CN102549433A - 治疗肽、多肽和核酸序列 - Google Patents
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Abstract
描述了得自Engrailed-2(EN2)蛋白质的部分的经分离的肽(GLGGGDLSV、SLNESQIKI、LMLPAVLQA和FTAEQLQRL)。还描述了其在治疗中的用途，尤其与预防和治疗癌症有关的用途。
Description
本发明涉及新的肽、多肽和核酸序列，尤其涉及新的肽、多肽和核酸序列在治疗上，例如在癌症的预防和治疗中的应用。
癌症是世界上最普遍的疾病之一，其每年侵袭数百万人。已知有多种类型的癌症。对于大多数癌症来说，有效的治疗不存在或者仅在少数的患者中有效。对于进展到晚期并且未在早期治疗的癌症而言尤其如此。
发明概述
根据本发明的一个方面，提供了肽或者多肽，所述的肽或者多肽包含选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4的氨基酸序列，或者SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4的片段或变体。
优选地，所述的肽或者多肽不包含SEQ ID NO：6。
优选地，所述的肽或者多肽是经分离的肽或者多肽。
优选地，所述的肽或者多肽的长度少于约333个氨基酸，或者少于约300个氨基酸，或者少于约250个氨基酸，或者少于约200个氨基酸，或者少于约150个氨基酸，或者少于约100个氨基酸，或者少于约75个氨基酸，或者少于约50个氨基酸，或者少于约40个氨基酸，或者少于约30个氨基酸，或者少于约25个氨基酸，或者少于约20个氨基酸，或者少于约15个氨基酸，或者少于约10个氨基酸。
优选地，所述的肽或者多肽包含为SEQ ID NO：6的片段或所述的片段的变体的氨基酸序列，或由为SEQ ID NO：6的片段或所述的片段的变体的氨基酸序列组成。
优选地，所述的SEQ ID NO：6的片段包含来自SEQ ID NO：6的至少4个，优选地至少5个，优选地至少6个，优选地至少7个，优选地至少8个连续的氨基酸。更长的片段也是优选的，例如SEQ ID NO：6的至少约10、15、20、25、30、50、75、100、150、200、225以及高达至少约250个氨基酸。片段也可以包括从N-末端和/或C-末端缺失x个氨基酸的截短(truncated)肽。在此截短中，x可以是SEQ ID NO：6的1个或者更多(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100或者更多)，但是优选地少于150个氨基酸。
优选地，所述的SEQ ID NO：6片段的变体包含与SEQ ID NO：6具有至少约50％，或者至少约60％，或者至少约70％，或者至少约75％，或者至少约80％，或者至少约85％，或者至少约90％，或者至少约95％，或者至少约96％，或者至少约97％，或者至少约98％，或者至少约99％的氨基酸序列同源性的氨基酸序列。
优选地，所述的肽或多肽由选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ IDNO：3和SEQ ID NO：4的氨基酸序列，或者SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或者SEQ ID NO：4的片段或变体组成。
在此方面，SEQ ID NO：1到4是得自Engrailed-2(EN-2)蛋白的部分的经分离的肽。
EN2.1(SEQ ID NO：1)＝GLGGGDLSV
EN2.2(SEQ ID NO：2)＝SLNESQIKI
EN2.3(SEQ ID NO：3)＝LM LPAVLQA
EN2.4(SEQ ID NO：4)＝FTAEQLQRL
值得注意的是，已经发现了这些新的肽能够在体外、在人类的淋巴细胞中引发(illiciting)免疫应答。因此，这些肽及编码这些肽的核酸序列可以用于癌症的治疗，以及用作癌症疫苗的治疗性组分。
相应地在本发明的一个方面，提供了由选自SEQ ID NO：1、SEQ IDNO：2、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4的氨基酸序列，或者SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或者SEQ ID NO：4的片段或变体组成的肽或多肽。
