CN102552336B - 预防或治疗中风之医药组合物 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明提供一种预防或治疗中风之医药组合物，包括以樟芝(Antrodiacamphorata)作为活性成分，以及一种樟芝(Antrodia camphorata)在制备预防或治疗中风之药物的用途。
Description
技术领域
本发明关于预防或治疗中风的医药组合物，特别是关于以樟芝(Antrodiacamphorata)作为活性成分的医药组合物。
背景技术
中风为脑部血液供应异常所导致的脑部功能快速发展丧失。医学上又称为脑血管意外(cerebrovascular accident；CVA)，起因于脑部的血液供应受到破坏，使得脑局部细胞无法获得足够的养分和氧气，造成神经的机能受损。中风可分为出血性中风(hemorrhage stroke)及缺血性中风(ischemia stroke)。出血性中风来自于脑内出血，通常死亡率较高。缺血性中风起因于脑血栓及脑栓塞造成的脑局部缺血，死亡率通常较低，但容易导致神经行为能力方面的损害。
中风的危险因子包括年龄、高血压、中风病史、短暂性缺血心脏病、糖尿病、高胆固醇、抽烟及心房纤维颤动等，其中以高血压为高危险因子。因此，目前预防再发性中风及治疗的药剂，通常为血栓溶解剂(thrombolysis)、抗血小板剂(例如aspirine、dipyridamole)、抗凝集剂(anticoagulants)、降血压药物、斯达汀类(statins)等。
本发明人有鉴于上述之药物所具有的副作用，积极寻找生物毒性低、副作用少、且具有保护中风后脑部神经损伤的潜力之替代药物，进而完成本案发明。
发明内容
本发明提供一种预防或治疗中风之医药组合物，包括以樟芝(Antrodiacamphorata)作为活性成分。
本发明再提供一种樟芝(Antrodia camphorata)在制备预防或治疗中风之药物的用途。
本发明之具体实施详细说明如下，然而以下的实施例仅用于进一步揭露 本发明之技术内容，不应藉以限制本案的发明范畴。
附图说明
图1显示本案一实施例中在引发缺血性中风(MCAO手术)前1小时施用樟芝材料的预防模式，并在该手术后1、2及24小时进行神经行为评估分析。
图2显示本案一实施例中在引发缺血性中风(MCAO手术)后0.5小时施用樟芝材料的治疗模式，并在该手术后1、2及24小时进行神经行为评估分析。
图3显示本案一实施例之预防模式中，各对照组及试验组在该手术后1、2及24小时进行神经行为评估分析。
图4显示本案一实施例之治疗模式中，各对照组及试验组在该手术后1、2及24小时进行神经行为评估分析。
图5A显示本案一实施例之预防模式中，各对照组及试验组的脑部梗塞部位及梗塞体积之百分率，脑部梗塞分析区域为大脑自前端起至15mm的范围。
图5B显示本案一实施例之预防模式中，各对照组及试验组的脑部总梗塞体积(％)，脑部梗塞分析区域为大脑自前端起至15mm的范围。
图6A显示本案之一实施例之治疗模式中，各对照组及试验组的脑部梗塞部位及梗塞体积之百分率，脑部梗塞分析区域为大脑自前端起至15mm的范围。
图6B显示本案之一实施例之治疗模式中，各对照组及试验组的脑部总梗塞体积(％)，脑部梗塞分析区域为大脑自前端起至15mm的范围。
具体实施方式
本发明之活性成分，樟芝(Antrodia camphorata)，包括子实体、菌丝体、或其组合，可事先经过干燥、研磨等步骤，使该子实体及/或菌丝体形成适合作为医药品之剂型。
樟芝的来源没有特别限定，可使用此领域中公知的栽培法或培养法所获得。例如，野生型的樟芝子实体、人工栽培的樟芝子实体、或以培养液酸酵的菌丝体。
野生型的樟芝子实体来自以其唯一宿主-牛樟树(CinnamomumKanehirai Hay(Lauraceae))，在自然环境中生成。但由于牛樟树属于保育类植物，数量稀少，因此野生型的樟芝子实体相对地难以取得。以人工栽培的樟芝子实体包括椴木栽培法、太空包栽培法及固态深层栽培法。椴木栽培法以牛樟树或其他树种椴木为营养来源，太空包栽培法使用木屑培养，而固态深层栽培法使用木粉加洋菜胶作为营养来源。人工栽培系将人工菌种或菌丝体植入后，经适当的温度、湿度调控，栽培出樟芝子实体。或者，也可使用液态培养基，例如US 6,355,475B1记载使用酵母菌萃取物、亚磷酸钾、硫酸镁水合物及果糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖或玉米淀粉作为碳源，培养产生樟芝的菌丝体。
