CN102552191A - 一种5-ht受体激动剂口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种5-HT受体激动剂口腔崩解片及其制备方法，本发明涉及一种5-HT受体激动剂口腔崩解片及采用冷冻干燥法制备5-HT受体激动剂口腔崩解片的处方和工艺。本发明5-HT受体激动剂口腔崩解片由主药和药用辅料制备而成，服用时无需用水，入口后可迅速崩解，适合老人、儿童等吞咽困难患者的用药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药；具有服用方便、吸收快、首过效应小、对消化道粘膜刺激性小等优点，市场应用前景广阔，并且本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片能够明显降低5-HT受体激动剂的副作用。另外，本发明还涉及一种5-HT受体激动剂口腔崩解片的制备方法。
Description
技术领域：
本发明涉及一种5-HT受体激动剂口腔崩解片及其制备方法，特别涉及一种采用冷冻干燥法制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片。
背景技术：
偏头痛是一种常见的原发性血管神经性头痛，以持续4-72小时的中至重度搏动性头痛为主要表现，多为偏侧性，常伴有恶心、呕吐、畏声和畏光等，有或无先兆。偏头痛始发于儿童，其中主要为25～55岁、处于工作能力最强时期的成年人。流行病学调查显示，偏头痛在西方国家的发病率为10％，多数患者为女性；在我国的发病率为4.2％～14.6％，男女比例为1∶4，其中女性85％和男性82％以上的病人偏头痛发作时工作能力丧失，显著影响日常活动。其病因较复杂，可能与遗传、内分泌(雌激素、黄体酮及催乳素等水平过高)、内源性活性物(阿片样物质、5-羟色胺、去甲肾上腺素、缓激肽、前列腺素)有关。此外，包括心理、精神、神经(焦虑、紧张、疲劳)、食物(饮酒、咖啡，食用酪胺食品)、物理(光、冷、声)也是重要的促发因素。
5-羟色胺(5-HT)是传统的神经递质，参与调节多种生理活动。5-HT对痛觉有明显的调制作用，其机理可能是内啡肽的镇痛作用有赖于5-HT来转递。20世纪90年代开始使用的5-HT受体激动剂曲普坦类(triptans)是有效缓解偏头痛急性期的药物。5-HT受体共有7种，根据不同的解剖定位又分为14个亚型，现有认为，triptans对于偏头痛的治疗作用主要是针对5-HT受体的1B和1D两个亚型。triptans通过对两种受体亚型的作用，选择性地收缩颅内血管，减少三叉神经感觉支的活动和神经肽的分泌，既能缓解血管扩张引起的头痛，又能抑制伴随偏头痛的恶心、呕吐等症状。目前已开发出一系列的曲坦类药物，如佐米曲普坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、那拉曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦等，为偏头痛的治疗寻求到一类专属和针对性强的药物。由于triptans对控制中、重度偏头痛发作效果良好，因此，此类药物已成为治疗中、重度偏头痛发作的一线用药。
目前国内已获批的5-HT受体激动剂的剂型有片剂、胶囊剂、注射剂、喷鼻剂和口腔崩解片等。注射给药对于患者来说极不方便，依从性较差；片剂、胶囊剂等普通口服制剂，患者服用时必须用水送服或本身就为液体制剂，不仅服用不方便，不易吞咽，而且吸收较慢，不适合老年人、儿童、卧床体位难变动等存在吞咽困难的患者服用。口腔崩解片是近年来发展起来的一种新剂型，服用时无需用水，在口内遇到唾液迅速崩解，为老年人、儿童、卧床体位难变动等存在吞咽困难患者的服药提供了极大的便利，同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药，并可以减少一些住院病人和家庭病人护理工作的负担；由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小；此外，偏头疼往往伴有胃肠功能紊乱等常见的症状，主要表现为恶心、呕吐。这些症状会影响患者服用普通固体制剂的能力、导致药物损失，因此胃肠吸收不好，生物利用度低。而本发明所提供的5-HT受体激动剂口腔崩解片，在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，大大提高了药物在胃肠道的吸收速度，避免了药物在胃肠道局部浓度过高，造成对胃肠道的局部刺激的缺点，不良反应降低。可见，5-HT受体激动剂口腔崩解片比其他剂型更具有优势。
在国内口腔崩解片的制备技术起步比较晚，目前大多采用直接压片法来制备口腔崩解片，但由于该方法中主要是通过使用崩解剂而使得制剂在口腔中迅速崩解，而大多数的崩解剂不溶于水，因此采用该法制备的口腔崩解片口尝后常常会有沙砾感，从而影响患者服用时的口感和顺应性；而且制剂的崩解也会很慢。而采用冷冻干燥法制备时，一般不需要加入崩解剂，所采用的辅料都是水溶性的，且用量较小，使得制剂在口腔中可以迅速崩解、无沙砾感，从而克服了采用直接压片法制备的口腔崩解片在口腔中崩解慢、沙砾感的缺点。
此外，通过志愿者口腔粘膜渗透试验研究发现，在人口腔中，本发明所制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片具有较大的粘膜渗透率，从而说明其可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效，减小首过效应，这对于偏头痛急性治疗的5-HT受体激动剂而言，对患者是更好的选择。通过临床试验，本发明人惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片相比，本发明所制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片均具有副作用降低、疗效提高的特点。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是针对上述存在的缺点，提供一种能改进现有技术存在的缺陷的5-HT受体激动剂口腔崩解片的处方和制备方法。
本发明人通过大量的实验，确定了本发明的辅料和工艺。通过志愿者口腔粘膜渗透试验以及临床试验发现采用本发明的辅料和工艺制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片存在口腔粘膜吸收，起效迅速，并且惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片相比，本发明制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片的副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
本发明涉及的5-HT受体激动剂口腔崩解片，包含主药，骨架支持剂，粘合剂，助悬剂以及其它辅料。其中其它辅料为甜味剂或芳香剂或同时包含甜味剂与芳香剂。
本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片各组分的重量百分比如下：
组分 重量百分比
主药 1-75％
骨架支持剂 2-90％
粘合剂 4-95％
助悬剂 0-20％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
优选的各组份的重量百分比如下：
组分 重量百分比
主药 2.69-66.58％
骨架支持剂 5.38-82.41％
粘合剂 7.85-85.95％
助悬剂 0-16.11％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
最优选的各组份的重量百分比如下：
组分 重量百分比
主药 6.49-50.31％
骨架支持剂 21.06-43.38％
粘合剂 24.87-50.66％
助悬剂 0-3.20％
本发明所述的骨架支持剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起骨架支持作用的辅料，优选甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝或以上骨架剂的混合物，特别优选的是甘露醇、赤藓糖醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸或它们的混合物，最优选的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的粘合剂，优选普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖或它们的混合物，特别优选的是普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物或它们的混合物，最优选的是普鲁兰或海藻酸盐或其混合物；所述的助悬剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起助悬作用的辅料，优选自黄原胶、魔芋胶、天然来源胶、合成高分子化合物、多肽、多糖或它们的混合物，其中所述的天然来源胶选自海藻胶、阿拉伯胶、瓜儿豆胶、琼脂、羟甲基纤维素、角叉菜胶或果胶，所述的合成高分子化合物是聚乙烯吡咯烷酮，特别优选的是黄原胶、魔芋胶、海藻胶、聚乙烯吡咯烷酮或它们的组合，最优选的是黄原胶或魔芋胶或其混合物；所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种；所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。
