CN102574124A - 连续调节精度的压力流体递送系统 - Google Patents
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Abstract
一种流体流动特性调节器(58)，其提供可变容积流路，在可变容积流路中能够通过控制流体(57)连续地调节流体流，以调节可变容积流路内的流体流(11)的至少一种流体流动特性。
Description
本国际专利合作条约专利申请要求于2009年6月5日提交的美国临时专利申请No.61/217,927的权益，因此该申请通过引用并入本文。
技术领域
流体流动特性调节器提供可变容积流路，其中通过控制流体能够连续地调节流体流以便调节可变容积流路内的流体流的至少一种流体流动特性。
背景技术
在操作过程中精确调配并且在一些情况下经过杀菌过滤的流体通常被递送到微流体装置，例如，液体色谱仪和荧光激活细胞分类器(FACS)。
通常将流体递送到微流体装置可能受到与微流体器械连接的流体源所收容的流体量的限制。例如，通常用于将鞘流体递送到FACS的流体源提供一20升的鞘流体箱，鞘流体被传递到外皮流体箱中。随后可以对流体源中的顶部空间进行增压，以将来自流体源的鞘流体递送到FACS。用于FACS的流体源的可选形式为可以包括挠性容器，该挠性容器保存大约20升的鞘流体。保存鞘流体的挠性容器可被插入鞘流体箱中。可对鞘流体箱和挠性容器之间的顶部空间进行充分增压以减少挠性容器的容积，从而将来自挠性容器的鞘流体强迫性地推送到FACS。关于任一实施例，FACS连续操作的周期被限制为鞘流体箱或挠性容器中收容的鞘流体的量。然而，能够收容多于20升的鞘流体的鞘流体箱的构造以及提供传递收容多于20升的鞘流体的挠性鞘流体容器的荷载提升装备非常昂贵。另外，使用较大的增压收容器，由于这种增压收容器的空气顶部空间较大并且要花费较长的时间来减压以及再增压至工作压力，清洁和流体变更程序通常要花费较长的时间。
通常通过流体源的顶部空间的增压将流体递送到微流体装置中还可形成小气泡或者将小气泡捕集到收容的流体中。由于流体的压力变化引起的这些小气泡由于附着到流体物流中的使得不期望的紊流紧靠近分析点的位置而会间断性地干扰FACS或液体色谱仪的工作。
通常将杀菌性流体递送到微流体装置中会由于收容有流体的杀菌性封装材料的成本而昂贵。作为非限制性实施例，杀菌性封装材料是为FACS制造现成鞘流体的总成本的主要部分。与20升的挠性容器相比，诸如100升的鼓等较大式样会显著地降低包装成本的部分。
通常将流体递送到微流体装置中将流体源既用作流体储器又用作流体流或流体流动特性的调节器。作为一个非限制性实施例，FACS所使用的增压鞘流体箱既用作一定量的鞘流体的储器又用作鞘流体压力和鞘流体流速的调节器。如果期望具有较大或较小的鞘流体压力或鞘流体流速，则鞘流体箱的顶部空间中的压力会相应地增大或减小以获得期望值。然而，使用流体源来执行多种功能会对流体源的构造形式强加限制。
通常将流体递送到微流体装置可具有在流体源和微流体装置之间变化的流体流动特性。作为非限制性实施例，在使用增压鞘流体箱的FACS工作时，能够通过调节鞘流体箱的顶部空间中气体的压力来调节鞘流体的工作压力。然而，FACS的喷嘴处的鞘流体压力会与从鞘流体箱递送的鞘流体压力不同，需要通过进一步调节鞘流体箱的顶部空间中的气体压力来进行补偿。鞘流体压力变化的变化原因可能与基于鞘流体箱(对应于鞘流体的高度)和FACS的喷嘴之间的高度差的流体静力学压力效应、或者鞘流体箱和FACS的喷嘴之间的流体流路中的阻力、或者二者的组合有关。流体流路中的一个阻力源为增压鞘流体流经的过滤器。解决该问题的常规方式是使用相对大的高容量过滤器，尽管诸如具有70μ直径的喷嘴管口的MOFLO
的FACS每小时仅消耗大约350-380毫升(mL)的鞘流体。虽然使用这样的过滤器减少了横向于过滤器的压力变化，在过滤器的死区容积空间中存在相应的缺点，这使得现场清洁程序时间过长(多于15分钟，在大多数情况下接近60分钟)。
通常将流体递送到微流体装置中会使得一个或多个流体流动特性的偏差超过特定微流体装置或分析方法的可用工作参数。流体流动特性的过度偏差可与流体流温度、流体流压力、流体流速、流体压力波形的幅值或频率、流体温度波形的幅值或频率、流体流速波形的幅值或频率有关。对于特定的FACS和液体色谱仪，已经针对上述相应缺点通过常规方法解决了流体流动特性的偏差。
为了调节流体流动特性的偏差或者提高处理和分析效率的目的，本发明解决了将流体递送到微流体装置的常规方法中的这些缺点中的每个缺点。
发明内容
因此，本发明的宽泛目的是提供流体流动特性调节器，其能够与各种微流体装置中的任一种一起使用以将通过流体源内的一定量流体的功能与提供对递送到微流体装置的流体流的流体流动特性进行调节的功能隔离。
本发明的另一宽泛目的是提供流体流动特性调节器，其运行以减少诸如如下特性的流体流的一个或多个流体流动特性的偏差量：流体流速、流体流温度、流体流压力、流体压力波形的幅值或频率、流体温度波形的幅值或频率、流体流速波形的幅值或频率。
本发明的另一宽泛目的是提供流体流动特性调节器，其部分用于对流体流进行杀菌过滤，使得死区容积减小为常规死区容积的大约五分之一至大约二十五分之一。
本发明的另一宽泛目的是使用不增压的流体源来替代常规的增压流体源，所述不增压的流体源与往复式活塞泵流体耦合，流体流被递送到流体流动特性调节器中，流体流动特性调节器充分地减少从泵递送的流体流的偏差以允许基于诸如载有精子细胞的X染色体和载有精子细胞的Y染色体之间的DNA量等一个或多个细胞特性的差别对诸如细胞或精子细胞等粒子进行分类。
自然地，本发明的其它目的在说明书、附图和权利要求书的其它地方进行了公开。
附图说明
图1提供了本发明的一般性实施方案的框图。
图2提供了可用于实践本发明的各个实施方案的硬件器件和软件方法的框图。
图3为流体流动特性调节器的特定实施方案的立体图。
图4为流体流动特性调节器的特定实施方案的分解图。
图5为流体流动特性调节器的特定实施方案的平面图。
图6为流体流动特性调节器的特定实施方案的侧视图。
图7为流体流动特性调节器的特定实施方案的第一端视图。
图8为流体流动特性调节器的特定实施方案的第二端视图。
图9为绘制由霍尔效应传感器生成的伏特数对霍尔效应传感器和磁场之间的距离的曲线图。
图10为生成递送到流式细胞仪的经调节流体流的本发明的特定实施方案的框图。
图11为生成递送到流式细胞仪的经调节流体流的本发明的特定实施方案的框图，所述流式细胞仪具有多个喷嘴，每个喷嘴能够在从相应的喷嘴管口递送的流体流中生成液滴。
图12为依照本发明调节的流体流中夹带的精子细胞的直方图，流体流被区分为X染色体承载种群和Y染色体承载种群。
图13为依照本发明调节的流体流中夹带的精子细胞的二元曲线图，流体流被区分为X染色体承载种群和Y染色体承载种群。
图14为绘制事件率、并发率和分类率对时间段的曲线图，其中利用接收使用流体流动特性调节器的特定实施方案进行调节的流体流的FACS将精子细胞分类为X染色体承载种群和Y染色体承载种群。
图15为绘制并发率与事件率的比率、分类率与事件率的比率以及分类率与并发率的比率对时间段的曲线图，利用接收使用流体流动特性调节器的特定实施方案进行调节的流体流的FACS将精子细胞分类为X染色体承载种群和Y染色体承载种群。
具体实施方式
一般地，公开了包括两个装置的流体处理系统和用于递送一个或多个流体流动特性的偏差减小的流体的方法。具体地，流体流动特性调节器提供可变容量流路，在所述可变容量流路中能够通过控制流体连续地调节流体流，以便调节所述可变容量流路内的流体流的至少一个流体流动特性。
定义
对于下面定义的术语，这些定义应当适用，除非在权力要求书或该说明书的其它地方给出了不同的定义。
假设通过术语“大约”来修改本文中的所有数值，无论是否明确地指示。为了本发明的目的，范围可表示为从“大约”一个特定值至“大约”另一特定值。当表示出这样的范围时，另一实施方案包括从一个特定值至另一特定值。通过端点对数值范围的详述包括包含在该范围内的所有数值。例如，一至五的数值范围包括数值1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等。将进一步理解的是，每个范围的端点既在涉及其它端点时重要又在独立于其它端点时重要。当利用前述词“大约”将值表示为近似值时，应当理解的是，特定值形成了另一实施方案。术语“大约”一般是指本领域技术人员将认为等同于所引述的数值或具有相同功能或结果的数值的范围。
为了本发明的目的，术语“一个”和“所述”实体包括多个指代物，除非内容明确指出。因此，作为非限制性实施例，“流体”是指那些流体中的一种或多种。因此，在本文中术语“一个”、“一个或多个”以及“至少一个”可以交互使用。
