CN102525941B - 一种包载量子点的缓释复合载药微球体系及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包载量子点的缓释复合载药微球体系及其制备方法。在聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球内部包载了量子点与抗癌药物，外面包覆了一种由RGD肽修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐和胆固醇制备而成的阳离子高分子脂质体，形成一种核壳结构载药微球体系；包载量子点和抗癌药物后的复合载药微球体系粒径在300～400nm之间，表面Zeta电位为正，稳定性好，冻干后可保存至少2个月；本发明涉及的包载量子点和抗癌药物缓释复合载药体系具有粒径均匀可控，稳定性好，表面有RGD肽修饰，制备工艺简单等特点，适合大批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种包载量子点与抗癌药物的缓释复合载药微球体系及其制备方法，属于药物技术领域。
背景技术
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是由乳酸和羟基乙酸无规聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性和生物降解性、无毒、良好的成囊和成膜性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。由于它具有安全可靠、良好的生物相容性和可控的生物降解性能等多种特性，因此已在药物控制释放和手术吻合修复方面显示了重要和广阔的应用前景。
PLGA作为缓释微球药物载体具有如下优势：(1)无毒，在生物体内可以降解为对生物体无害的物质；(2)降解周期长，延长药物在体内的循环时间，增加药物的缓释效果，并且降解速率可控；(3)提高给药的生物利用度；(4)良好的生物相容性，最终降解为二氧化碳和水；(5)降低药物毒性和刺激性。但是PLGA作为药物载体，存在一定的缺陷：(1)亲水性较差；(2)PLGA微球表面官能团少，难以进行多功能化修饰；(3)PLGA微球表面带负电，难以用于基因载体。
赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)是一种双亲性高分子，在水和大多数有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙醇等)具有很好的溶解性能，可用于制备高分子脂质体。使用OQLCS和胆固醇制备的高分子脂质体具有较好的亲水性；表面含有大量氨基，容易实现多功能化；且表面带正电，可用于携带基因，实现药物与基因的共载。
量子点(QDs)是由II-VI族或III-V族元素制备的，粒径一般介于1-10nm的纳米颗粒。与传统有机荧光染料相比，量子点具有激发光谱宽、发射光谱窄、光化学性质稳定、不易发生荧光淬灭、可通过控制粒径和组成调节发光性能等优势，在生物传感器、医学成像、生物标记和生物芯片等方面具有重要应用。
发明内容
鉴于量子点、PLGA及高分子脂质体在生物医学方面的重要应用，本发明的目的在于将PLGA与高分子脂质体的优势相结合，提供一种同时包载量子点及抗癌药物的复合载药微球及其制备方法。这种复合载药微球内部同时包载了量子点及抗癌药物，可用于生物标记、医学成像及肿瘤治疗；粒径较小，可在血液中自由运行，粒径均匀，稳定性好；表面带正电，故可在载药的同时携带基因；表面含有肿瘤靶向物质RGD肽，具有肿瘤靶向功能。
本发明的复合载药微球，是在包埋了量子点和抗癌药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球外面包覆了一种由肿瘤靶向物质RGD肽修饰的OQLCS(RGD-OQLCS)和胆固醇(Chol)制备而成的阳离子高分子脂质体，形成一种核壳结构。如图1透射图片所示，制备的复合载药微球成球形好，内部包埋有量子点；如图2粒度分析显示，复合载药微球有效粒径在300～400nm之间，分散性好；如图3的Zeta电位分析显示，制备的复合载药微球表面带正电。
