CN102558017A

CN102558017A - 一种制备5-溴吲哚的方法

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Publication number: CN102558017A
Application number: CN2011104434580A
Authority: CN
Inventors: 武小军; 刘应凡; 郝家金; 杨广远
Original assignee: ZHENGZHOU KAI MEIKE CHEMICAL CO Ltd; Zhengzhou University of Light Industry
Current assignee: ZHENGZHOU KAI MEIKE CHEMICAL CO Ltd; Zhengzhou University of Light Industry
Priority date: 2011-12-27
Filing date: 2011-12-27
Publication date: 2012-07-11

Abstract

本发明涉及一种5-溴吲哚的合成方法，包括如下步骤：①将吲哚溶解于醇类有机溶剂中，加入亚硫酸氢钠或钾水溶液后反应15—20h，反应液经过滤、洗涤、干燥得中间体I；②将中间体I与醋酸酐混合后升温至68～75℃反应2—3h，然后加入酯或苯类有机溶剂反应0.5—1h，结束后冷却至室温，经过滤、洗涤、干燥得中间体II；③将中间体II溶解于水中，于0～5℃加入溴素并保持反应1—3h，然后升至室温继续反应1—2h后，加入亚硫酸氢钠或钾水溶液反应10～30min后，再加入氢氧化钠或钾水溶液回流12—18h，反应液冷却析晶，经过滤、洗涤、干燥得产品5-溴吲哚。该方法步骤少，成本消耗低，产品品质好。

Description

一种制备5-溴吲哚的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备5-溴吲哚方法。

背景技术

5-溴吲哚是一种重要的医药中间体，是生产防治心血管疾病、神经疾病、肿瘤及增强免疫力等药物的重要原料，其重要用途之一是合成吲哚衍生物，如：色胺类化合物等。这些吲哚衍生物与人类的生命活动密切相关，其中褪黑素及其衍生物在调节生理节奏、睡眠、抗肿瘤等方面十分有效；5-甲氧基-2-苯甲基色胺具有抗癌作用；5-羟基色胺是一种重要的神经介质，是维持人体精神和思维正常活动不可缺少的物质，在人体中主要由色氨酸代谢生成，当人大脑中5-羟色胺的量突然改变时，就会出现神经失常症状，在心血管疾病、精神疾病防治及抗基因变异等方面有明显作用；5-甲氧基色胺盐酸盐则是一种镇定剂和防射线剂。

目前，5-溴吲哚的生产工艺存在诸多不足，如：溶剂消耗量大、原子经济性低、成本高等，国内外尚无规模化生产的相关报道。我们在参考现有文献的基础上，设计了以吲哚为原料，三步合成5-溴吲哚的路线，对其合成条件进行了深入地研究和改进，大大降低了成本消耗，改善了工艺条件。

发明内容

本发明目的在于提供一种5-溴吲哚的制备方法，该方法以吲哚为原料，经三步合成反应得到5-溴吲哚，步骤少，反应温度适中，工艺成本消耗低，产品品质高。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

以基本有机化工原料吲哚为原料出发经三步反应完成：1）2-磺酸钠-吲哚的合成； 2）2-磺酸钠-1-乙酰基吲哚的合成； 3）5-溴吲哚的合成。其反应方程式如下：

具体的，一种制备5-溴吲哚的方法，其包括如下步骤：

①合成2-磺酸钠-吲哚：将吲哚溶解于醇类有机溶剂中（以1g吲哚溶于10～15ml醇类有机溶剂为宜），加入亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液后于20～30℃反应15—20h，反应结束后反应液经过滤、洗涤、干燥得中间体I；

②合成2-磺酸钠-1-乙酰基吲哚：将中间体I与醋酸酐混合后升温至68～75℃，反应2—3h，然后加入酯类或苯类有机溶剂继续反应0.5—1h，反应结束后冷却至室温，反应液经过滤、洗涤、干燥得中间体II；其中，醋酸酐的添加量为中间体I重量的3.6～5倍；

③合成5-溴吲哚：将中间体II溶解于水中（水的添加量以是中间体II重量的8～12倍为宜），于0～5℃加入溴素并保持反应1—3h，然后升至室温，继续反应1—2h后，加入亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液反应10～30min后，再加入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液回流12—18h，反应液冷却析晶，经过滤、洗涤、干燥得产品5-溴吲哚；其中，添加的溴素与中间体II的重量比为1～2：1。溴素指液态溴单质（Br₂）。

较好的，步骤①中所用亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液的质量浓度为20～40%，添加量为吲哚重量的6～9倍。步骤③中所述亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液的质量浓度为5～10%，添加量为中间体II重量的3～6倍。步骤③中所述氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的质量浓度为30～60%，添加量为中间体II重量的1～3倍。

步骤①中所述的醇类有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丙醇中的一种或两种以上。通过使用醇类有机溶剂，简化了工艺过程，同时使母液能够循环利用，降低了生产成本，减少了环境污染。