现在主要参照图1，本发明的实施方案可以包括流体源(1)。一般地，流体源(1)可以具有能够收容一定量的流体(2)的任意构造。在诸如高压液体色层分离等一些应用中，例如，流体源(1)可以包括诸如由塑料或玻璃制成的瓶子等收容器(3)。在诸如流式细胞仪量等其它应用中，例如，流体源(1)可以为鞘流体箱(4)、收容一定量流体(2)的挠性袋(5)或插入鞘流体箱(4)中的挠性袋(5)。
取决于应用，收容在流体源(1)内的一定量流体(2)可以为一定量的气体(6)或一定量的液体(7)。一定量的气体(6)可以为诸如氩气、氮气、二氧化碳、氦气、氧气等一种类型的气体，各种类型的碳水化合物等。或者可以为具有相似或不相似局部压力的两种或多种气体的混合物、大气气体、或承载有诸如水蒸气等一定量蒸气的气体，等等。一定量的液体(7)可以为诸如液化石油气、液化二氧化碳、超临界二氧化碳等液化气体、或者为诸如水、酒精、酸、碱、有机溶剂(例如，乙醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、苯、四氯化碳、二乙醚等)等溶剂、或者含有一定量溶质(例如，盐、pH缓冲盐、糖、淀粉、可溶解聚合物、有机酸、表面活性剂、氨基酸、蛋白质、核苷酸、核苷、螯合剂、抗氧化剂、二氧化碳、氧气等)的溶剂，或者为含有粒子(例如，无机粒子、有机粒子或诸如核酸、缩氨酸、蛋白质、细胞或精子细胞等生物粒子)的液体。关于本发明的一些实施方案，液体(2)的量可以为用于流式细胞仪量的鞘流体(8)，包括但不限于三(羟甲基)甲胺(“TRIS”)(也称作
)碱、(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙基磺酸)(“HEPES”)柠檬酸、果糖、生理盐水缓冲液(能够含有磷酸钠、磷酸钾、氯化钠等)的水溶液，或者对于其它实施方案，可以为用于色层分离或微流体粒子分析的流动相(9)。然而，这些实施例不旨在对于多种各种类型的流体(2)(无论是一定量的气体，还是一定量的液体)进行限制，流体可由流体源(1)收容且用于本发明的实施方案。
再次主要参照图1，本发明的实施方案可以进一步包括流体流生成器(10)。流体流生成器(10)起到从流体源(1)生成流体流(11)的作用。例如，流体流生成器(10)可以为诸如单活塞或双活塞的液体色层分离泵(12)、配量阀或其它类型的色层分离泵，或者对于其它应用，流体源(1)可以被增压以从流体源(1)中生成一定量的流体(2)的流体流(11)或一定量的压力(13)，所述压力作用于插入到流体源(1)内的挠性袋(5)上。
再次主要参照图1，本发明的实施方案可以进一步包括控制流体源(14)。通常，控制流体源(14)可以包括能够收容控制流体(57)的任何形式的收容器，控制流体例如为一定量的压缩气体(15)或压缩液体(16)。作为一个非限制性实施例，控制流体源(14)可以为压缩气体气缸(17)，其能够具有多种不同的构造，例如具有大约49.9升内部容积的K尺寸(9.25英寸×60英寸)压缩气体气缸(17)。可选择地，控制流体源(14)可以为空气压缩机(18)(或空气压缩机的罐)，例如，Ingersoll RandHorizontal Electric Air Compressor Model#3000E20FP。前面的实施例不旨在对收容控制流体(57)(这取决于实施方案，可以为一定量的压缩气体(15)或压缩液体(16))的控制流体源(14)的构造或操作进行限制。一定量的压缩气体(15)可以诸如氩气、氮气、二氧化碳、氦气、氧气等一种类型的气体，或者可以为具有相似或不相似局部压力的两种或多种气体的混合物、大气气体，等等。然而，收容在控制流体源(14)内的压缩气体(15)的这些实施例不旨在对能够用于本发明的特定实施方案的多种不同的气体或气体的混合物进行限制。
再次主要参照图1，本发明可以进一步包括与控制流体源(14)耦合的控制流体控制器(19)。控制流体控制器(19)运行以控制来自控制流体源(14)的控制流体流(20)的递送是间断性递送还是连续性递送。根据本发明的实施方案的控制流体控制器(14)运行以调节控制流体流(20)的压力、容积、流速、温度或其它控制流体特性(67)(无论是从控制流体源(14)间断性地或连续性地递送的控制气体流(21)还是控制液体流(22))。
对于本发明的特定实施方案，控制流体控制器(19)可以为手动流体控制器(56)，所述手动流体控制器与控制流体控制器(19)耦合以便关于容积、流速、压力、温度等控制从控制流体源(14)递送的控制流体(57)是一定量的压缩气体(15)还是一定量的压缩液体(16)。作为非限制性实施例，适用于本发明的手动流体控制器(56)包括Seimens的型号为41-100的气体压力调节器或者Parker Pneutronics的型号为VSOEPC10-50-100的气体压力调节器(Parker Hannifin Corporation，Hollis，NewHampshire)。
对于本发明的其它特定实施方案，控制流体控制器(19)可以为诸如液体色谱仪(23)或流式细胞仪(24)等微流体器械(176)的部分。关于一些流式细胞仪(24)，例如Beckman Coulter MOFLO
或MOFLO
控制流体控制器(19)可以为流式细胞仪(24)的气体压力控制器(27)，其通常运行以在一个或多个鞘流体箱内建立并且保持气体压力以便于将鞘流体(8)递送到流式细胞仪(24)，或者在粒子源内建立并且保持气体压力以便于将含有多个粒子的样品流体递送到流式细胞仪(24)。流式细胞仪(24)的气体压力控制器(27)可被修改以及进行编程，以便按如下所述使用。
现在主要参照图1和图2，本发明的实施方案可以进一步包括计算机(31)。计算机具有至少一个处理单元(32)、存储器元件(33)和总线(34)，所述总线可操作地将计算机(31)的部件与处理单元(32)耦合，这些部件包括但不限于存储器元件(33)。计算机(31)可以为普通的计算机、分布式计算机或为可以包含所述或所示用于实现本文所述功能的元件中的全部或部分的任何其它类型的计算机；本发明不限于此。处理单元(32)可以包括但不限于一个中央处理单元(CPU)、或并行地运行以处理数字信息的多个处理单元、或者为数字信号处理器(DSP)加上主机处理器，等等。总线(34)可以为但不限于多种类型的总线配置中的任一种，例如，存储器总线或存储器控制器、外围总线，以及使用各种总线架构中的任一种的局域总线。存储器元件(33)可以为但不限于只读存储器(ROM)(35)或随机存取存储器(RAM)(36)，或为二者。基本输入/输出系统(BIOS)(37)包含辅助在计算机(31)的部件之间传送数据的例程，例如在启动期间，BIOS可存储在存储器元件(33)中。计算机(31)可进一步包括：硬盘驱动器(38)，其用于从硬盘(39)读以及写到硬盘(39)；磁盘驱动器(40)，其用于从可移除磁盘(41)读或写到可移除磁盘(41)；以及光盘驱动器(42)，其用于从可移除光盘(43)读或写到可移除光盘(43)(例如，CD ROM或其它光学介质，为了简要起见，不进行详细说明，而是分别进行充分描述以使本领域技术人员而言实现和使用本发明的多个不同的实施方案。
硬盘驱动器(38)、磁盘驱动器(40)和光盘驱动器(42)可以分别通过硬盘驱动器接口(44)、磁盘驱动器接口(45)和光盘驱动器接口(46)与总线(34)连接。驱动器及其相关的计算机可读介质能够提供计算机可读指令、数据结构、程序模块和用于计算机(31)的其它数据的非易失性存储。本领域技术人员能够理解的是，能够存储可由计算机获取的数据的任何类型的计算机可读介质，例如，磁带、闪存卡、数字视频盘、Bernoulli磁带盒、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)等，可用于本发明的实施方案中。
计算机(31)可以进一步包括操作系统(47)和控制流体控制器应用程序(48)，它们可存储在硬盘(39)、磁盘(40)、光盘(42)或存储器元件(33)中，或者可选地，控制流体控制器应用程序(48)的功能可实现为专用集成芯片(ASIC)或现场可编程门阵列(FPGA)等。装载到计算机(31)上的控制流体控制器应用程序(48)生成机器码，以使在计算机(31)或其它可编程数据处理装置上执行的指令实现在图中所示的流程框图中指定以及本文进一步描述的功能。
因此，框图的功能框和流程图说明支持执行指定功能的器件的组合、执行指定功能的步骤的组合以及执行指定功能的程序指令方法。还要理解的是，框图的每个功能框和流程图说明以及框图的功能框和流程图说明的组合可以通过执行指定功能或步骤的基于专用硬件的计算机系统或者专用硬件和计算机指令的适当组合来实现。