本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片的制备方法为采用冷冻干燥法制备，在该制备工艺的预冻温度对口腔崩解片影响的研究中发现，预冻温度对口腔崩解片的外观影响较大，当温度过高时，制得的口腔崩解片表面粗糙；当温度过低时，则工业化生产过程中能耗较高；在预冻时间对口腔崩解片影响的研究中发现，当时间太短，溶液未冻实，则会在干燥过程中出现鼓泡现象，也会造成口腔崩解片体积的缩小；当时间太长，则会造成能源的浪费；在冷冻干燥过程对口腔崩解片影响的研究中发现，冷冻干燥过程对于口腔崩解片的含水量、成型性、微观结构、崩解性能均有较大的影响。我们通过大量的实验研究最终确定冷冻干燥法制备5-HT受体激动剂口腔崩解片时的预冻温度、时间以及冷冻干燥过程的温度、时间，其中5-HT受体激动剂口腔崩解片的制备方法中，预冻温度为-40℃～-170℃；预冻时间为1～60min；冷冻干燥温度为-30℃～30℃；冷冻干燥时间为1～10h；冷冻干燥过程中的真空度为0.01mbar～10mbar。
本发明所述的5-HT受体激动剂口腔崩解片的制备方法包括如下步骤：
(a)基质液的配制：将主药、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料加入到充分溶解好的助悬剂水溶液中，形成基质液；
(b)脱气：对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；
(c)注模：将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；
(d)预冻：将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；
(e)冷冻干燥：将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。
本发明优选的所述的5-HT受体激动剂口腔崩解片的制备方法为：
(a)基质液的配制：将1-75％主药、2-90％骨架支持剂、4-95％粘合剂及其它辅料加入到充分溶解好的0-20％助悬剂水溶液中，形成基质液；
(b)脱气：对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；
(c)注模：将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；
(d)预冻：将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；
(e)冷冻干燥：将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。
本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片各组分的重量百分比如下：
主药 1-75％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 2-90％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 4-95％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-20％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
优选本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 2.69-66.58％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 5.38-82.41％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 7.85-85.95％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-16.11％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
最优选本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 6.49-50.31％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 21.06-43.38％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 24.87-50.66％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-3.20％
本发明制剂特别优选的配方由以下重量百分比的组分组成：
佐米曲普坦 12.98％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 36.34％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 46.73％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.31％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明所述的5-HT受体激动剂口腔崩解片的制备方法为：
(a)基质液的配制：将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，形成均一溶液；
(b)脱气：将(a)步骤的溶液进行脱气；
(c)注模：将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；
(d)预冻：将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min；
(e)然后将模具转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片，
上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。
本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成：
主药 0.21-9.86％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 0.37-10.92％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 0.76-11.05％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-0.74％
甜味剂 0-1.00％
芳香剂 0-1.00％
纯化水 65.43-98.66％
其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明优选的5-HT受体激动剂口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成：
主药 0.56-8.75％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 1-10.00％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 1.5-10.00％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-0.60％
甜味剂 0-1.00％
芳香剂 0-1.00％
纯化水 72.40-96.87％
其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明最优选的5-HT受体激动剂口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成：