本发明的一种包载量子点的缓释复合载药微球，其结构为一种核壳结构，内核为PLGA微球，内部均匀地包载了量子点及抗癌药物；外壳为由RGD-OQLCS与胆固醇制备而成的阳离子高分子脂质体，表面带正电且有RGD肽修饰，所使用的RGD-OQLCS为RGD肽的羧基与OQLCS的氨基反应形成酰胺键，将RGD肽分子接在了OQLCS主链上。
本发明的一种包载量子点的缓释复合载药微球的制备方法，其原料质量份数比配比为：PLGA∶PVA＝1∶1～2；PLGA∶抗癌药物∶量子点＝30～100∶5～10∶1～5；RGD-OQLCS∶Chol＝2～4∶1；高分子脂质膜∶PLGA微球＝1～4∶1。
制备步骤如下：
1)将PLGA溶于二氯甲烷中，加入量子点溶液；若所用药物为油溶性，则将药物加入到PLGA的二氯甲烷溶液中使其完全溶解；若所用药物为水溶性，则将PLGA的二氯甲烷溶液用超声波细胞粉碎机在50～200W的功率下进行超声，并在超声过程中加入药物水溶液，超声直至形成油包水均匀乳液；
2)将步骤1)中的油溶性药物二氯甲烷溶液或超声后的油包水乳液倒入盛有聚乙烯醇(PVA)溶液的烧至杯中，继续超声，直形成均匀的乳液；
3)采用磁力搅拌器搅拌上述乳液8-24小时，用蒸馏水清洗微球三次，将上述制备的载药微球冻干即可得到包载量子点及抗癌药物的PLGA微球；
4)将RGD-OQLCS和Chol溶于二氯甲烷中，将该混合物溶液置于反应器中，在20～50℃下于旋转蒸发仪上旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当反应器中的有机溶剂完全挥发后，即得到脂质薄膜；
5)将步骤(3)得到的PLGA微球均匀分散在蒸馏水中，取下步骤(4)中的反应器，加入上述的PLGA微球悬浮液，然后继续在20～50℃下在旋转蒸发仪上旋转，将脂质膜均匀水化，当脂质体膜均匀的分散在溶液中时，即可停止旋转，即得包载量子点与抗癌药物的复合载药微球。
本发明的有益效果：
所制备的复合载药微球体系的性能包括：内部同时包载量子点及抗癌药物，可用于生物标记、医学成像及肿瘤治疗；粒径大小在300～400nm之间，粒径均匀，且可以根据制剂的组成成分，实验条件等进行调节；表面Zeta电位为正，故可携带基因用于基因载体；表面有RGD肽修饰，具有肿瘤靶向性；稳定性好，冻干后可保存至少2个月；制备工艺简单，适合大批量生产。
附图说明
图1：实施例2中制备的复合载药微球透射照片；
图2：实施例3中制备的复合载药微球粒度分析图；
图3：实施例3中制备的复合载药微球Zeta电位分析图；
图4：实施例3中制备的复合载药微球细胞内吞实验照片。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明不限于此。
本发明所述的抗癌药物可为表阿霉素、长春新碱、米托蒽醌等水溶性药物；也可为紫杉醇等油溶性药物。
本发明所述的量子点可为硒化镉、硫化镉、氧化锌、磷化铟、砷化铟、硫铟铜等，粒径在5～10纳米，发射波长的范围为400～700nm。
本发明所述的RGD-OQLCS可以采用任何方法制备，也可以采用如下方法制备：
本发明所述的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(OQLCS)按照常津等提供的方法(申请(专利)号：200710056993.4)进行制备。将十八烷基二甲基叔胺12g置四口瓶中，加入60mL溶剂，剧烈搅拌，升温至55摄氏度，缓慢滴加环氧氯丙烷5.5g，保温回流数小时，减压蒸馏除去未反应的环氧氯丙烷及溶剂，得浅黄色膏状物二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵。取水溶性赖氨酸壳聚糖(粘均分子量10万，脱乙酰度80％)3.0g溶于浓度为42％(w/v)的氢氧化钠溶液100mL中，搅拌均匀后，加入异丙醇50mL，缓慢分批加入二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵0.1mol，控制温度在80摄氏度-85摄氏度，搅拌48h。盐酸调pH＝7，无水丙酮洗涤，真空烘干得双亲性赖氨酸壳聚糖十八烷基氯化铵。