应当理解，本文所示和描述的特定实现均为本发明的示例及其最佳实施方法，不旨在以任何方式限制本发明的范围。事实上，为了简要起见，本文未对常规的数据网络、应用程序开发和系统的其它功能方案(以及系统的各个操作部件中的部件)进行详细说明。此外，本文所包含的各个图中所示的连接线旨在表示各个元件之间的示例性功能关系和/或物理耦合。应当注意，在实际的数据编码-解码系统中会存在许多可选或附加的功能关系或物理连接。
计算机用户(49)能够通过诸如键盘等输入装置(50)和诸如鼠标等指针装置将命令和信息输入到计算机(31)中。其它输入装置(50)可以包括麦克风、控制杆、游戏垫、卫星盘、扫描仪等。这些和其它输入装置(50)通常通过能够与总线(34)耦合的串行端口接口(51)与处理单元(32)连接，但是可以通过诸如并行端口、游戏端口或通用串行总线(USB)等其它接口连接。监控器(52)或其它类型的显示器件也可以经由诸如视频适配器(53)等接口与总线(34)连接。除了监控器(52)之外，计算机(31)可以进一步包括外围输出装置(54)，例如，扬声器和打印机。
当计算机用户(49)通过可以包括例如在指针元件位于监控器(52)上显示的控制光标上方的同时按下或释放鼠标按钮的动作或命令的使用来操作控制流体控制器应用程序(48)或者其它程序或其它应用功能中的至少一项功能时，发生“点击事件”。然而，不旨在将“点击事件”限制为在指针元件位于控制光标上方的同时鼠标上的按钮的按下和释放。而是，术语“点击事件”旨在宽泛地包括计算机用户(49)借以激活或执行操作系统(47)或控制流体控制器应用程序(48)的功能或者其它程序或应用程序的任何动作或命令，无论是通过对一个或多个控制光标的可点击选择，还是通过计算机用户(49)语音命令、键盘敲击、鼠标按钮、触摸屏、触摸板或其它方式。
尽管图1中所示的计算机(31)可用于实现包括最佳实施方式的本发明，不旨在将本发明的最佳实施方式或本发明的任何优选实施方案的描述为使用各种相似的、不同的或等同的实现本发明的实施方案的计算机装置或网络装置，这些装置包括但不限于手持式装置(例如，个人数字助手或照相机/手机)、多处理器系统、基于微处理器的或可编程消费电子器件、网络PC、微型计算机、主计算机、PLC等。
再次主要参照图1和图2，对于本发明的特定实施方案，计算机(31)和控制流体控制器应用程序(48)和控制流体控制器(19)可以为诸如高压液体色谱仪(23)或流式细胞仪(24)等微流体器械(176)(例如，REFLECTIONTM或
流式细胞仪、
SX流式细胞仪、或
XDP流式细胞仪)的部分；然而，这些特定实施例不旨在限制为多种不同类型的可以包括具有软件应用程序(55)的计算机(31)的微流体器械(176)、液体色谱仪(23)或流式细胞仪(24)，其中这些软件应用程序可用于激活控制流体控制器(19)的功能以允许从如上所述的控制流体源(14)间断地或连续地递送控制流体(57)(例如，一定量的压缩气体(15)或一定量的压缩液体(16))。
关于本发明的其它实施方案，计算机(31)可以与诸如上述装置等微流体器械(176)分离，并且可装载有控制流体控制器应用程序(48)。可以执行装载到计算机(31)上的控制流体控制器应用程序(48)来实现控制流体控制器(19)的功能以调节从控制流体源(14)间断性或连续性递送控制流体(57)(无论是一定量的压缩气体(15)，还是一定量的压缩液体(16))。可选地，装有控制流体控制器应用程序(48)的计算机(31)和控制流体控制器(19)可以为一个整体件或一个单元。
现在主要参照图1和图3-8，本发明的实施方案可以进一步包括流体流动特性调节器(58)。流体流动特性调节器(58)可以运行以接收来自流体源(1)的一定量的流体(7)的流体流(11)(不考虑用于产生流体流(11)的流体流生成器(10)的类型)。通过流体流动特性调节器(58)接收到的流体流(11)可以具有一种或多种流体流动特性(59)。对于本发明的实施方案，术语“流体流”可以包括来自流体源(1)的一定量的流体(2)的连续或可变或尖端的流，而不对容积、流速、压力、持续时间等进行限制。对于一些应用的流体流(11)可以为间断性的，使得流体流(11)具有在零和特定流速值之间的范围，或者可以在诸如高压液体色谱仪(23)或流式细胞仪(24)特定器械的实际工作限值内可变，或者可为连续性的，使流体流动特性(59)中的特定一个的变化较小或较大；然而，不旨在通过这些特定实施例来限制术语“流体流”。对于本发明的实施方案，术语“流体流动特性”是指流体流(11)的一种流体流动特性(59)或流体流动特性(59)的组合，这些流体流动特性中的至少一种可在流体流动特性调节器(58)中进行调节或更改。能够在流体流动特性调节器(58)内调节或更改的流体流(11)的一种或多种流体流动特性(59)可以为流体流温度、流体流压力、流体流速、流体压力波形的幅值或频率、流体温度波形的幅值或频率、流体流速波形的幅值或频率。然而，特定流体流动特性(59)的这一名单不是要限制能够在流体流动特性调节器(58)内调节或更改的流体流动特性(59)。作为一个非限制性实施例，流体流生成器(10)可以在通过流体流动特性调节器(58)接收到的流体流(11)中产生波动，波动具有特定频率和幅值的特定波形。如下文所述，可以在流体流动特性调节器(58)内调节或更改流体流(11)中的波动的流体流动特性(59)。具体地，流体流动特性(59)可以包括通过诸如双活塞式液体色谱仪泵(12)(例如，Jasco Intelligent HPLC Pump型号PU-2086或2087，Jasco Corporation，2967-5，Ishishkwawa-cho，Hachioji，Tokyo，Japan)的运转而生成的压力波形和流速波形(流体流压力或流体流速的变化)。另外，可以估算或测量至少一种流体流动特性(59)的实际水平，以便于与相同的至少一种流体流动特性(59)的预定水平(或期望水平)进行比较，下文将对此进行描述。
再次主要参照图1和图3-8，流体流动特性调节器(58)的实施方案可以具有限定内室(60)的构造。流体流动特性调节器(58)的内室(60)可以具有限定流体流路(61)的构造，在流体流路中从流体源(1)接收到的一定量的流体(2)在流体流入口(62)和流体流出口(63)之间流动(流体流(11))。流体流动特性调节器(58)的内室(60)进一步限定控制流体流路(64)，在控制流体流路中从控制流体源(14)接收到的一定量的控制流体(57)在控制流体入口(65)和控制流体出口(66)之间流动(控制流体流(20))。一般地，流体流动特性调节器(58)的实施方案被配置为提供位于流体流动特性调节器(58)内的流体流路(61)和控制流体流路(64)，这使得在一定量的控制流体(57)在控制流体入口(65)和控制流体出口(66)之间流动并且一定量的流体(2)在流体流入口(62)和流体出口(63)之间流动时流体流(11)的流体流动特性(59)中的一种或多种响应于控制流体流(20)的控制流体流动特性(67)中的一种或多种。
本发明的一些实施方案可仅具有与流体流动特性调节器(58)耦合的控制流体入口(65)，使得控制流体流路(64)为封闭端。在这些实施方案中，控制流体出口(66)可以包括压力释放阀或放泄阀。与流体流动特性调节器(58)或控制流体控制器(19)耦合的排泄阀等由控制流体控制器(19)调节以保持至少一种控制流体特性(67)的期望水平。
再次主要参照图1，流体流动特性调节器(58)的实施方案可以进一步包括挠性壁垒(68)，所述挠性壁垒将流体流路(61)与控制流体流路(64)流体隔离。作为非限制性实施例，图1和图3-8中所示的本发明的实施方案使用挠性壁垒(68)，所述挠性壁垒包括大致平面型挠性材料片材，所述挠性材料片材具有以大致相对的平面关系布置第一壁垒表面(69)和第二壁垒表面(70)的厚度。第一挠性壁垒表面(69)部分地限定流体流路(61)的构造，第二挠性壁垒表面(70)部分地限定控制流体流路(64)的构造。第一挠性壁垒表面(69)沿着流体流入口(62)和流体流出口(63)之间的流体流路(61)的距离部分地或者完全地啮合流体流(11)。第二壁垒表面(70)沿着控制流体入口(65)和控制流体出口(66)之间的控制流体流路(64)的距离部分地或者完全地啮合控制流体流(20)(或者对于仅设置控制流体入口(65)的那些实施方案为第二壁垒表面)。通常，挠性壁垒(68)将由基本不能透过流体流动特性调节器(58)内的流体流(11)和控制流体流(20)并且能够响应于通过流体流(11)或控制流体流(20)施加到第一壁垒表面(69)或第二壁垒表面(70)上的荷载而变形或移位而实质上或多说少不会拉伸的非弹性挠性材料构造而成。对于一些实施方案，挠性壁垒(68)从接收到荷载至恢复其原始形状不会存储足够的能量。而是，挠性壁垒(68)可由变形或移位而远离任一施加较大压力的流体流(11)或控制流体流(20)的非弹性挠性材料制成。通过提供如上所述的非弹性挠性材料，挠性壁垒(68)不能抵抗由流体流(11)或控制流体流(20)施加的荷载，而是基于相对荷载变形，以改变流体流路(61)或控制流体流路(64)的构造。不限制前面的描述，非弹性挠性材料的挠性壁垒(68)可由低密度聚乙烯生成。