主药 0.56-8.75％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 2.40-3.80％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 2.80-4.80％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-0.36％
甜味剂 0.05-0.5％
芳香剂 0.05-0.2％
纯化水 81.96-93.55％
其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片由下述重量份的组分制成：
主药 41-2727份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 74-2184份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 152-2210份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-148份
甜味剂 0-200份
芳香剂 0-200份
纯化水 13086-35840份。
本发明优选的5-HT受体激动剂口腔崩解片由下述重量份的组分制成：
主药 111-2420份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 200-2000份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 300-2000份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-120份
甜味剂 0-200份
芳香剂 0-200份
纯化水 14480-35190份。
本发明最优选的5-HT受体激动剂口腔崩解片由下述重量份的组分制成：
主药 111-2420份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 480-1520份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 560-1920份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-72份
甜味剂 10-200份
芳香剂 10-80份
纯化水 16391-35190份。
本发明优选的配方由下述重量份的组分制成：
佐米曲普坦 250份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 700份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 900份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 6份
甜味剂 50份
芳香剂 20份
纯化水 18074份。
本发明最优选的配方由下述重量的组分制成：
佐米曲普坦 2.50g
甘露醇 7.00g
普鲁兰 9.00g
黄原胶 0.06g
安赛蜜 0.50g
薄荷香精 0.20g
纯化水 180.74g
共制成1000片。
其制备方法为：将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂、芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为5～15h。
本发明提供的5-HT受体激动剂口腔崩解片剂，辅料用量较少，且由于不使用崩解剂，所采用的辅料全部都是水溶性的，崩解的原理是通过制剂中溶剂干燥后留下的多孔隙性，使得制剂在口腔中崩解后，药物以及辅料能快速且完全分散于唾液中，从而克服了直接压片法制备的口腔崩解制剂在口腔中有沙砾感的缺陷。
本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片具有如下优点：
1、口感良好，服用方便：本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片用料简单，口感良好，无沙砾感；不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药。
2、起效快，降低肝脏的首过效应：本发明制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片在口中迅速崩解，有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。这对于偏头痛急性治疗的佐米曲普坦而言，对患者是更好的选择。
3、胃肠道吸收快、刺激小：本发明制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，大大提高了药物在胃肠道的吸收速度，避免了药物在胃肠道局部浓度过高，造成对胃肠道的局部刺激的缺点，不良反应降低。
4、副作用小，疗效提高：经临床试验令人惊奇的发现本发明制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片与普通片和采用压制法制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片相比，副作用显著降低，疗效有所增加。
本发明提供的5-HT受体激动剂口腔崩解片口感好、体积小、片重适中、不易破碎、制备工艺简单、起效快、副作用小、疗效高、适合工业化大生产。
具体实施方式：
下面通过实施例详细的说明本发明，但本发明不应该被解释为仅限于此。
实施例1
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 2.50g
甘露醇 7.00g
普鲁兰 9.00g
黄原胶 0.06g
安赛蜜 0.50g
薄荷香精 0.20g
纯化水 180.74g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘露醇、普鲁兰、安赛蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的佐米曲普坦口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为5～15h。
实施例2
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 2.50g
甘氨酸 7.00g
普鲁兰 9.00g
黄原胶 0.06g
安赛蜜 0.50g
薄荷香精 0.20g
纯化水 180.74g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、普鲁兰、安赛蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例3
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 2.50g
甘氨酸 3.20g
甘露醇 3.80g
海藻酸钠 7.00g
魔芋胶 0.36g
三氯蔗糖 0.16g
薄荷香精 0.20g
纯化水 182.78g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、三氯蔗糖、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例4
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 2.50g
甘露醇 3.60g
右旋糖酐 3.00g
羟丙基甲基纤维素 6.00g
黄原胶 0.05g
阿司帕坦 0.60g
草莓香精 0.40g
纯化水 183.85g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘露醇、右旋糖酐、羟丙基甲基纤维素、阿司帕坦、草莓香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例5
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 2.50g
甘氨酸 3.00g
甘露醇 3.00g
普鲁兰 8.00g
魔芋胶 0.40g
安赛蜜 0.40g
薄荷香精 0.30g
纯化水 182.40g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、安赛蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例6
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 5.00g