步骤②中所述的酯类或苯类有机溶剂可以选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯、甲苯、乙苯和二甲苯中的一种或两种以上；酯类或苯类有机溶剂的添加量与中间体II的重量比以0.8～3：1为宜。通过加入乙酸乙酯等酯类或苯类有机溶剂可以有效降低反应体系的粘度，减少醋酸酐的使用量，也利于过滤中间体II的过滤分离。此外，这些有机溶剂还能够被循环利用，降低了生产成本，减少了环境污染。

在反应过程中，将亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾配制成水溶液加入含有吲哚的体系中，可以避免固体析出，加快了反应速度，利于提高产品的纯度。

试验研究发现溴素的使用量影响着产品的纯度及产率。增加溴素用量，产品纯度提高，但产率下降。步骤①中亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液最好以滴加的方式缓慢加入溶有吲哚的醇类有机溶剂中，以1～2h内滴加完为佳。步骤③中溴素最好以滴加的方式缓慢加入溶有中间体II的水体系中，以0.5～1h内滴加完为宜。

本发明采用环保型三步合成工艺，所涉及步骤操作方便，条件温和，通过使用乙醇、乙酸乙酯等有机溶剂，使母液能够循环利用，同时减少了醋酸酐和溴素的使用量，极大降低了生产成本。本工艺可以实现大规模工业化生产，产品品质高（收率高，纯度高）。生产过程中母液可再循环利用，减少了环境污染。

附图说明

图1为采用本发明方法合成所得5-溴吲哚的核磁共振图谱，仪器型号：DPX-400 ADVANC，1HNMR (CDCl₃) :δ=7.73(s;Ha)，7.40(d;Hb)，7.37(s;Hc)，7.20(d;Hd)和6.42(s;He)。

具体实施方式

以下通过几个优选实施例对本发明合成方法作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

实施例1

一种制备5-溴吲哚的方法，其包括如下步骤：

①合成2-磺酸钠-吲哚：将7.2g吲哚溶于80ml乙醇中，然后滴加52g质量浓度27%的亚硫酸氢钠水溶液（以1.5h滴加完为宜），于28℃反应18h，反应结束后反应液经过滤、洗涤、干燥得13.2g浅蓝色中间体I（该中间体I即为2-磺酸钠-吲哚）；

②合成2-磺酸钠-1-乙酰基吲哚：取6g中间体I与23g醋酸酐搅拌混合，然后升温至70℃反应2.5h，然后加入8g乙酸乙酯继续反应30min，反应结束后冷却至室温，反应液经过滤、洗涤、干燥得5.5g白色粉末状中间体II（该中间体II即为2-磺酸钠-1-乙酰基吲哚）；

③合成5-溴吲哚：取4.8g中间体II溶解于44g水中，于0℃滴加5.9g溴素（以1h滴加完为宜），并保持反应1h，然后升至室温，继续反应1h后，加入22g质量浓度5.4%的亚硫酸氢钠水溶液反应12min后，再加入6g质量浓度50%的氢氧化钠水溶液回流反应15h，反应液冷却析晶，经过滤、洗涤、干燥得2.96g白色针状晶体，即为产品5-溴吲哚（纯度99.2%）。

实施例2

一种制备5-溴吲哚的方法，其包括如下步骤：

①将7.2g吲哚溶于86ml异丙醇中，然后滴加64g质量浓度22%的亚硫酸氢钾水溶液，于25℃反应20h，反应结束后反应液经过滤、洗涤、干燥得12.4g浅蓝色中间体I；

②取6g中间体I与27g醋酸酐搅拌混合，然后升温至73℃反应3h，然后加入9g丙酸乙酯继续反应1h，反应结束后冷却至室温，反应液经过滤、洗涤、干燥得5.4g白色粉末状中间体II；

③取4.8g中间体II溶解于40g水中，于0℃滴加8.6g溴素，并保持反应1.5h，然后升至室温，继续反应1h后，加入22g质量浓度5.4%的亚硫酸氢钾水溶液反应15min后，再加入7g质量浓度40%的氢氧化钾水溶液回流18h，反应液冷却析晶，经过滤、洗涤、干燥得3.03g白色针状晶体，即为产品5-溴吲哚（纯度99.2%）。

实施例3：

一种制备5-溴吲哚的方法，其包括如下步骤：

①将7.2g吲哚溶于40ml乙醇和35ml甲醇的混合液中，然后滴加64g质量浓度22%的亚硫酸氢钾水溶液，于25℃反应20h，反应结束后反应液经过滤、洗涤、干燥得13.4g浅蓝色中间体I；

②取6g中间体I与28g醋酸酐搅拌混合，然后升温至68℃反应3h，然后加入9g苯继续反应1h，反应结束后冷却至室温，反应液经过滤、洗涤、干燥得5.5g白色粉末状中间体II；

③取4.8g中间体II溶解于42g水中，于0℃滴加7.7g溴素，并保持反应1.5h，然后升至室温，继续反应1h后，加入20g质量浓度7%的亚硫酸氢钾水溶液反应15min后，再加入7g质量浓度40%的氢氧化钾水溶液回流16h，反应液冷却析晶，经过滤、洗涤、干燥得3.06g白色针状晶体，即为产品5-溴吲哚（纯度99.3%）。