EN2基因编码含有同源域的转录因子，所述的转录因子在包括轴突导向(axonal guidance)和边界形成(boundary formation)的早期发育中具有多种重要功能(综述于Morgan R.(2006).Engrailed：Complexity andeconomy of a multi-functional transcription factor.FEBS letters 580，2531-2533，其全部引入本文作为参考)。该转录因子的NCBI/GenBank参考号是NM_001427。尽管没有归因于它的诊断显著性，先前已报道其在乳腺癌中作为癌基因起作用(Martin，N.L.，Saba-El-Leil，M.K.，Sadekova，S.，Meloche，S.and Sauvageau，G.(2005)EN-2is a candidate oncogene in humanbreast cancer.Oncogene 24，6890-6901，其全部引入本文作为参考)。EN2基因的产物是33kDa的蛋白质(EN2)。
SEQ ID NO：5对应于Engrailed-2(EN2)基因的核酸序列(Genbank参考号NM_001427)，以及SEQ ID NO：6对应于其编码的EN2蛋白(NCBI登录号P19622，gi21903415)。
优选地，SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4的片段或变体包含与SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ IDNO：4具有至少约45％，或者至少约56％，或者至少约67％，或者至少约78％，或者至少约89％的氨基酸序列同源性的氨基酸序列。
优选地，SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4的片段包含(i)来自SEQ ID NO：1、2、3或者4的至少4个，优选地至少5个，优选地至少6个，优选地至少7个，优选地至少8个连续的氨基酸。片段还可以包括从N-末端和/或C-末端缺失x个氨基酸的截短(truncated)肽。在截短的情况下，x可以是1或者更多(即1、2、3、4或者5)。
优选地，所述的SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ IDNO：4的片段或变体是功能性的片段或者变体。
根据本发明的另一个方面，提供了编码本发明的肽或多肽的核酸序列，或其片段或者变体。
优选地，本发明的核酸序列的片段或者变体包含在严格的条件下可以与其杂交的核酸序列和/或与其互补的核酸序列。
相应地，在本发明的一个方面，提供了核酸序列，所述的核酸序列：(i)与编码本发明的肽或多肽的核酸序列互补；和/或(ii)可与编码本发明的肽或多肽的核酸序列杂交。
优选地，所述的核酸序列是经分离的核酸序列。
本发明还提供了包含本发明的核酸序列的核酸分子。
优选地，所述的核酸分子包括双链的RNA。
优选地，所述的核酸分子包括小干涉RNA(siRNA)。
因此，优选地在本发明的一个实施方案中，核酸序列能够破坏，例如下调EN2基因的表达。
优选地，所述的核酸分子还包含载体核酸序列。
优选地，所述的核酸分子还包含编码异源多肽的核酸序列。
优选地，所述的核酸分子包含EN-2应答性的启动子。从而，本发明的核酸分子可以优选地选择性地在表达EN2的细胞中驱动基因表达。该基因优选地包括编码前药激活剂或者允许溶菌病毒复制的那些。
本发明的另一个方面涉及宿主细胞，所述的宿主细胞包含本发明的核酸分子。
所述的宿主细胞可以是哺乳动物宿主细胞或者非哺乳动物宿主细胞。
优选地，所述的核酸序列整合到载体中，所述的载体例如DNA质粒。从而在本发明的一个方面，提供了载体如DNA质粒，所述载体包含本发明的核酸序列。
本发明的另一个方面涉及用于治疗的本发明的肽或多肽和/或本发明的核酸序列。
本发明的进一步的方面涉及用于治疗的本发明的两种或多种肽或多肽的组合和/或本发明的两种或多种核酸序列的组合。
本发明的另一个方面涉及本发明的肽或多肽和/或本发明的核酸序列在治疗中的用途。
本发明进一步的方面涉及本发明的两种或多种肽或多肽的组合和/或本发明的两种或多种核酸序列的组合在治疗中的用途。
本发明的另一个方面涉及治疗患有疾病的患者的方法，所述的方法包括向患者给予治疗有效量的本发明的肽或多肽和/或本发明的核酸序列。