甘露醇 9.00g
普鲁兰 10.00g
聚乙烯吡咯烷酮 4.00g
菠萝香精 1.00g
纯化水 171.00g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘露醇、普鲁兰、菠萝香精，加入到充分溶解好的聚乙烯吡咯烷酮溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例7
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 5.00g
甘露醇 6.40g
海藻酸钠 6.40g
黄原胶 0.03g
魔芋胶 0.40g
安赛蜜 0.60g
薄荷香精 0.10g
纯化水 181.07g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘露醇、海藻酸钠、安赛蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例8
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 2.50g
甘氨酸 4.00g
甘露醇 3.00g
普鲁兰 4.00g
海藻酸钠 3.00g
黄原胶 0.02g
魔芋胶 0.24g
安赛蜜 0.50g
薄荷香精 0.20g
纯化水 182.54g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例9
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 2.50g
甘氨酸 6.00g
右旋糖酐 4.00g
普鲁兰 12.00g
黄原胶 0.03g
魔芋胶 0.20g
三氯蔗糖 0.40g
纯化水 174.87g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰、三氯蔗糖，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例10
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 10.00g
甘氨酸 2.00g
普鲁兰 20.00g
魔芋胶 1.20g
蔗糖 2.00g
甜橙香精 2.00g
纯化水 162.80g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、普鲁兰、蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例11
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 1.25g
甘氨酸 1.50g
甘露醇 0.50g
普鲁兰 3.00g
黄原胶 0.20g
魔芋胶 1.00g
纯化水 192.55g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例12
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 1.25g
甘露醇 20.00g
海藻酸钠 3.00g
黄原胶 0.02g
纯化水 175.73g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘露醇、海藻酸钠，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例13
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 2.50g
甘氨酸 7.20g
普鲁兰 5.00g
海藻酸钠 3.00g
黄原胶 0.05g
安赛蜜 0.50g
薄荷香精 0.20g
纯化水 181.55g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例14
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 1.25g
甘露醇 7.60g
普鲁兰 9.60g
黄原胶 0.04g
三氯蔗糖 0.10g
薄荷香精 0.16g
纯化水 181.25g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例15
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 10.00g
甘露醇 20.00g
普鲁兰 3.00g
魔芋胶 1.20g
阿司帕坦 2.00g
菠萝香精 2.00g
纯化水 161.80g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘露醇、普鲁兰、阿司帕坦、菠萝香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例16
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 2.50g
甘氨酸 7.00g
普鲁兰 4.00g
海藻酸钠 3.00g
黄原胶 0.06g
安赛蜜 0.50g
薄荷香精 0.20g
纯化水 182.74g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例17
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 10.00g
甘氨酸 4.80g
普鲁兰 3.00g
海藻酸钠 2.60g
魔芋胶 0.72g
安赛蜜 1.00g
薄荷香精 0.40g
纯化水 177.48g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例18
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 10.00g
甘氨酸 0.80g
甘露醇 1.20g
普鲁兰 3.00g
黄原胶 0.02g
纯化水 184.98g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例19
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 1.25g
甘氨酸 20.00g
海藻酸钠 20.00g
魔芋胶 1.20g
蔗糖 2.00g
草莓香精 2.00g
纯化水 153.55g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、海藻酸钠、蔗糖、草莓香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例20
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 1.25g
甘露醇 2.00g
普鲁兰 20.00g
黄原胶 0.02g
纯化水 176.73g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘露醇、普鲁兰，加入到充分溶解好的黄原胶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例21
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 10.00g
甘氨酸 14.00g
甘露醇 6.00g
普鲁兰 18.00g
海藻酸钠 2.00g
魔芋胶 1.20g
安赛蜜 2.00g
甜橙香精 2.00g
纯化水 144.80g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜、甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例22
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 10.00g
甘氨酸 8.00g
甘露醇 12.00g
普鲁兰 20.00g
黄原胶 0.02g
阿司帕坦 2.00g
薄荷香精 2.00g
纯化水 145.98g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例23
本发明制剂配方由以下组分组成：
佐米曲普坦 1.25g
甘氨酸 2.00g
海藻酸钠 3.00g
黄原胶 0.02g
纯化水 193.73g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将佐米曲普坦、甘氨酸、海藻酸钠，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例24