实施例4：

一种制备5-溴吲哚的方法，其包括如下步骤：

①将7.2g吲哚溶于90ml丁醇中，然后滴加52g质量浓度27%的亚硫酸氢钠水溶液，于25℃反应18h，反应结束后反应液经过滤、洗涤、干燥得13.9g浅蓝色中间体I；

②取6g中间体I与23g醋酸酐搅拌混合，然后升温至70℃反应2.5h，然后加入12g甲苯继续反应0.5h，反应结束后冷却至室温，反应液经过滤、洗涤、干燥得5.1g白色粉末状中间体II；

③取4.8g中间体II溶解于42g水中，于0℃滴加7.7g溴素，并保持反应1h，然后升至室温，继续反应1h后，加入20g质量浓度7%的亚硫酸氢钠水溶液反应10min后，再加入6g质量浓度50%的氢氧化钠水溶液回流15h，反应液冷却析晶，经过滤、洗涤、干燥得3.14g白色针状晶体，即为产品5-溴吲哚（纯度99.2%）。

实施例5：

一种制备5-溴吲哚的方法，其包括如下步骤：

①将7.2g吲哚溶于80ml丙醇中，然后滴加52g质量浓度27%的亚硫酸氢钠水溶液，于25℃反应18h，反应结束后反应液经过滤、洗涤、干燥得14.5g浅蓝色中间体I；

②取6g中间体I与23g醋酸酐搅拌混合，然后升温至70℃反应2.5h，然后加入4g乙酸乙酯和5g甲苯继续反应0.5h，反应结束后冷却至室温，反应液经过滤、洗涤、干燥得4.7g白色粉末状中间体II；

③取4.8g中间体II溶解于43g水中，于0℃滴加6.7g溴素，并保持反应1h，然后升至室温，继续反应1h后，加入22g质量浓度8%的亚硫酸氢钠水溶液反应12min后，再加入6g质量浓度50%的氢氧化钠水溶液回流13h，反应液冷却析晶，经过滤、洗涤、干燥得3.14g白色针状晶体，即为产品5-溴吲哚（纯度99.3%）。

实施例6：

一种制备5-溴吲哚的方法，其包括如下步骤：

①将7.2g吲哚溶于80ml乙醇中，然后滴加52g质量浓度27%的亚硫酸氢钠水溶液，于25℃反应17h，反应结束后反应液经过滤、洗涤、干燥得14.4g浅蓝色中间体I；

②取6g中间体I与24g醋酸酐搅拌混合，然后升温至72℃反应3h，然后加入7g乙酸乙酯继续反应1.5h，反应结束后冷却至室温，反应液经过滤、洗涤、干燥得5.6g白色粉末状中间体II；

③取4.8g中间体II溶解于43g水中，于0℃滴加7.2g溴素，并保持反应1.5h，然后升至室温，继续反应2h后，加入22.2g质量浓度5.4%的亚硫酸氢钠水溶液反应20min后，再加入6g质量浓度50%的氢氧化钠水溶液回流15h，反应液冷却析晶，经过滤、洗涤、干燥得3.24g白色针状晶体，即为产品5-溴吲哚（纯度99.2%）。

Claims

1.一种制备5-溴吲哚的方法，其特征在于，包括如下步骤：

①合成2-磺酸钠-吲哚：将吲哚溶解于醇类有机溶剂中，加入亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液后于20～30℃反应15—20h，反应结束后反应液经过滤、洗涤、干燥得中间体I；

③合成5-溴吲哚：将中间体II溶解于水中，于0～5℃加入溴素并保持反应1—3h，然后升至室温，继续反应1—2h后，加入亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液反应10～30min后，再加入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液回流12—18h，反应液冷却析晶，经过滤、洗涤、干燥得产品5-溴吲哚；其中，添加的溴素与中间体II的重量比为1～2：1。

2.如权利要求1所述制备5-溴吲哚的方法，其特征在于，步骤①中所述亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液的质量浓度为20～40%，添加量为吲哚重量的6～9倍；步骤③中所述亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液的质量浓度为5～10%，添加量为中间体II重量的3～6倍；所述氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的质量浓度为30～60%，添加量为中间体II重量的1～3倍。

3.如权利要求1所述制备5-溴吲哚的方法，其特征在于，步骤①中所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丙醇中的一种或两种以上；每克吲哚添加10～15ml醇类有机溶剂。

4.如权利要求1所述制备5-溴吲哚的方法，其特征在于，步骤②中所述酯类或苯类有机溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯、甲苯、乙苯和二甲苯中的一种或两种以上；酯类或苯类有机溶剂的添加量与中间体II的重量比为0.8～3：1。

5.如权利要求1至4任一所述制备5-溴吲哚的方法，其特征在于，所述步骤①中亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液以滴加的方式在1～2h内加入溶有吲哚的醇类有机溶剂中；步骤③中溴素以滴加的方式在0.5～1h内加入溶有中间体II的水中。