本发明之一实施例中，将干燥后的樟芝子实体或菌丝体经研磨后，溶于极性溶剂中。从细胞毒性及简化制程的观点，本发明之一实施例系将樟芝子实体或菌丝体粉末溶于水中。
已知樟芝子实体可藉由不同的溶剂分离出脂肪酸、木质素类、苯衍生物、倍半萜类(sesquiterpenes)、三萜类(triterpenoids)、固醇类等成分(Chen C.C.，etal.，Neuroprotective diterpenes from the fruiting body of Antrodia camphorate，J.Nat.Prod.2006，69，p.689-691.)。而且已有多篇研究指出，樟芝的菌丝体对LLC肿瘤细胞具有细胞毒性(Nakamura N.et al.，Five New Maleic and SuccinicAcid Derivatives from the Mycelium of Antrodia camphorata and TheirCytotoxic Effects on LLC Tumor Cell Line.J.Nat.Prod.(2004)67，p.46-48.)，以及樟芝的子实体具有免疫调节、抗氧化剂、保护肝脏等功效(Chen C.C.，et al.，Neuroprotective diterpenes from the fruiting body of Antrodia camphorate，J.Nat.Prod.2006，69，p.689-691.)。野生及固态培养樟芝，透过水及甲醇萃取产物，推测主要含有的三萜类化合物具有抑制血管收缩素转化酶(angiotensinconverting enzyme)的活性，但其抑制50％所需浓度极高，分别为0.312mg/ml、0.176mg/kg；其萃取物经口服大鼠可降低天生高血压大鼠的血压，但不影响一般大鼠的血压(Der-Zen Liu et al.，Antihypertensive activities of a solid-stateculture of Taiwanofungus camphoratus(Chang-chih)in spontaneouslyhypertensive rats.Biosci.Biotechnol.Biochem.2007，71，p.23-30)。但是至今未有关于樟芝与中风的预防及治疗之研究问世。
再者，本发明以樟芝子实体及/或菌丝体整体作为活性成分，不局限于 樟芝中的单一化合物，以达到抑制中风后的神经行为损伤及脑部梗塞体积。
本案所述之“中风”，包括出血性中风及缺血性中风。本发明之较佳实施例中，对于缺血性中风所引起的神经行为损伤及脑梗塞体积，具有良好的减缓效果。特别是，在缺血性中风发病之前(预防)及发病之后(治疗)，施用本发明之医药组合物，对于神经行为能力的损伤及脑梗塞体积，皆能获得明显的减缓。
本发明之活性成分的使用剂量，可根据患者体重、年龄、生理状况、剂型、给药方式、给药流程(regimen)等条件，依据此领域中通常之知识适当调配。由于樟芝(Antrodia camphorata)为习知的中药药材及保健食品，目前虽无正式的剂量规范，但在健康食品的动物安全性试验及相关文献中，均无显示口服毒性及致畸胎性。本案之较佳实施例施用实验动物每公斤1000mg～100mg，更佳为500mg。又本案之医药组合物的施用方式，较佳为口服施用，但不限于此。
本案之医药组合物可进一步包括医药容许载体，例如生理食盐水、植物油、药学上使用之乳化剂、悬浮剂、界面活性剂、安定剂、香味剂、赋形剂、载体、或防腐剂等，根据一般例行的制药实施所要求的单位用量及型态进行混和，进行制剂化。
以下将进一步以实施例具体说明本案发明，然本案不限于下列实施例所实施之范围。
[实施例1]
试验材料
樟芝材料的选取，包括：
(1)以太空包栽培的子实体(銢春生物科技)(以下以“AI-01”表示)；
(2)以固态发酵的菌丝体(柏荣实业有限公司)(以下以“AI-02”表示)；
(3)以液态发酵的菌丝体(善笙生物科技)(以下以“AI-03”表示)；及
(4)以椴木栽培之子实体(亚新生物科技)(以下以“AI-05”表示)。