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯甲酸利扎曲普坦 7.26g
甘露醇 5.60g
普鲁兰 6.00g
阿司帕坦 0.50g
薄荷香精 0.30g
纯化水 180.34g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯甲酸利扎曲普坦、甘露醇、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例25
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯甲酸利扎曲普坦 14.53g
甘氨酸 3.00g
甘露醇 3.80g
海藻酸钠 8.00g
安赛蜜 1.00g
薄荷香精 0.40g
纯化水 169.27g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯甲酸利扎曲普坦、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、安赛蜜、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例26
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯甲酸利扎曲普坦 7.26g
甘氨酸 7.60g
普鲁兰 8.00g
海藻酸钠 1.60g
三氯蔗糖 0.10g
菠萝香精 0.10g
纯化水 175.34g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯甲酸利扎曲普坦、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、三氯蔗糖、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例27
本发明制剂配方由以下组分组成：
氢溴酸依来曲普坦 24.20g
甘露醇 11.20g
普鲁兰 12.00g
三氯蔗糖 0.40g
薄荷香精 0.30g
纯化水 351.90g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将氢溴酸依来曲普坦、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例28
本发明制剂配方由以下组分组成：
氢溴酸依来曲普坦 24.20g
甘氨酸 7.20g
甘露醇 6.00g
海藻酸钠 16.00g
三氯蔗糖 0.20g
草莓香精 0.20g
纯化水 346.20g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将氢溴酸依来曲普坦、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、三氯蔗糖、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例29
本发明制剂配方由以下组分组成：
氢溴酸依来曲普坦 24.20g
甘氨酸 15.20g
普鲁兰 16.00g
海藻酸钠 3.20g
阿司帕坦 2.00g
甜橙香精 0.80g
纯化水 338.60g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将氢溴酸依来曲普坦、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、甜橙香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例30
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸那拉曲普坦 1.11g
甘氨酸 5.60g
海藻酸钠 6.00g
三氯蔗糖 0.10g
薄荷香精 0.10g
纯化水 187.09g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将盐酸那拉曲普坦、甘氨酸、海藻酸钠、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例31
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸那拉曲普坦 2.78g
甘露醇 7.60g
普鲁兰 6.80g
海藻酸钠 2.80g
安赛蜜 0.50g
草莓香精 0.30g
纯化水 179.22g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将盐酸那拉曲普坦、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例32
本发明制剂配方由以下组分组成：
盐酸那拉曲普坦 1.11g
甘氨酸 4.60g
甘露醇 2.00g
普鲁兰 8.00g
蔗糖 1.00g
菠萝香精 0.40g
纯化水 182.89g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将盐酸那拉曲普坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、蔗糖、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例33
本发明制剂配方由以下组分组成：
马来酸阿莫曲普坦 8.75g
甘氨酸 6.60g
普鲁兰 4.00g
海藻酸钠 4.00g
三氯蔗糖 0.50g
薄荷香精 0.30g
纯化水 175.85g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将马来酸阿莫曲普坦、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例34
本发明制剂配方由以下组分组成：
马来酸阿莫曲普坦 17.49g
甘氨酸 4.00g
甘露醇 3.60g
普鲁兰 9.60g
三氯蔗糖 1.00g
薄荷香精 0.40g
纯化水 163.91g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将马来酸阿莫曲普坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例35
本发明制剂配方由以下组分组成：
马来酸阿莫曲普坦 8.75g
甘露醇 5.60g
海藻酸钠 6.00g
阿司帕坦 0.10g
草莓香精 0.10g
纯化水 179.45g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将马来酸阿莫曲普坦、甘露醇、海藻酸钠、阿司帕坦、草莓香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例36
本发明制剂配方由以下组分组成：
琥珀酸夫罗曲普坦 3.91g
甘氨酸 2.80g
甘露醇 2.80g
普鲁兰 8.00g
安赛蜜 0.50g
菠萝香精 0.30g
纯化水 181.69g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将琥珀酸夫罗曲普坦、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、安赛蜜、菠萝香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例37
本发明制剂配方由以下组分组成：
琥珀酸夫罗曲普坦 1.96g
甘氨酸 7.60g
海藻酸钠 9.60g
蔗糖 1.00g
甜橙香精 0.40g
纯化水 179.44g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将琥珀酸夫罗曲普坦、甘氨酸、海藻酸钠、蔗糖、甜橙香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
实施例38
本发明制剂配方由以下组分组成：
琥珀酸夫罗曲普坦 3.91g
甘露醇 6.60g
普鲁兰 3.00g
海藻酸钠 3.00g
三氯蔗糖 0.10g
薄荷香精 0.10g
纯化水 183.29g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将琥珀酸夫罗曲普坦、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、三氯蔗糖、薄荷香精混合均匀，向其中加入处方量的纯化水，混合使成为均一溶液；以下制备方法同实施例1。
