止旋转，即得包载磁纳米粒子的牛血清蛋白缓释复合载药微球。
制备的复合载药微球透射照片如图1所示，通过照片可看到微球的成球形好，内部均匀包载了磁纳米粒子。采用动态光散射测得微球有效粒径374.8nm，多分散指数0.106，表面Zeta电位41.27mV，饱和磁化强度30.26emu/g，表面有TAT修饰，稳定性好，冻干后可保存至少两个月。
Claims (2)
1.一种磁性复合载药微球体系，其特征是：在聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球内部包埋了磁纳米粒子和药物，外面包覆了一层由跨膜肽TAT修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(TAT-OQLCS)和胆固醇(Chol)制备而成的阳离子高分子脂质体，形成一种核壳结构体系；包载磁纳米粒子和药物后的复合载药微球体系粒径在300nm～400nm之间，表面Zeta电位为正。
2.权利要求1的包载磁纳米粒子的复合载药微球的制备方法，步骤如下：
其原料质量份数比配比为：PLGA∶PVA＝1∶1～2；PLGA∶药物∶磁纳米粒子＝30～100∶5～10∶1～5；TAT-OQLCS∶Chol＝2～4∶1；高分子脂质膜∶PLGA微球＝1～4∶1；制备步骤如下：
1)将PLGA溶于二氯甲烷中，加入磁纳米粒子，超声使其均匀分散。若所用药物为油溶性，则将药物加入到PLGA的二氯甲烷溶液中使其完全溶解；若所用药物为水溶性，则将PLGA的二氯甲烷溶液用超声波细胞粉碎机在50～200W的功率下进行超声，并在超声过程中加入药物水溶液，超声直至形成油包水均匀乳液；
2)将步骤1)中的油溶性药物二氯甲烷溶液或超声后的油包水乳液倒入盛有聚乙烯醇(PVA)溶液的烧至杯中，继续超声，直形成均匀的乳液；
3)采用磁力搅拌器搅拌上述乳液8-24小时，用蒸馏水清洗微球三次，将上述制备的载药微球冻干即可得到包载磁纳米粒子及药物的PLGA微球；
4)将TAT-OQLCS和Chol溶于二氯甲烷中，将该混合物溶液置于反应器中，在20～50℃下于旋转蒸发仪上旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当反应器中的有机溶剂完全挥发后，即得到脂质薄膜；
5)将步骤3)得到的PLGA微球均匀分散在蒸馏水中，取下步骤4)中的反应器，加入上述的PLGA微球悬浮液，然后继续在20～50℃下在旋转蒸发仪上旋转，将脂质膜均匀水化，当脂质体膜均匀的分散在溶液中时，即可停止旋转，即得包载磁纳米粒子与药物的复合载药微球。
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