现在参照图1和图4，流体流动特性调节器(58)的特定非限制性实施方案提供了内室(60)，所述内室包括流体流路(61)，所述流体流路在流体流入口(62)和流体流出口(63)之间具有在大约15毫升(“mL”)和大约35mL之间的容积，并且在控制流体流路(64)中具有大约100mL和大约200mL之间的容积。如图4所示，在平面图中控制流体流路(64)的构造和流体流路(61)的构造可以为椭圆形。本发明的特定实施方案可以为流体流路(61)和控制流体流路(64)中的每个提供在平面图中的椭圆形构造形式，其具有在大约5英寸至大约9英寸的范围内的长度(75)以及在大约1英寸至大约3英寸的范围内的宽度(76)。椭圆形构造形式的流体流路(61)的侧壁(71)可以大致垂直，其具有在大约十六分之一英寸和大约八分之三英寸之间的范围内的高度(72)。椭圆形构造形式的控制流体流路(64)的侧壁(73)可以大致垂直，其具有在大约二分之一英寸和大约一英寸之间的范围内的高度(74)。流体流路(61)和控制流体流路(64)之间的这些特定容积和尺寸关系不旨在限制，而是旨在提供本领域技术人员能够借以利用流体流动特性调节器的多个不同的实施方案的足够的描述。
再次主要参照图1和图4，被配置为与高性能液体色谱仪(23)或流式细胞仪(24)一起使用的流体流动特性调节器(58)的另一非限制性实施方案可以提供流体流路(61)和控制流体流路(64)，这些流路在平面中具有椭圆形构造形式，长度(75)大约为七又四分之一英寸，宽度(76)大约为三又四分之一英寸。流体流路(61)的椭圆形构造形式的侧壁(71)大致垂直并且具有大约八分之一英寸的高度(72)，控制流体流路(64)的侧壁(73)具有大约四分之三英寸的高度(74)。该特性构造的流体流路(61)的容积大约为25毫升，控制流体流路(64)的容积大约为180毫升。而且，尺寸关系不旨在限制而是为本领域技术人员使用流体流动特性调节器(58)的多种不同的实施方案提供充分的引导，流体流动特性调节器(58)可以具有流体流路(61)和控制流体流路(64)，它们可以具有相似的构造形式或基本不同的构造形式，例如，圆筒形、菱形、矩形等。
现在主要参照图1和图4，挠性壁垒(68)可密封地啮合在第一调节器部分(77)和第二调节器部分(79)之间，第一调节器部分具有限定控制流体流路(64)的构造的内表面(78)，第二调节器部分具有限定流体流路(61)的构造的内表面(80)。第一调节器部分(77)和第二调节器部分(79)之间的挠性壁垒(68)的可密封啮合可通过使用多个机械紧固件(81)来实现，机械紧固件操作以使挠性壁垒(68)的表面充分地挤压第一调节器部分(77)和第二调节器部分(79)的相应表面。尽管图3所示的本发明的实施方案所使用的多个机械紧固件(81)包括诸如艾伦(Allen)头螺丝等多个螺纹紧固件；本发明不限于此，例如机械紧固件(81)可以为带有具有螺旋匹配螺纹的螺母的螺栓、压缩钳夹等。对于流体流动特性调节器(58)的一些实施方案，第一密封元件(82)可以位于第二调节器部分(79)的啮合表面和挠性壁垒(68)的对应的啮合表面之间。类似地，第二密封元件(83)可以位于第一调节器部分(77)的啮合表面和挠性壁垒(68)的对应的啮合表面之间。
再次主要参照图4，所示的流体流动特性调节器(58)的实施方案设置一对流体流入口(62)和一对流体流出口(63)；然而，本发明不限于此。对于本发明的特定实施方案，可以设置一个流体流入口(62)和一个流体流出口(63)，或者可以设置一个流体流入口(62)和两个流体流出口(63)，或者可以设置两个流体流入口(62)和一个流体流出口(63)，或者可以根据应用以各种排列组合形式设置更多或更少数量的流体流入口(62)或流体流出口(63)。
类似地，图3中所示的流体流动特性调节器(58)的特定实施方案设置一对控制流体流入口(65)和一对控制流体流出口(66)；然而，本发明不限于此。对于本发明的特定实施方案，可以设置一个控制流体流入口(65)和一个控制流体流出口(66)，或者可以设置一个控制流体流入口(65)和两个控制流体流出口(66)，或者可以设置两个控制流体流入口(65)和一个控制流体流出口(66)，或者可以根据应用以各种排列组合形式设置更多或更少数量的控制流体流入口(65)或控制流体流出口(66)。
现在具体参照图4，对于流体流动特性调节器(58)的一些实施方案，一对流体流入口(62)可用作温度控制流体入口(186)和温度控制流体出口(187)，温度控制流体流路(188)(以虚线表示)布置在它们之间，其中温度控制流体(189)可流动以调节流体流动特性调节器(58)的温度。一对流体流出口(63)可相应地用作流体流路(61)的流体流入口(62)和流体流出口(63)。
流体流动特性调节器(58)的特定实施方案可进一步包括流体流过滤器(190)。如图4所示的流体流过滤器(190)可具有圆形构造；然而，本发明不限于此。第二调节器部分(79)可具有紧邻过滤器周边(191)可密封地啮合的构造。流体流过滤器(190)与第二调节器部分(79)的可密封啮合使得流体流(11)在进入流体流动特性调节器(58)的流体流路(61)中之前通过流体流过滤器(190)，这样能够从流体流(11)中去除病菌和粒子。流体流过滤器(190)的实施方案可具有两个微米孔。作为非限制性实施例，适合的流体流过滤器(190)可从Meissner Filtration Products，Inc.Part No.SM0.2-25-1S获得，其具有圆形构造，有源过滤面积大约为四平方厘米。第二调节器部分(79)可以被进一步构造为接受多孔塑料或玻璃熔块(192)，其可与流体流过滤器(190)相邻定位以便为流体流过滤器(190)提供支撑。流体流(11)可在进入流体流路(61)中之前通过流体流过滤器(190)和相邻的熔块(192)。衬片元件(193)可布置在熔块(192)和第一壁垒表面(69)之间。第一调节器部分(77)和第二调节器部分(79)的可密封啮合具有相对的第一壁垒表面(69)和第二壁垒表面(70)的对应部分，这种可密封啮合还能够产生第一壁垒表面(69)与衬片元件(193)的对应表面的可密封啮合。衬片元件(193)可进一步包括衬片出口(194)，经过滤的流体流(11)通过衬片出口以进入流体流动特性调节器(58)的流体流路(61)。
再次主要参照图4，所示的流体流动特性调节器(58)的实施方案进一步设置有具有接合器主体(85)的流体流入口接合器(84)，接合器主体具有第一接合器端(86)，第一接合器端(86)具有螺纹用于与第二调节器部分(79)的流体流入口(62)的匹配螺纹可旋转地啮合。流体流入口接合器主体(85)具有第二接合器端(87)，第二接合器端(87)具有螺纹以用于与流体流导管(89)的流体流导管接合器(88)的匹配螺纹可旋转地啮合，流体流导管(89)在流体流生成器(10)和流体流动特性调节器(58)之间提供流体流路(61)。尽管图4中所示的流体流入口接合器主体(85)示出了第一接合器端(86)和具有螺纹的第二接合器端(87)；本发明不限于此，可以使用流体流入口(62)和流体流入口接合器(84)之间的提供大致流体紧密封的任何啮合方式，包括焊接、旋转焊接、压缩配合、匹配螺纹、快速分离装配件等。对于流体流动特性调节器(58)的一些实施方案，流体流动特性调节器(58)的第二调节器部分(79)可具有两个或多个流体流入口(62)，在特定应用中可以仅使用一个流体流入口(62)，使另一流体流入口(62)与具有插头端(91)的插头元件(90)啮合，作为非限制性实施例，包括螺纹以便于与未使用的流体流入口(62)可旋转地啮合。