上述材料皆经过核糖体基因内转录间隔区(ITS；Internal TranscribedSpacer)定序、分析，确认皆为樟芝(Antrodia camphorata)。
实验动物
实验动物为7周龄的雄性SD大鼠，购自乐斯科生物科技公司，此试验 使用的大鼠经过驯化、检疫1周。本品系实验动物已有丰富的基础参考资料与数据，可适用于缺血性中风评估试验。
实验动物的饲育管理
饲育环境：实验动物饲养于工业研究院生物医学实验动物站，饲养区之光照时间自动控制为12小时亮、12小时暗，室温23±2℃、相对湿度40-70％。动物可自由取得充分之食物及饮水。在检疫及试验期间分别由本院兽医师及试验人员每日进行临床症状观察并纪录，以确保实验动物健康状况。
动物观察：试验期间每日进行临床观察，并记录动物是否有其他临床症状或死亡。例假日亦照常进行临床症状观察。发现死亡及所有异常症状与程度分别记录在动物临床症状观察纪录表。死亡动物亦得进行剖检，并找出可能致死原因。
动物分组及个体识别
实验动物驯化1周后经由该院兽医师判断实验动物健康状况良好后，称重后以S型分组。3只为1个饲育笼饲养，以耳标号码区分实验动物个体，贴上Cage卡标示笼号、品系、周龄、动物编号、试验编号、试验组别、入室日期及试验期间。
缺血性中风动物模式(MCAO)试验
缺血性中风的动物模式根据Dittmar，MS.，et al.，The Role of ECAtransection in the development of masticatory lesions in the MCAO filamentmodel，Experimental Neurology，(2005)195，p.372-38.记载之方法实施。具体地说，受试动物以5％的isoflurane在N2O/O2(70％/30％)中的气体麻醉，沿头皮中线切开，将单丝尼龙线(前端覆盖硅胶)，经由右外颈动脉(external carotidartery；ECA)插入，沿着右内颈动脉(internal carotid artery；ICA)一直穿至脑部威利氏环(the circle of Willis)部分，造成右中大脑动脉阻塞，经过一个小时的缺血后，再将单丝尼龙线移除，使右侧脑部缺血部位达到血液的再灌流(reperfusion)。
实验设计与分组
将受试动物以6只为一组，每组分别进行如下列的实验步骤：
(i)预防模式：使每组受试动物于实施缺血性中风动物模式(MCAO)之前1 小时，分别施用上列樟芝材料AI-01、AI-02、AI-03、AI-05各500mg/kg(图1)。
(ii)治疗模式：使每组受试动物于实施缺血性中风动物模式(MCAO)之后0.5小时，分别施用上列樟芝材料AI-02、AI-03各500mg/kg(图2)。
上述预防模式及治疗模式中，另包括不进行MCAO手术、不施用樟芝材料的空白对照组(sham)，及进行MCAO手术、以水代替樟芝材料施用受试动物的溶剂对照组。
神经行为评估分析
神经性行为评估分别于各组受试动物施行MCAO手术后的1、2及24小时对大鼠进行测试，并根据下述状态进行分级(score)。此评估分析的目的是用来评估大鼠大脑神经缺损的严重程度。
将大鼠从尾巴提起使其悬空距地面约20至30公分，观察大鼠前肢伸展的情形，并依据大鼠行为表现进行大脑神经缺损的严重程度评分，共分为四级：
第0级：大鼠前肢能够均衡伸展向地面，没有其他神经缺损的情形出现，为正常的大鼠。
第1级：大鼠前肢往大脑受损区域的对侧收缩。
第2级：将大鼠置于地上并施以侧向推力，大鼠对大脑受损区域同侧推力的抵抗力下降。
第3级：使大鼠自由活动，大鼠持续向受损大脑区域对侧绕圈，无法直行。
第4级：大鼠因为严重的神经损伤，四肢呈现无力瘫痪状或有癫痫现象。
预防模式及治疗模式之结果分别如下表1、表2、图3、图4所示。表1、表2、图3、图4所示之数据，以平均值±标准差(S.E.)表示，采用t-test比较各组与溶剂对照组之间，是否存在差异性。p≤0.05表示该试验组与溶剂对照组之间具有统计上的显著差异。
[表1]预防模式中受试动物在MCAO手术之后的1、2及24小时的神经行为评估
*：p≤0.05，**：p≤0.01。
[表2]治疗模式中受试动物在MCAO手术之后的1、2及24小时的神经行为评估