为了更好的理解本发明，下面用制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片的崩解时限、口感实验说明本发明的优点；通过志愿者口腔粘膜渗透试验以及临床试验，来说明本发明制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片存在口腔粘膜吸收的效果，起效迅速，并且其与普通片和采用压制法制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片相比，副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
1、崩解时限：
取佐米曲普坦片(R1组)、压制法制备的佐米曲普坦口腔崩解片(R2组)以及实施例1-23所制备的佐米曲普坦口腔崩解片(T组)(T1-T23分别表示实施例1-实施例23制备的口腔崩解片)，按照下述方法测定：取每个样品1片，分别置加有2ml水(37℃±1℃)的试管中，用秒表开始计时，直到药片完全崩解并能通过2号筛，必要时可加适量水快速冲洗筛网。按此方法每个样品各检查6片。按照上述方法所测定的各样品的崩解时限结果见表1。
表1 各样品崩解时限测定结果
从崩解时限的测定结果可以看出，本发明所制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片的崩解时限要远小于压制法制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片和5-HT受体激动剂片，提示本发明所制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片可以在口腔中迅速崩解，进而达到快速起效的作用效果。
2、口感实验：
分别取实施例1-38所制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片，经90名健康志愿者口尝后，此制剂口感良好：置于舌上后崩解迅速，甜度、芳香度适中，无苦，无沙砾感。
3、志愿者口腔粘膜渗透试验
实验方法：
取佐米曲普坦片(R1组)、压制法制备的佐米曲普坦口腔崩解片(R2组)以及实施例1-23所制备的佐米曲普坦口腔崩解片(T组)(T1-T23分别表示实施例1-实施例23制备的口腔崩解片)，分别放在舌上含1min，在达到时间后吐出药物并漱洗口腔，测定吐出药物含量，从而计算出口腔粘膜渗透率。
按照上述方法检查，各组的粘膜渗透率结果见表2。
表2 各组粘膜渗透率结果
表2 续各组粘膜渗透率结果
表2 续各组粘膜渗透率结果
| 3 | 15.0 | 15.5 | 15.7 | 15.7 | 14.4 | 14.0 | 14.5 | 14.7 | 15.1 |
| 4 | 13.9 | 16.4 | 16.3 | 14.8 | 15.0 | 13.7 | 15.1 | 13.5 | 16.1 |
| 5 | 15.2 | 15.7 | 16.1 | 14.2 | 15.5 | 14.9 | 14.5 | 15.2 | 14.0 |
| 6 | 14.8 | 17.3 | 15.7 | 15.7 | 13.6 | 15.8 | 15.2 | 14.7 | 14.7 |
| 7 | 15.1 | 15.6 | 15.5 | 14.4 | 15.0 | 14.6 | 14.6 | 15.1 | 15.1 |
| 8 | 14.2 | 14.7 | 17.0 | 15.8 | 14.7 | 13.8 | 14.7 | 14.2 | 16.2 |
| 9 | 13.3 | 15.8 | 15.7 | 14.0 | 14.4 | 14.2 | 13.9 | 14.5 | 15.4 |
| 10 | 14.2 | 16.5 | 15.2 | 15.7 | 14.7 | 14.6 | 15.2 | 15.2 | 14.5 |
| 11 | 14.8 | 15.3 | 16.4 | 14.9 | 13.7 | 15.4 | 14.4 | 13.5 | 15.2 |
| 12 | 15.2 | 15.7 | 15.4 | 15.2 | 14.3 | 14.5 | 14.1 | 14.2 | 15.1 |
| 13 | 14.9 | 14.4 | 15.8 | 16.0 | 14.0 | 14.6 | 14.6 | 15.7 | 16.1 |
| 14 | 15.1 | 16.6 | 16.1 | 14.9 | 15.2 | 15.5 | 13.8 | 14.3 | 14.8 |
| 15 | 14.0 | 15.2 | 15.5 | 15.4 | 13.6 | 14.2 | 14.0 | 14.7 | 15.6 |
| 平均值 | 14.6 | 15.7 | 15.8 | 15.1 | 14.5 | 14.6 | 14.5 | 14.6 | 15.2 |
从表2可知，在人口腔中，本发明所制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片的粘膜渗透率(约在14.5％～16％左右)明显高于采用压制法所制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片的粘膜渗透率(约为0.40％)和5-HT受体激动剂片(约为0.014％)，从而说明本发明所制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效，减小首过效应。
4、临床试验
实验方案
选取符合标准的门诊偏头疼急性发作病人105例，随机分为3组，每组各35人。患者偏头疼发作时给予3组患者分别服用佐米曲普坦片2.5mg(R1组)、压制法制备的佐米曲普坦口腔崩解片2.5mg(R2组)或本发明所制备的佐米曲普坦口腔崩解片2.5mg(T组)(T1-T23分别表示实施例1-实施例23制备的口腔崩解片)。以头疼应答率(即在给药后2小时头痛从中度至重度降到轻度或不疼))为评价指标，连续观察2小时。同时观察与偏头痛有关的恶心、畏光和恐声症状。记录不良事件并进行分析。于治疗前后各查1次血常规、尿常规、肝肾功能和心电图。
按照上述方法分别对苯甲酸利扎曲普坦各组制剂(给药剂量均为10mg，苯甲酸利扎曲普坦片(R3组)、压制法制备的苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片(R4组)或本发明所制备的苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片(T组)(T24-T26分别表示实施例24-实施例26制备的口腔崩解片))；氢溴酸依来曲普坦各组制剂(给药剂量均为40mg，氢溴酸依来曲普坦片(R5组)、压制法制备的氢溴酸依来曲普坦口腔崩解片(R6组)或本发明所制备的氢溴酸依来曲普坦口腔崩解片(T组)(T27-T29分别表示实施例27-实施例29制备的口腔崩解片))；盐酸那拉曲普坦各组制剂(给药剂量均为2.5mg，观察时间为4小时，盐酸那拉曲普坦片(R7组)、压制法制备的盐酸那拉曲普坦口腔崩解片(R8组)或本发明所制备的盐酸那拉曲普坦口腔崩解片(T组)(T30-T32分别表示实施例30-实施例32制备的口腔崩解片))；马来酸阿莫曲普坦各组制剂(给药剂量均为12.5mg，马来酸阿莫曲普坦片(R9组)、压制法制备的马来酸阿莫曲普坦口腔崩解片(R10组)或本发明所制备的马来酸阿莫曲普坦口腔崩解片(T组)(T33-T35分别表示实施例33-实施例35制备的口腔崩解片))；以及琥珀酸夫罗曲普坦各组制剂(给药剂量均为2.5mg，琥珀酸夫罗曲普坦片(R11组)、压制法制备的琥珀酸夫罗曲普坦口腔崩解片(R12组)或本发明所制备的琥珀酸夫罗曲普坦口腔崩解片(T组)(T36-T38分别表示实施例36-实施例38制备的口腔崩解片))进行了临床试验，结果见表3-表6。
表3 佐米曲普坦各组制剂临床疗效比较(n＝35，例数)
| 组别 | 头疼应答率(％) | 组别 | 头疼应答率(％) |
| R1组 | 60.0(21人) | T12 | 88.6(31人) |
| R2组 | 68.6(24人) | T13 | 94.3(33人) |
| T1 | 94.3(33人) | T14 | 94.3(33人) |
| T2 | 94.3(33人) | T15 | 82.9(29人) |
| T3 | 94.3(33人) | T16 | 94.3(33人) |
| T4 | 88.6(31人) | T17 | 94.3(33人) |
| T5 | 94.3(33人) | T18 | 88.6(31人) |
| T6 | 88.6(31人) | T19 | 82.9(29人) |
| T7 | 94.3(33人) | T20 | 80.0(28人) |
| T8 | 94.3(33人) | T21 | 82.9(29人) |
| T9 | 88.6(31人) | T22 | 80.0(28人) |