类似地，图4中所示的流体流动特性调节器(58)的实施方案进一步设置有具有接合器主体(93)的控制流体流入口接合器(92)，接合器主体(93)具有第一接合器端(94)，第一接合器端(94)具有螺纹以便与第一调节器部分(77)的控制流体流入口(65)的匹配螺纹可旋转地啮合。控制流体流入口(65)的接合器主体(93)具有第二接合器端(95)，第二接合器端(95)可具有螺纹以便与控制流体流导管(97)的控制流体流导管接合器(96)的匹配螺纹可旋转地啮合，控制流体流导管(97)在空气压力控制器(19)和流体流动特性调节器(58)之间提供控制流体流路(64)。尽管图4中所示的控制流体流入口(65)的接合器主体(93)设置有第一接合器端(94)和具有螺纹的第二接合器端(95)；本发明不限于此，可以使用控制流体流入口(62)和控制流体流入口接合器(92)之间的提供大致流体紧密封的任何啮合方式，包括焊接、旋转焊接、压缩配合、匹配螺纹等。对于流体流动特性调节器(58)的一些实施方案，流体流动特性调节器(58)的第一部分(77)可以具有两个或多个控制流体流入口(62)，在特定应用中可以仅使用一个控制流体流入口(62)，使得其它控制流体流入口(62)与具有插头端(91)的插头元件(90)啮合，插头端(91)包括螺纹(或能够与控制流体入口(62)配合的其它构造)以便与未使用的流体流入口(62)可旋转地啮合。
再次参照图4，流体流动特性调节器(58)的实施方案可类似地包括一个或多个流体流出口接合器(98)以及一个或多个控制流体出口接合器(99)，流体流出口接合器和控制流体出口接合器各自具有对应的接合器主体(100)，接合器主体(100)具有对应的第一接合器端(101)和第二接合器端(102)，第一接合器端和第二接合器端具有类似的多种不同的构造形式，这些构造形式允许与一个或多个流体流出口(63)以及一个或多个控制流体流出口(66)大致流体紧啮合并且允许与一个或多个对应的流体流出口导管(103)或一个或多个控制流体出口导管(104)大致流体紧啮合。
现在主要参照图1，本发明的特定实施方案可进一步包括一个或多个流体流偏差传感器(105)，每个流体流偏差传感器起到生成流体流偏差信号(106)的作用，流体流偏差信号(106)基于感测到的流体流动特性调节器(58)内的流体流路(61)中的流体流(11)的偏差而变化。作为非限制性实施例，在流体流动特性调节器(58)内的流体流路(61)中的流体流(11)的偏差可以包括流体流(11)的流体流容积的偏差、流体流路(61)中的流体流(11)的高度的偏差、流体流(11)的温度的偏差、流体流(11)的压力的偏差等。
再次主要参照图1，对于所示的本发明的特定非限制性实施方案，流体流偏差传感器(105)可用于生成基于感测到的挠性壁垒(68)的移动(107)变化的流体流偏差信号(106)。挠性壁垒(68)可响应于啮合第一壁垒表面(69)的流体流路(61)中的流体流(11)的偏差而移动。挠性壁垒(68)的移动包括运动、移位、行进、屈曲、变形、位置变化等。
现在主要参照图1和图2，能够基于感测到的挠性壁垒(68)的移动(107)生成流体流偏差信号(106)的流体流偏差传感器(105)的非限制性实施例包括霍尔效应传感器(108)。霍尔效应传感器(108)消耗少量的电流(109)，当消耗电流时，它们的电阻(110)可由于磁场力(111)而变化。磁场(111)的极性和强度的变化可相应地产生霍尔效应传感器(108)中的电阻(110)的变化，并且能够通过模数转换器(115)将霍尔效应传感器(108)的引入电压(112)和引出电压(187)之间的相应差从模拟信号(113)转换为数字信号(114)。可通过计算机(31)提供的控制流体控制器应用程序(48)(参见图2)接收并评估得到的数字信号(114)。一方面，控制流体控制器应用程序(48)提供流体流变化信号分析器(116)，流体流变化信号分析器(116)用于接收并分析数字信号(114)并且生成对应于霍尔效应传感器(108)的引入电压(112)和引出电压(187)之间的差的电压变化值(117)的连续物流。控制流体控制器应用程序(48)可进一步提供电压变化值匹配元件(118)，电压变化值匹配元件(118)用于接收电压变化值(117)并且进一步用于连续地或间断地将电压变化值(117)与对应的控制流体调节值(119)进行匹配。根据本发明的实施方案，控制流体调节值(119)可以包括气体压力调节值、气体容积调节值、气体递送量值等。控制流体递送调节元件(120)可用于接收控制流体调节值(119)并且进一步响应性地用于连续地或间断地生成能够由控制流体控制器(19)接收的控制流体递送调节值(121)。基于接收到的控制流体递送调节值(121)，控制流体控制器(19)运行以间断地或连续地调节从控制流体源(14)递送的一定量的控制流体(57)的控制流体特性(67)(容积、压力、流速、温度等)。控制流体特性(67)已由控制流体控制器(19)调节的一定量的控制流体(57)可通过第一调节器部分(77)内的控制流体流路(64)接收以便通过作用于挠性壁垒(68)上而直接作用于流体流路(61)中的流体流(11)或者间接地作用于流体流路(61)中的流体流(11)。
关于一些实施方案，控制流体(57)可以为通过控制流体控制器(19)按恒定气体压力调节以使流体流路(61)中的流体流(11)由于挠性壁垒(68)的移位而保持恒定流速的一定量的气体(15)。由于通过挠性壁垒(68)的移位而产生的流体流(11)抽取了流体流路(61)中的一定量的流体，通过流体流变化传感器(105)感测到的挠性壁垒(68)的移位使得生成了电压变化值(117)，电压变化值(117)可用于调节高压液体色谱仪泵(12)(或其它泵)的运转以更新流体流动特性调节器(58)的流路(61)中的流体量。以此方式，来自流体流动特性调节器(58)的流体流(11)可以具有恒定流速，而进入流体流动特性调节器(58)而进入流体流路(61)中的输入流体流(11)可具有对应于高压液体色谱仪泵(12)的运转的可变流体流(11)。
再次主要参照图1，对于本发明的那些包括霍尔效应传感器(108)和挠性壁垒(68)的特定实施方案，霍尔效应传感器(108)可以根据应用而安装到挠性壁垒(68)的第二壁垒表面(70)上或第一调节器部分(77)的内表面(78)上(或者可固定到从第一调节器部分(77)的内表面(78)朝向挠性壁垒(68)延伸的支撑件)。能够产生足够的磁场力(111)以改变霍尔效应传感器(108)的电阻(110)的磁材料(122)可安装到挠性壁垒(68)的第二壁垒表面(70)上或第一调节器部分(77)的内表面(78)上(或者可以固定到从第一调节器部分(77)的内表面(78)朝向挠性壁垒(68)延伸的支撑件)。对于特定实施方案，磁材料(122)和霍尔效应传感器(108)可以相对的距离间隔(123)的关系安装。在挠性壁垒(68)响应于控制流体流路(64)内的控制流体流(20)而移动时，磁材料(122)和霍尔效应传感器(108)之间的距离(123)随着霍尔效应传感器(108)的电阻(110)的相应增大或减小以及如上所述的电压(112)的相应增大或减小而相应地增大或减小。流体流变化信号(106)可由计算机(31)或诸如上述信号电路元件(127)的其它电压指示器(126)承载。对于本发明的那些不具有挠性壁垒(68)的实施方案，霍尔效应传感器(108)可以安装到第一调节器部分(77)的内表面(78)上，并且磁材料(122)可进一步包括浮标(124)，所述浮标可响应于流体流路(61)内的流体流(11)的高度变化。
现在主要参照图1，本发明的实施方案可进一步提供电源(124)，如果需要可以通过功率转换器(125)(例如，将120伏特的交流转换为4.5伏特的直流)和其它电路元件(177)，以便为流体变化传感器(105)提供电流(109)(包括本发明的那些包括霍尔效应传感器(108)的实施方案)。流体流动特性调节器(58)可以进一步设置插头(128)，插头(128)具有流体可密封的通道，电路元件(177)和信号电路元件(127)能够通过所述通道。
现在主要参照图9，图9提供了磁材料(122)和霍尔效应传感器(108)之间的距离(178)以及由霍尔效应传感器(108)生成的伏特数(112)的绘图。从图中可理解到，距磁材料(122)的距离越大(磁力(111)越弱)，由霍尔效应传感器(108)生成的电压(112)的量级越小。尽管使用霍尔效应传感器(108)描述了本发明的特定实施例，不旨在对各种流体流变化传感器(105)和温度变化传感器(129)进行限制，流体流变化传感器(105)和温度变化传感器(129)可用于本发明的可选实施方案，包括但不限于发光二极管距离测量、超声波距离测量、光距离测量、流体导出、位移传感器、微尺寸温度传感器等。
现在主要参照图10，部分包括上述流体流动特性调节器(58)的流体处理系统的一些实施方案可以进一步包括流式细胞仪(24)。流式细胞仪(24)可与流体流动特性调节器(58)的流体流出口(63)流体耦合。来自流体流出口(63)的流体流(11)可以包括鞘流体物流(131)。粒子源(132)可以将多个粒子(133)引入样品流体物流(134)中。夹带多个粒子(133)的样品流体物流(134)接合流式细胞仪(24)的喷嘴(135)中的鞘流体物流(131)成为共轴层流(136)，使样品流体物流(134)由鞘流体物流(131)围绕。共轴层流(136)离开喷嘴管口(137)并且能够作为夹带多个粒子(133)的流体物流(138)形成在喷嘴(135)的下方。