本发明所述的RGD-OQLCS，其制备过程中，各组分的含量为OQLCS 0.2～1g；RGD肽20～100mg；乙基-(3-二甲基丙基)碳化二亚胺盐酸(EDC)0.1～0.3g；N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS)0.1～0.3g。其制备过程如下：称取OQLCS 0.2～1g溶于10mL蒸馏水中，待用；称取RGD肽20～100mg溶于10mL蒸馏水中，称取EDC 0.1～0.3g加入到RGD肽水溶液中，随后称取NHS 0.1～0.3g加入到RGD肽水溶液中，10～40min后将上述溶液加入到OQLCS水溶液中，反应12～24h，反应结束后，用8000-14000的透析袋透析1-7天，冻干即得RGD-OQLCS。
使用的PLGA为重均分子量30000，聚乳酸∶羟基乙酸＝50/50；当然不是限定作用。
实施例1：
复合载药微球的制备过程。所用抗癌药物为水溶性药物表阿霉素，所用量子点为粒径10纳米的红色硒化镉量子点。原料的质量份数配比如下：
PLGA∶PVA＝1∶2；
PLGA∶表阿霉素∶量子点＝60∶5∶1；
RGD-OQLCS∶Chol＝2∶1；
高分子脂质膜∶PLGA载药微球＝1∶1。
(1)称取5mg表阿霉素溶于1mL蒸馏水中，待用；称取60mgPLGA置于小烧杯中，加入3mL二氯甲烷使其完全溶解，加入1mg量子点，用超声波细胞粉碎机在50W功率下进行超声。超声过程中向小烧杯中加入表阿霉素水溶液，继续超声，直至形成均匀的油包水乳液；
(2)将小烧杯中超声后的溶液倒入盛有10mL浓度为12mg/mL的PVA溶液的烧杯中，继续超声，直至形成均匀乳液；
(3)采用磁力搅拌器搅拌8小时，用蒸馏水清洗微球至少三次。冻干即得包载量子点的PLGA载药微球；
(4)称取20mgOQLCS，10mgChol，溶于5mL二氯甲烷中。将该混合物置于反应器中，在20℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。当反应器中的有机溶剂完全挥发后即得到脂质膜；
(5)称取30mg步骤(3)所制的包载量子点的PLGA载药微球，分散在5mL的蒸馏水中，将步骤(4)中的反应器取下，加入上述的PLGA微球悬浮液，然后在20℃下在旋转仪上旋转，将脂质膜均匀水化，当脂质体膜均匀的分散在溶液中，即可停止旋转，即得包载量子点的表阿霉素缓释复合载药微球。
制备的复合载药微球内部包载了量子点及表阿霉素，有效粒径387.8nm，多分散指数0.124，表面Zeta电位43.83mV，表面有RGD修饰，稳定性好，冻干后可保存至少两个月。
实施例2：
复合载药微球的制备过程。所用抗癌药物为油溶性药物紫杉醇，所用量子点为粒径5纳米的绿色硒化镉量子点。原料的质量份数配比如下：
PLGA∶PVA＝1∶1；
PLGA∶紫杉醇∶量子点＝30∶8∶5；
RGD-OQLCS∶Chol＝4∶1；
高分子脂质膜∶PLGA载药微球＝4∶1。
(1)称取30mgPLGA置于小烧杯中，加入3mL二氯甲烷使其完全溶解，加入5mg量子点、8mg紫杉醇，使量子点均匀分散，紫杉醇完全溶解；
(2)将小烧杯中的溶液倒入盛有10mL浓度为3mg/mL的PVA溶液的烧杯中，用超声波细胞粉碎机在100W功率下进行超声，直至形成均匀乳液；
(3)采用磁力搅拌器搅拌12小时，用蒸馏水清洗微球至少三次。冻干即得包载量子点的PLGA载药微球；
(4)称取20mgOQLCS，5mgChol，溶于5mL二氯甲烷中。将该混合物置于反应器中，在35℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。当反应器中的有机溶剂完全挥发后即得到脂质膜；
(5)称取25mg步骤(3)所制的包载量子点的PLGA载药微球，分散在5mL的蒸馏水中，将步骤(4)中的反应器取下，加入上述的PLGA微球悬浮液，然后在35℃下在旋转仪上旋转，将脂质膜均匀水化，当脂质体膜均匀的分散在溶液中，即可停止旋转，即得包载量子点的紫杉醇缓释复合载药微球。
制备的复合载药微球透射照片如图1所示，通过照片可看到微球的成球形好，内部包载了量子点。采用动态光散射测得微球有效粒径356.7nm，多分散指数0.163，表面Zeta电位45.15mV，表面有RGD修饰，稳定性好，冻干后可保存至少两个月。
实施例3：