根据上列表1及表2数据，在预防模式中，AI-03组及AI-05组，与溶剂控制对照组的比较下，在MCAO手术后的24小时时间点有显著减轻大鼠神经损伤行为的活性(p＜0.01)。预防模式中的其余各试验组与溶剂控制对照组相较，在统计上无显著差异(表1；图3)。
在治疗模式中，相较于溶剂控制对照组，AI-02组及AI-03组虽然在MCAO手术后的24小时时间点有减轻大鼠神经损伤行为的趋势，但在统计上未达显著差异(表2；图4)。
脑部梗塞区域分析
在MCAO手术后24小时，将受试动物的大脑取出，置于低温含氧的生理食盐水(0.95％normal saline)中，将大脑冠状切片成2mm之厚度，去除脑尖前端1mm的部分，总共切七片。接着以1％TTC(2，3，5-triphenyltetrazoliumchloride)浸润脑组织切片，于37℃恒温箱中进行反应30分钟。将切片固定于4％福马林溶液内，以摄影系统(MarcoPATH Digital Image System)拍摄记录，使用影像分析软体(ImageJ 1.42q)计算大脑梗塞体积之百分率。
校正后之大脑梗塞百分率＝(B-A)/B×100％
A：右侧大脑半球未受损面积
B：左侧大脑半球面积。
脑部梗塞区域分析的结果如表3、表4、图5A、图5B、图6A及图6B所示。相同地，表3、表4、图5A、图5B、图6A及图6B所示之结果以平均值±标准差(S.E.)表示，采用t-test比较各组与溶剂对照组之间，是否存在差异性。p≤0.05表示该试验组与溶剂对照组之间具有统计上的显著差异。
[表3]预防模式中各组脑部梗塞部位(距离大脑前端的3、5、7、9、11、13、15mm)及梗塞体积之百分率
*：p≤0.05，**：p≤0.01，***：p≤0.001。
[表4]治疗模式中各组脑部梗塞部位(距离大脑前端的3、5、7、9、11、13、15mm)及梗塞体积之百分率
*:p≦0.05。
根据上列表3及表4数据所示，在预防模式中，相较于溶剂对照组，AI-01组在距离大脑前端7mm及9mm处，AI-02组及AI-03组在距离大脑前端3、5、7及9mm处，及AI-05组在距离大脑前端3、7及9mm处，具有显著减少梗塞面积之活性(表3；图5A)。
在总梗塞面积比例上，如表3及图5B所示，AI-01、AI-02、AI-03及AI-05组，相较于溶剂对照组，具有显著减少脑部总梗塞面积比例的活性。再者，根据表3所示之总梗塞面积比例，以溶剂对照组之总梗塞面积比例为基础，计算各试验组的总梗塞面积减少比例。例如AI-01组的总梗塞面积减少比例为50.58％(来自(14.35-29.04)/29.04)，AI-02、AI-03及AI-05组的总梗塞面积减少比例分别为70.97％、79.12％及68.31％。
在治疗模式中，相较于溶剂对照组，AI-02组在距离大脑前端9及13mm处，AI-03组在距离大脑前端7、9、11及13mm处，具有显著减少梗塞面积之活性(表4；图6A)。如表4及图6B所示，AI-03组，相较于溶剂对照组，具有显著减少脑部总梗塞面积比例之活性。AI-02组虽然有减少脑部总梗塞面积比例之趋势，但未达统计意义。再者，根据表4所示之总梗塞面积比例，以溶剂对照组之总梗塞面积比例为基础，计算AI-02及AI-03组的总梗塞面积减少比例42.81及49.26％。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟悉此项技艺者，在不脱离本发明之精神和范围内，当可做些许更动与润饰，因此本发明之保护范围当视后附之申请专利范围所界定者为准。
Claims (6)
1.一种樟芝(Antrodia camphorata)在制备治疗缺血性中风之药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中该樟芝包括野生型及人工栽培的樟芝。
3.根据权利要求2所述的用途，其中该人工栽培包括椴木栽培、太空包栽培、固态培养、或液态培养。
4.一种樟芝(Antrodia camphorata)在制备减少因缺血性中风所引起的神经损伤之药物的用途。
5.如权利要求4所述之用途，其中该樟芝包括野生型及人工栽培的樟芝。
6.如权利要求5所述之用途，其中该人工栽培包括椴木栽培、太空包栽培、固态培养、或液态培养。
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