可使喷嘴(135)响应于振荡器(139)(参见图10中的虚线)。喷嘴(135)的振荡可搅乱流体物流(8)以建立流体物流(138)的稳态振荡。能够通过喷嘴(135)的振荡而直接或间接地搅乱流体物流(138)的振荡器(139)的一个非限制性实施例可以为压电晶体。振荡器(139)可以具有能够被调节从而以不同频率搅乱物流的可调节振荡频率。流体物流(138)的稳态振荡可在这样的条件下建立：液滴(140)形成并且与流体物流(138)的毗邻部分分离。当在该稳态情况下建立流体物流(138)时，能够生成稳定的液滴分离点(141)。
处于稳态振荡的流体物流(138)可与一股或多股光束(142)(例如，从发光源(143)发射的一股或多股激光束)交错。一股或多股光束(142)能够穿过束成形光学器件(144)以构造光束(142)的形状并且将光束(142)聚焦到流体物流(138)上。能够通过一个或多个光接收器(146)来接收从交错的流体物流(138)中的多个粒子(133)中的一个发射或反射的一定量的光(145)。光接收器(146)将接收到的一定量的光(147)转换为信号(148)(无论是模拟信号，转换为数字信号的模拟信号，或是数字信号)，信号基于多个粒子(133)中的至少一种粒子特性(149)的差别而变化(频率、幅值、或频率和幅值二者)。多个粒子(133)可以为生物粒子，例如，细胞、精子细胞、细胞器件、染色体、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、DNA碎片、RNA碎片、蛋白质、蛋白质碎片、缩氨酸、低核苷酸等，但是还可以包括非生物粒子，例如珠、苯乙烯珠等，或者为生物粒子的混合物、非生物粒子的混合物、或者生物粒子和非生物粒子的混合物。为了本发明的目的，术语“至少一种粒子特性”是指至少一部分、成分、或按差别修改的部分或共用于流体流(134)中夹带的多个粒子(133)的至少部分的成分，在多个粒子(133)之间流体物流(134)的种类或量可以变化。
现在主要参照图10，流式细胞仪(24)可以进一步包括如上所述的计算机(31)，计算机(31)执行粒子分析应用程序(150)的功能，粒子分析应用程序(150)部分地提供信号分析器(151)，信号分析器(151)间断地或连续地将由流体物流(138)的交错生成的信号(148)转换为在交错的多个粒子(133)中出现或检测到至少一种粒子特性(149)的数据表示(152)。数据表示(152)可以连续或间断地作为可视数据表示(153)(例如，参见图12和图13)显示在监控器(52)(参见图2)上或者在经过诸如100毫秒的短时间间隔时进行更新。
信号分析器(151)的一些实施方案可以进一步用于建立参数和定时事件，通过参数和定时事件可以基于至少一种粒子特性(149)的存在、不存在或其量对多个粒子(133)进行分离、分列或划分。诸如
等流式细胞仪(24)可以基于至少一种粒子特性(149)的变化而将多个粒子(133)进一步分离或分类为离散的子种群。在离开喷嘴管口(137)之后，流体物流(138)可以分裂为液滴(140)，每个液滴能够包含多个粒子(133)中的每个的对应一个。基于对流体物流(138)中的多个粒子(133)中的每个的上述分析，能够基于至少一种粒子特性(149)对液滴(140)进行区分，并且通过向分析的液滴(140)中的每一个施加电荷(154)(正或负)、然后通过使液滴(140)穿过一对带电板(155)(156)偏转每个液滴(140)的轨迹将液滴(140)分离。带正电液滴(157)的轨迹可被充分地改变以便递送到第一收容器(158)中，并且带负电液滴(159)的轨迹可被充分地改变以便递送到第二收容器(160)中。未带电液滴(161)不偏转并且能够被递送到第三收容器(162)(或废弃物流)中。
作为非限制性实施例，多个粒子(133)可以为多个精子细胞(163)，至少一种粒子特性(149)可以为多个精子细胞(163)中的每个所包含的脱氧核糖核酸(“DNA”)(164)的量。DNA(164)的量可以基于多个精子细胞(163)中的特定一个是否包含X染色体(165)或Y染色体(166)而变化。与对应的Y染色体(166)相比，X染色体(165)包含较大量的DNA(164)，而与从其多个精子细胞(163)的雄性哺乳动物无关。通过将DNA(164)暴露于一定量的染色剂(167)(例如，Hoescht 33342染料或诸如双苯甲酰胺、寡甲酰胺、聚酰胺、缩氨酸核酸、锁核酸等DNA小沟粘结剂)可以对DNA(164)进行染色，并且DNA(164)能够响应于与光束(142)(例如，激光束)的交错而发射一定量的光(145)。因为每个X染色体(165)比Y染色体(165)包含较大量的染色DNA(164)，载有X染色体(165)的精子细胞(163)通常发射出比载有Y染色体(166)的精子细胞(163)较大量的光(145)。光接收器(146)能够将一定量的发射光(145)转换为信号(148)，当穿过光束(142)时信号(148)相应地基于由载有X染色体(165)的精子细胞(163)和载有Y染色体(166)的精子细胞(163)发射的光(145)量的差而变化。对于多个精子细胞(163)的分离，分离的子种群可以包括在第一收容器(158)中隔离的载有X染色体(165)的精子细胞(163)和第二收容器(160)中隔离的载有Y染色体(166)的精子细胞(163)。精子细胞(163)可从各种不同的雄性哺乳动物中的任一种获得，包括例如牛科动物、卵、马属、猪、鹿科、犬科、猫科动物、啮齿类动物、鲸鱼、海豚、兔、大象、犀牛、灵长类动物等，精子细胞(163)还可从诸如各品种鱼等一些雄性非哺乳动物品种获得。
现在参照图11，包括流式细胞仪(24)的本发明的一些实施方案可以使用与一个流体流生成器(10)流体耦合的一个流体源(1)，流体流生成器(10)依次将流体流(11)递送到多个流体流动特性调节器(58)，如上所述，每个流体特性调节器(58)运行以在递送到多个喷嘴(135)的流体流(11)中保持预定的流体流动特性(59)。流式细胞仪(24)可进一步使用与多个喷嘴(135)流体耦合的共同粒子源(132)(或者可以使用用于每个喷嘴(135)的粒子源(132)。一个发光源(143)能够产生光束(142)，可以利用光束分割器(167)将光束(142)分割为多个光束(142)。多个喷嘴(135)中的每个能够产生流体物流(138)，流体物流(138)能够与多个光束(142)中的一个交错。通过每个流体物流(138)的交错产生的光(147)的量可由相应的光接收器(146)接收到。来自每个光接收器的信号(148)可由计算机(31)接收到以便于由粒子分析应用程序(150)进行分析。为了简要起见，图10中所示的一些元件在图11中未重复显示，但是应当理解的是，图11中所示的带有多个喷嘴的流式细胞仪(24)的实施方案包括并且可以其它方式如上文所述起作用。
图12和图13示出了通过利用包括上述流体流动特性调节器(58)的流体处理系统对多个精子细胞(133)进行分析得到的可视数据表示(153)的特定实施例。具体地，图12为示出通过如上所述的流式细胞仪进行分析和分类的多个精子细胞(163)中的两个显著子种群的二元曲线图(173)。第一子种群包括载X染色体精子细胞(168)，并且第二子种群包括载Y染色体精子细胞(169)。图13提供了示出表示包括载X染色体精子细胞(168)的第一子种群的第一峰值(170)和表示包括载Y染色体精子细胞(169)的第二子种群的第二峰值(171)的色谱图(174)。第一峰值(170)和第二峰值(171)可以如第一峰值(170)的顶点和第二峰值(171)的顶点之间的距离(172)所示的较大或较小程度的分辨率(175)。流式细胞仪(24)的工作参数可被调节为鞘流体流速、样品流体流速、鞘流体压力、样品流体压力、下面要描述的事件率等，以便将分辨率(175)增大或减小为可能的或取决于应用的程度。使用包括上述流体流动特性调节器(58)的流体处理系统的优点可以为，通过流式细胞仪(24)从流体流出口(63)接收到的流体流(11)可对于一些流体流动特性(59)(如上所述)不易改变，这可使得在一定时间段内具有较大的分辨率(175)或者分辨率(175)的较大一致性，或者使得流式细胞仪(24)的工作对于液滴(140)或液滴断裂点(141)的形成等更加一致。
实施例1
现在主要参照表1以及图10和图14，它们提供了在分析多个精子细胞(163)并且隔离载X染色体精子细胞(168)(未收集载Y染色体精子细胞(169)时包括带有