| T10 | 82.9(29人) | T23 | 88.6(31人) |
| T11 | 80.0(28人) |
表4 佐米曲普坦各组制剂不良反应发生的比较(n＝35)
| T23 | 5.71％(2人) | 0％ | 0％ | 0％ |
表5 其余各组制剂临床疗效比较(n＝35，例数)
| 组别 | 头疼应答率(％) | 组别 | 头疼应答率(％) |
| R3组 | 62.9(22人) | R5组 | 60.0(21人) |
| R4组 | 68.6(24人) | R6组 | 65.7(23人) |
| T24 | 94.3(33人) | T27 | 94.3(33人) |
| T25 | 94.3(33人) | T28 | 91.4(32人) |
| T26 | 94.3(33人) | T29 | 94.3(33人) |
| R7组 | 62.9(22人) | R9组 | 60.0(21人) |
| R8组 | 71.4(25人) | R10组 | 68.6(24人) |
| T30 | 97.1(34人) | T33 | 94.3(33人) |
| T31 | 94.3(33人) | T34 | 94.3(33人) |
| T32 | 94.3(33人) | T35 | 94.3(33人) |
| R11组 | 51.4(18人) | ||
| R12组 | 62.9(22人) | ||
| T36 | 88.6(31人) | ||
| T37 | 88.6(31人) | ||
| T38 | 88.6(31人) |
表6 其余各组制剂不良反应发生的比较(n＝35)
| R9组 | 5.71％(2人) | 5.71％(2人) | 2.86％(1人) | 8.57％(3人) | 0％ |
| R10组 | 5.71％(2人) | 2.86％(1人) | 2.86％(1人) | 5.71％(2人) | 0％ |
| T33 | 0％ | 0％ | 2.86％(1人) | 0％ | 0％ |
| T34 | 2.86％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ | 0％ |
| T35 | 2.86％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ | 0％ |
| R11组 | 5.71％(2人) | 5.71％(2人) | 5.71％(2人) | 8.57％(3人) | 5.71％(2人) |
| R12组 | 5.71％(2人) | 2.86％(1人) | 2.86％(1人) | 5.71％(2人) | 5.71％(2人) |
| T36 | 2.86％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ | 0％ |
| T37 | 0％ | 0％ | 2.86％(1人) | 0％ | 0％ |
| T38 | 2.86％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ | 0％ |
从临床试验的结果可以看出，本发明制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片与其普通片和采用压制法制备的5-HT受体激动剂口腔崩解片相比，副作用明显降低，疗效有所提高。从而更有利的证明了本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片的几大优势和特点：1)可以通过口腔粘膜进行吸收；2)减少了对胃肠道的刺激作用。
Claims (24)
1.一种5-HT受体激动剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 1-75％
骨架支持剂 2-90％
粘合剂 4-95％
助悬剂 0-20％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
2.一种5-HT受体激动剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 2.69-66.58％
骨架支持剂 5.38-82.41％
粘合剂 7.85-85.95％
助悬剂 0-16.11％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
3.一种5-HT受体激动剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 6.49-50.31％
骨架支持剂 21.06-43.38％
粘合剂 24.87-50.66％
助悬剂 0-3.20％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
4.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的5-HT受体激动剂口腔崩解片，其特征在于所述的骨架支持剂选用以下原料中的一种或几种：甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝。
5.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的5-HT受体激动剂口腔崩解片，其特征在于所述的粘合剂选用以下原料中的一种或几种：普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖。
6.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的5-HT受体激动剂口腔崩解片，其特征在于所述的助悬剂选用以下原料中的一种或几种：黄原胶、魔芋胶、天然来源胶、合成高分子化合物、多肽、多糖。
7.一种5-HT受体激动剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 1-75％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 2-90％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 4-95％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-20％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
8.一种5-HT受体激动剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 2.69-66.58％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 5.38-82.41％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 7.85-85.95％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-16.11％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
9.一种5-HT受体激动剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：(增加的一个比例)
主药 6.49-50.31％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 21.06-43.38％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 24.87-50.66％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-3.20％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
10.一种5-HT受体激动剂口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成：
主药 0.21-9.86％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 0.37-10.92％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 0.76-11.05％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-0.74％
甜味剂 0-1.00％
芳香剂 0-1.00％
纯化水 65.43-98.66％
其中各组分重量百分比之和为100％。
11.一种5-HT受体激动剂口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成：