复合载药微球的制备过程。所用抗癌药物为水溶性药物长春新碱，所用量子点为粒径7纳米的红色硒化镉量子点。原料的质量份数配比如下：
PLGA∶PVA＝1∶1.5；
PLGA∶长春新碱∶量子点＝100∶10∶3；
RGD-OQLCS∶Chol＝3∶1；
高分子脂质膜∶PLGA载药微球＝2.5∶1。
(1)称取5mg长春新碱溶于1mL蒸馏水中，待用；称取50mgPLGA置于小烧杯中，加入3mL二氯甲烷使其完全溶解，加入1.5mg量子点，用超声波细胞粉碎机在200W功率下进行超声。超声过程中向小烧杯中加入长春新碱水溶液，继续超声，直至形成均匀的油包水乳液；
(2)将小烧杯中超声后的溶液倒入盛有10mL浓度为7.5mg/mL的PVA溶液的烧杯中，继续超声，直至形成均匀乳液；
(3)采用磁力搅拌器搅拌24小时，用蒸馏水清洗微球至少三次。冻干即得包载量子点的PLGA载药微球；
(4)称取30mgOQLCS，10mgChol，溶于5mL二氯甲烷中。将该混合物置于反应器中，在50℃下于旋转蒸发仪上进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护。当反应器中的有机溶剂完全挥发后即得到脂质膜；
(5)称取16mg步骤(3)所制的包载量子点的PLGA载药微球，分散在5mL的蒸馏水中，将步骤(4)中的反应器取下，加入上述的PLGA微球悬浮液，然后在50℃下在旋转仪上旋转，将脂质膜均匀水化，当脂质体膜均匀的分散在溶液中，即可停止旋转，即得包载量子点的长春新碱缓释复合载药微球。
制备的复合载药微球内部包载了量子点及长春新碱，如图2粒度分析所示微球有效粒径355.3nm，多分散指数0.150；如图3的Zeta电位分析所示微球表面Zeta电位43.74mV；如图4的细胞内吞实验，所用细胞为U-87脑胶质瘤细胞，通过照片可看到内吞复合载药微球的细胞内部可观察到明显的量子点发出的红光。此外，制备的复合载药微球表面有RGD修饰，稳定性好，冻干后可保存至少两个月。
Claims (1)
1.一种包载量子点的缓释复合载药微球体系，其特征是：在聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球内部包埋了量子点和抗癌药物，外面包覆了一层由RGD肽修饰的赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐（RGD-OQLCS）和胆固醇(Chol)制备而成的阳离子高分子脂质体，形成一种核壳结构体系；包载量子点和抗癌药物后的复合载药微球体系粒径在300nm～400nm之间，表面Zeta电位为正；
包载量子点的缓释复合载药微球的制备方法，步骤如下：
其原料质量份数比配比为：PLGA：PVA=1：1～2；PLGA：抗癌药物：量子点=30～100:5～10:1～5；RGD-OQLCS：Chol=2～4：1；高分子脂质膜：PLGA微球=1～4：1；
制备步骤如下：
1）将PLGA溶于二氯甲烷中，加入量子点溶液；若所用药物为油溶性，则将药物加入到PLGA的二氯甲烷溶液中使其完全溶解；若所用药物为水溶性，则将PLGA的二氯甲烷溶液用超声波细胞粉碎机在50～200W的功率下进行超声，并在超声过程中加入药物水溶液，超声直至形成油包水均匀乳液；
2）将步骤1）中的油溶性药物二氯甲烷溶液或超声后的油包水乳液倒入盛有聚乙烯醇（PVA）溶液的烧杯中，继续超声，直至形成均匀的乳液；
3）采用磁力搅拌器搅拌上述乳液8-24小时，用蒸馏水清洗微球三次，将上述制备的载药微球冻干即可得到包载量子点及抗癌药物的PLGA微球；
4）将RGD-OQLCS和Chol溶于二氯甲烷中，将该混合物溶液置于反应器中，在20～50℃下于旋转蒸发仪上旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当反应器中的有机溶剂完全挥发后，即得到脂质薄膜；
5）将步骤3）得到的PLGA微球均匀分散在蒸馏水中，取下步骤4）中的反应器，加入上述的PLGA微球悬浮液，然后继续在20～50℃下在旋转蒸发仪上旋转，将脂质膜均匀水化，当脂质体膜均匀的分散在溶液中时，即可停止旋转，即得包载量子点与抗癌药物的复合载药微球。
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