SX流式细胞仪(24)的流体流动特性调节器(58)的创造性流体处理系统的性能的实施例。通过Brahma公牛(Bull No.BR736)射精来获得多个精子细胞(163)。从Brahma公牛获得的多个精子细胞(163)由Hoescht 33342染色并且根据“Current Status of Sexing Mammalian Spematozoa”，G.E.Seidel，et.al.，Reproduction(2002)，124，733-743中概述的方法进行分类。与诸如Holstein、Jersey、Angus等其它牛科动物相比，因为对于其它品种的公牛来说DNA(164)与染色的精子细胞(163)交错时发射的光(145)的量的差会较小，将从Brahma公牛获得的精子细胞(163)隔离为载X染色体精子(168)和载Y染色体精子细胞(169)的子种群会更加困难。作为对照，使用
SX流式细胞仪(24)而不使用创造性的流体处理系统或流体流动特性调节器(58)依照常规的程序来对Bull No.BR736的精子细胞(163)进行分析和分类，以便建立大约1千万个载X染色体精子细胞(168)的子种群。
然后，包括流体流动特性调节器(58)的创造性流体处理系统如上所述与
SX流式细胞仪(24)连接，并且在随后的三又二分之一小时的时间段内收集从精子细胞(163)中选出的每个包含大约1千万个载X染色体精子细胞(168)的四个性别。
SX流式细胞仪(24)被调节为对大约35％至大约38％的精子细胞(163)进行分类，精子细胞(163)取向为使得光束(142)(激光束)询问精子细胞(163)的前面或后面而不是侧面。
现在主要参照图14，该图绘制了在对精子细胞(163)进行分析和分类的时间段内实际事件率(每单位时间内光束(142)询问的精子细胞(163)的数量)(179)、并发率(同时通过光束(142)询问多于一个的精子细胞)(180)、以及分类率(每单位时间内隔离的载X染色体精子细胞(169)的数量)(181)(平均数量陈列在每个图的右侧)。在分析阶段开始时的230/16处建立
SX流式细胞仪(24)的降落延迟(182)(参见图10)(在细胞从光束(激光束)询问点穿行到其处于最后附着的液滴时经过的时间)，当在分析阶段结束检查降落延迟时，降落延迟保持为大致相同的值。
现在主要参照图15，该图示出了在大约3.5小时的分析阶段的持续时间内并发率与事件率的比率(183)、分类率与事件率的比率(184)以及分类率与并发率的比率(185)的曲线图。事件率(179)是由鞘流体和样品流体的流速差确定的。并发率(180)为事件率(179)的通常包括大约15-20％的事件率(179)的子集。高的并发率降低了分类率(181)，并且得到的细胞的总产量被分类为能够被收集的相应子种群。收集的细胞的总产量作为被分析的细胞的最初种群的百分比可通过分类率(181)除以事件率(179)的比(“SR/ER”)来近似。作为被分析的最初多个粒子、细胞或精子细胞的百分比的并发率可由并发率(180)除以事件率(179)的比(“CR/ER”)来近似。能够通过降低事件率(179)来降低由于高的并发率(180)引起的总产量的低效率。降低事件率(179)能够降低分类率(181)，降低了分类时间的经济值，因为在指定时间内对较少的细胞进行分类。因此，通过计算SR/CR(分类率(181)除以并发率(180))的比来最佳地平衡使得分类率(181)最大化的最高可能的事件率(179)与使得并发率(180)最小化的近似最小化的事件率(179)之间的平衡。此外，实际上，应当保持该比值尽可能地稳定以确保在一段时间内达到最优值。图15中的SR/CR比值的曲线图显示了3.5小时的分析时间段，而椭圆形显示了该比值的三个时间段。每个时间段描绘了从唯一染色的样品获取的数据。第一时间段示出了由于对分辨率变化的分析和操作员调节至较低分类率(181)而造成的略微下降的趋势。第二时间段示出了易失性趋势，该趋势是由于操作员有意地流体流动特性调节器(58)中的调节磁材料(122)和霍尔效应传感器(108)之间的距离(178)以使挠性壁垒(68)变得张紧从而使鞘流体的压力略微上升且使得事件率(179)略微下降而造成的。在重新调节至挠性壁垒(68)的非张紧位置时，该情形相反。第三时间段示出了非常稳定的趋势，该趋势是由于操作员将挠性壁垒(68)保持在中间位置以使压力保持稳定而不由于挠性壁垒(68)变得张紧而引起任何变化造成的。第三时间段包括两个染色样品。
使用2×7.5ml的12％的TRIS介质，通过常规的后分类处理来取四个样品中的每个。在进行离心和滗析作用之后，添加1ml的冷TRIS A/B补充剂。这使得容积达到大约1.4ml。对于5个样品中的每个，用手填充5微份，剩余大约0.225ml的流体。因此，“计算出的”浓度大约为1.65mio/ml。(在该段中可以详述所添加的成分)。
对载X染色体精子细胞(168)的四个隔离的子种群中的每个的纯度、运动性和前进运动性进行评估，在表1中陈列了数据。
总之，表1以及图14和图15中数据表示包括流体流动特性调节器(58)的创造性流体处理系统可与诸如流式细胞仪(24)的仪器以及诸如高性能液体色谱仪等其它微流体器械一起使用，以使更加一致的流体流动特性(59)在这种器械的流体流路(61)中获得一致的流体流(11)并且在这种流体流(11)中夹带的粒子的分析中获得一致的结果。具体地，对于多个精子细胞(163)的分析和流分类，即使当通过在流体流(11)中导入不利流体流动特性(59)(增大的波动或压力波形)的流体流生成器(10)(例如，双活塞高性能液体色谱仪泵)生成流体流(11)时，也能够获得可与常规的流分析和流分类程序比较的结果。
从前面的描述易于理解的是，本发明的基本构思可以各种方式来实施。本发明涉及能够与诸如高性能液体色谱仪(12)或流式细胞仪(24)等微流体器械(176)一起使用以控制流体流动特性(59)的变化的流体流动特性调节器(58)的多个不同的实施方案。
因此，描述所公开或者伴随该申请的图或表中所示的本发明的特定实施方案或元件不旨在限制，而是示例本发明一般包含的多个不同的实施方案或者相对于其任何特定元件所包含的等同元件。另外，本发明的单个实施方案或元件的具体描述未明确地描述所有可能的实施方案或元件；许多可选方案或元件由描述和附图不明确地公开。
应当理解的是，可以通过装置术语和方法术语来描述装置的每个元件或方法的每个步骤。这些术语可根据需要进行替换以使本发明所赋予权利的不明确的宽泛内容变得明确。作为一个实施例，应当理解的是，方法的所有步骤可公开为动作、采取该动作的方法或者作为执行该动作的元件。类似地，装置的每个元件可被公开为物理元件或该物理元件所推进的动作。作为一个实施例，“流体流动特性调节器”的公开应当被理解为包含“调节流体流动特性”的动作的公开，无论是否进行明确讨论，相反地，如果有效地公开了“调节流体流动特性”的动作，该公开内容应当被理解为包含“流体流动特性调节器”、甚至“用于调节流体流动特性的方法”的公开。要理解为每个元件或步骤的这些术语明确地包括在说明书中。
另外，对于所使用的每个术语，应当理解为，除非在该申请中的使用与这些解释不一致，对于Webster’s Unabridged Dictionary所包含的每个术语，普通词典的定义应当被理解为包括在说明书中，因此每个定义通过引用并入。
因此，申请人应当理解以对如下中的至少一项做出权利要求：i)本文所公开和描述的每个流体流动特性调节器，ii)公开和描述的相关方法，iii)这些装置和方法中的每个的相似、等同、甚至不明确的变化形式，iv)实现图示、公开或描述的每个功能的那些可选实施方案，v)用于实现由于实现所公开和描述的不明确而示出的每个功能的那些可选设计和方法，vi)显示为单独和独立的发明的每个特征、部件和步骤，vii)通过所公开的各个系统或部件而增强的应用，viii)通过这些系统或部件所产生的最终产物，ix)基本如上文所述且参照所附实施例中的任一个所述的方法和装置，x)所公开的每个前述元件的各种组合和变换形式。
本专利申请的背景部分提供了本发明所属的努力领域的陈述。该部分还可以合并或包含可在关于本发明所针对的技术状态的相关信息、问题或考虑中使用的一些美国专利、专利申请、公布或所要求权利的本发明的主旨的释义。目的不在于将本文所引述或合并的任何美国专利、专利申请、公布、陈述或其它信息解释、阐明或应当视为相对于本发明的现有技术。