主药 0.56-8.75％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 1-10.00％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 1.5-10.00％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-0.60％
甜味剂 0-1.00％
芳香剂 0-1.00％
纯化水 72.40-96.87％
其中各组分重量百分比之和为100％。
12.一种5-HT受体激动剂口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成：
主药 0.56-8.75％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 2.40-3.80％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 2.80-4.80％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-0.36％
甜味剂 0.05-0.5％
芳香剂 0.05-0.2％
纯化水 81.96-93.55％
其中各组分重量百分比之和为100％。
13.如权利要求1-3，7-12中任意一项权利要求所述的5-HT受体激动剂口腔崩解片，其特征在于所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种。
14.如权利要求1-3，7-12中任意一项权利要求所述的5-HT受体激动剂口腔崩解片，其特征在于所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。
15.一种5-HT受体激动剂口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成：
主药 41-2727份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 74-2184份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 152-2210份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-148份
甜味剂 0-200份
芳香剂 0-200份
纯化水 13086-35840份。
16.一种5-HT受体激动剂口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成：
主药 111-2420份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 200-2000份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 300-2000份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-120份
甜味剂 0-200份
芳香剂 0-200份
纯化水 14480-35190份。
17.一种5-HT受体激动剂口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成：
主药 111-2420份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 480-1520份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 560-1920份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-72份
甜味剂 10-200份
芳香剂 10-80份
纯化水 16391-35190份。
18.一种佐米曲普坦口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
佐米曲普坦 12.98％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 36.34％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 46.73％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.31％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
19.一种佐米曲普坦口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成：
佐米曲普坦 250份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 700份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 900份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 6份
甜味剂 50份
芳香剂 20份
纯化水 18074份。
20.一种佐米曲普坦口腔崩解片，其由以下组分制成：
佐米曲普坦 2.50g
甘露醇 7.00g
普鲁兰 9.00g
黄原胶 0.06g
安赛蜜 0.50g
薄荷香精 0.20g
纯化水 180.74g
共制成1000片。
21.如权利要求1-17中任意一项权利要求所述的5-HT受体激动剂，包括佐米曲普坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、那拉曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦等以及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、衍生物或光学异构体。
22.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的5-HT受体激动剂口腔崩解片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(a)基质液的配制：将主药、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料加入到充分溶解好的助悬剂水溶液中，形成基质液；
(b)脱气：对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；
(c)注模：将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；
(d)预冻：将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；
(e)冷冻干燥：将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。
23.如权利要求7-9、18中任意一项权利要求所述的5-HT受体激动剂口腔崩解片的制备方法，其特征在于采用以下步骤制得：
(a)基质液的配制：将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，形成均一溶液；
(b)脱气：将(a)步骤的溶液进行脱气；
(c)注模：将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；
(d)预冻：将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min；
(e)然后将模具转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片，
上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。
24.如权利要求10-12、15-17、19、20中任意一项权利要求所述的5-HT受体激动剂口腔崩解片的制备方法，其特征在于采用以下步骤制得：
将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂、芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的5-HT受体激动剂口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为5～15h。
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