在本说明书中阐述的存在的权利要求因此通过引用合并为本发明的该说明书的部分，并且申请人明确地保留了使用这些权利要求的这些合并内容的全部或部分作为附加描述来支持的权利其中的权利要求或任何元件或部件中的任一个或全部，并且申请人进一步明确地保留了根据需要将这些权利要求或任何元件或部件的合并内容的任何部分或全部从说明书移动到权利要求中或者反之亦然以限定本申请或任何随后的申请或继续申请、分案申请或其部分继续申请寻求保护的主旨、或者获得依照或遵照任何国家或条约的专利法、细则或规章的费用减少的任何益处，并且通过引用合并的这些内容应当存在于包括任何随后的继续申请、分案申请或其部分继续申请或者任何再公告或其延期的该申请的整个未决期间。
下面阐述的权利要求旨在描述本发明的有限数量的优选实施方案的范围和边界并且不应被解释为可以要求权利的本发明的最宽实施方案或本发明的实施方案的完整陈列。申请人不放弃基于上文阐述的说明书进一步开发权利要求作为任何继续申请、分案申请或部分继续申请或类似申请的部分的任何权利。
Claims (37)
1.一种调节流体流的方法，包括如下步骤：
a)提供流体源；
b)由所述流体源生成具有流体流动特性的流体流；
c)在流体流动特性调节器中接收具有所述流体流动特性的所述流体流；
d)估算所述流体流动特性调节器中的所述流体流的所述流体流动特性中的至少一个的实际水平；
e)将所述流体流动特性调节器中的所述流体流的所述至少一个流体流动特性的所述实际水平与所述流体流的所述至少一个流体流动特性的预定水平进行比较；
f)在所述流体流动特性调节器中接收具有控制流体流动特性的控制流体流；
g)将具有所述至少一个控制流体流动特性的所述控制流体流与具有所述至少一个流体流动特性的所述实际水平的所述流体流啮合；
h)调节与所述流体流啮合的所述控制流体流的所述控制流体流动特性中的至少一个；
i)调节所述流体流动特性调节器内的所述流体流的所述至少一个流体流动特性的所述实际水平，以便建立所述流体流中的所述至少一个流体流动特性的所述预定水平；以及
j)递送来自所述流体流动特性调节器的具有所述至少一个流体流动特性的所述预定水平的所述流体流。
2.如权利要求1所述的调节流体流的方法，其中，估算所述流体流动特性调节器中的所述流体流的所述流体流动特性中的至少一个的实际水平的所述步骤包括：估算所述流体流动特性调节器中的所述第一流体流的压力的实际水平的步骤。
3.如权利要求1所述的调节流体流的方法，其中，估算所述流体流动特性调节器中的所述流体流的所述流体流动特性中的至少一个的实际水平的所述步骤包括：估算所述流体流动特性改变元件中的所述第一流体流的流速的实际水平的步骤。
4.如权利要求1所述的调节流体流的方法，其中，估算所述流体流动特性调节器中的所述流体流的所述流体流动特性中的至少一个的实际水平的所述步骤包括：估算所述流体流动特性调节器中的所述第一流体流的温度的实际水平的步骤。
5.如权利要求1所述的调节流体流的方法，其中，由所述流体源生成具有流体流动特性的流体流的所述步骤包括生成具有流体流动特性的液体流的步骤。
6.如权利要求1所述的调节流体流的方法，其中，在所述流体流动特性调节器中接收具有控制流体流动特性的控制流体流的所述步骤包括将具有气体流动特性的气体流接收到所述流体流动特性调节器中的步骤。
7.如权利要求1所述的调节流体流的方法，其中，调节与所述流体流啮合的所述控制流体流的所述控制流体流动特性中的至少一个的所述步骤包括调节与所述流体流啮合的所述气体流的压力的步骤。
8.如权利要求1所述的调节流体流的方法，其中，调节与所述流体流啮合的所述控制流体流的所述控制流体流动特性中的至少一个的所述步骤包括调节与所述流体流啮合的所述气体流的温度的步骤。
9.如权利要求1所述的调节流体流的方法，其中，调节与所述流体流啮合的所述控制流体流的所述控制流体流动特性中的至少一个的所述步骤包括改变与所述流体流啮合的所述气体流的流速的步骤。
10.如权利要求1所述的调节流体流的方法，进一步包括建立具有第一壁垒表面和第二壁垒表面的挠性壁垒的步骤，所述第一壁垒表面和所述第二壁垒表面中的每个相应地啮合所述流体流动特性调节器内部的所述流体流和控制流体流。
11.如权利要求10所述的调节流体流的方法，进一步包括通过在所述流体流动特性调节器中啮合所述第一流体流而使所述挠性壁垒非弹性变形的步骤。
12.如权利要求11所述的调节流体流的方法，进一步包括评估所述挠性壁垒的非弹性变形的步骤。
13.如权利要求12所述的调节流体流的方法，进一步包括基于所述接口元件的非弹性变形的水平来调节所述控制流体流的所述控制流体流动特性中的至少一个的步骤。
14.一种流体流动特性调节器，包括：
a)流体流路；
b)与所述流体流路相邻的控制流体流路；
c)基本上非弹性壁垒，其位于所述流体流路与所述控制流体流路之间；
d)流体流偏差传感器，其响应于所述流体流路中的流体流来感测所述非弹性壁垒的移动；
e)流体流偏差信号，其基于所述非弹性壁垒的非弹性变形的所述移动由所述流体流偏差传感器生成；
f)流体流偏差信号分析器，其响应于所述流体偏差信号而生成控制流体调节值；
g)控制流体递送调节元件，其将所述控制流体调节值转换为相应的控制流体递送调节值；以及
h)控制流体控制器，其基于所述控制流体递送调节值来调节所述控制流体流路中的控制流体的控制流体特性。
15.如权利要求14所述的流体流动特性调节器，其中，所述流体流路中的所述流体流包括液体流。
16.如权利要求15所述的流体流动特性调节器，其中，所述流体流路中的所述液体流选自由如下成分构成的组：液化气体、溶剂、酒精、酸、碱、有机溶剂、含有一定量溶质的溶液、用于流式细胞仪的鞘流体、TRIS缓冲液和用于色谱法的流动相。
17.如权利要求14所述的流体流动特性调节器，其中，所述控制流体包括控制气体流。
18.如权利要求17所述的流体流动特性调节器，其中，所述控制流体流路中的所述控制气体流选自由如下成分构成的组：氩气、氮气、二氧化碳、氦气、氧气、气体混合物和大气气体。
19.如权利要求18所述的流体流动特性调节器，其中，所述控制流体控制器包括流式细胞仪的气体压力控制器。
20.如权利要求16所述的流体流动特性调节器，进一步包括流体流生成器。
21.如权利要求20所述的流体流动特性调节器，其中，所述流体流生成器包括往复式活塞泵。
22.如权利要求14所述的流体流动特性调节器，进一步包括第一调节器部分，所述第一调节器部分具有啮合所述挠性壁垒的第一壁垒表面的构造以便在所述流体流动特性调节器中限定所述流体流路。
23.如权利要求22所述的流体流动特性调节器，进一步包括第二调节器部分，所述第二调节器部分具有啮合所述挠性壁垒的第二壁垒表面的构造以便在所述流体流动特性调节器内限定所述控制流体流路，所述第一调节器部分和所述第二调节器部分啮合以便与所述流体流路和所述控制流体流路相邻布置。
24.如权利要求23所述的流体流动特性调节器，其中，所述流体流偏差传感器包括以与霍尔效应传感器成相对关系布置的磁材料。
25.如权利要求24所述的流体流动特性调节器，其中，所述流体流偏差信号包括所述霍尔效应传感器的电压的偏差。
26.如权利要求25所述的流体流动特性调节器，其中，所述流体流偏差信号分析器运行以相应地将所述电压偏差与电压偏差值匹配。
27.如权利要求14所述的流体流动特性调节器，其中，所述流体流偏差信号分析器进一步运行以相应地将所述电压偏差值与所述控制流体调节值匹配。
28.如权利要求14所述的流体流动特性调节器，进一步包括与所述流体流生成器流体耦合的流体源。
29.如权利要求28所述的流体流动特性调节器，其中，所述流体源收容一定量的鞘流体，并且其中，所述流体流包括鞘流体物流。
30.如权利要求29所述的流体流动特性调节器，进一步包括流式细胞仪的喷嘴，所述喷嘴与接收所述鞘流体物流的所述流体流动特性调节器的所述流体流路流体耦合。
31.如权利要求30所述的流体流动特性调节器，其中，流体流包括多股鞘流体物流，每股鞘流体物流与流体流动特性调节器流体耦合。
32.如权利要求31所述的流体流动特性调节器，进一步包括流式细胞仪的多个喷嘴，每个喷嘴与相应流体流动特性调节器的所述流路流体耦合。
33.如权利要求32所述的流体流动特性调节器，进一步包括粒子源，所述粒子源将多个粒子引入样品流体物流中，所述样品流体流在所述喷嘴中接合所述鞘流体物流以便在喷嘴管口处作为共轴层流离开所述喷嘴。
34.如权利要求33所述的流体流动特性调节器，进一步包括粒子源，所述粒子源将多个粒子引入多股粒子物流中，每股粒子物流相应地接合所述流式细胞仪的所述多个喷嘴中的一个中的所述鞘流体物流。
35.如权利要求14所述的流体流动特性调节器，其中，所述流式细胞仪喷嘴振动所述共轴层流以生成含有所述多个粒子中的一个的液滴。
36.如权利要求14所述的流体流动特性调节器，其中，所述多个粒子包括多个细胞。
37.如权利要求14所述的流体流动特性调节器，其中，所述多个细胞包括多个精子细胞。
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