本发明的另一个方面涉及治疗患有疾病的患者的方法，所述的方法包括向患者给予治疗有效量的本发明的两种或多种肽或多肽的组合和/或本发明的两种或多种核酸序列的组合。
本发明进一步的方面涉及治疗患有癌症的患者的方法，所述的方法包括向患者给予治疗有效量的本发明的肽或多肽和/或本发明的核酸序列。
本发明的另一个方面涉及治疗患有癌症的患者的方法，所述的方法包括向患者给予治疗有效量的本发明的两种或多种肽或多肽的组合和/或本发明的两种或多种核酸序列的组合。
本发明的另一个方面涉及组合物，所述的组合物包含本发明的肽或多肽和/或本发明的核酸序列。
本发明进一步的方面涉及组合物，所述的组合物包含本发明的两种或多种肽或多肽的组合和/或本发明的两种或多种核酸序列的组合。
优选地，所述的组合物是药物组合物。
优选地，所述的药物组合物是疫苗。
优选地，所述的组合物用于治疗，例如用于癌症的治疗。
本发明还提供了含有本发明的肽或多肽和/或本发明的核酸序列的疫苗。
本发明的另一个方面涉及含有本发明的两种或多种肽或多肽的组合和/或本发明的两种或多种核酸序列的组合的疫苗。
本发明的另一个方面涉及本发明的肽或多肽和/或本发明的核酸序列在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的另一个方面涉及本发明的两种或多种肽或多肽的组合和/或本发明的两种或多种核酸序列的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在优选的实施方案中，所述的癌症选自胃肠癌、妇科癌症、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌或者黑色素瘤。
优选地，所述的胃肠癌选自食道癌、胆囊癌、胃癌(stomach cancer)(胃癌(gastric cancer))、肝癌、胰腺癌、胆管癌、小肠癌、结肠直肠癌和肛门癌，可选地其中所述的结肠直肠癌选自结肠癌和直肠癌。
优选地，所述的妇科癌症选自宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。
在优选的实施方案中，本发明的方法和组合物用于早期的疾病的治疗，例如在疾病的症状出现之前。
在一些实施方案中，本发明的方法和组合物用于临床阶段的疾病的治疗。
发明详述
现参考附图描述本发明的示例性实施方案。
图1显示了EN2的核酸序列(SEQ ID NO：5)；
图2显示了EN2的氨基酸序列(SEQ ID NO：6)；
图3显示了EN2的氨基酸序列(SEQ ID NO：6)和本发明的肽EN2.1(SEQ ID NO：1)、EN2.2(SEQ ID NO：2)、EN2.3(SEQ ID NO：3)和EN2.4(SEQ ID NO：4)的位置；
图4显示了检测循环中的肽特异性的细胞毒性的T淋巴细胞前体的培养方案；
图5显示了使用EN2.1刺激健康供体的PBMC所得到的结果；
图6显示了使用EN2.2刺激健康供体的PBMC所得到的结果；
图7显示了使用EN2.3刺激健康供体的PBMC所得到的结果；
图8显示了使用EN2.4刺激健康供体的PBMC所得到的结果；
图9到12显示了使用EN2肽刺激肾癌患者的PBMC所得到的结果；和
图13显示了黑色素瘤患者中EN2-特异性的CTL的产生。将来自两名黑色素瘤患者的T细胞(MEL02和MEL04)使用合并的EN2肽刺激五次，然后在51Cr-释放细胞毒性测试中检测其特异性。
本发明涉及新的肽和多肽以及其在治疗中的用途，例如在癌症的治疗中的用途。
在本说明书中，术语“包含”和“包括”理解为表示“除了其他以外，包括”。这些术语不意图解释为“仅由......组成”。
在本说明书中，术语“约”表示加或减20％，更优选地加或减10％，甚至更优选地加或减5％，最优选地加或减2％。
如本文中所使用的，术语“治疗上有效的量”表示为了将所讨论的疾病所产生的至少一种状况或者症状的严重程度加以降低和/或改善而需要的组合物的量。
如本文中所使用的，术语“其功能性的片段或其变体”表示所要求保护的肽或多肽的片段或变体，所述的片段或变体能够将所讨论的疾病所产生的至少一种状况或者症状的严重程度加以降低和/或改善。在一个实例中，该术语“其功能性的片段或变体”表示能够引发针对癌细胞的免疫应答的所要求保护的肽或多肽的、片段或变体。
术语“经分离的”表示从细胞或有机体中的污染序列大体上分离或从其中纯化，在细胞或有机体中，核酸天然存在并且包括通过标准的纯化技术纯化的核酸，以及通过重组技术制备的核酸和化学合成的那些。
在此说明书中，实施方案的描述方式使要撰写的说明书能清楚和简明，但是实施方案意图及应该理解为可以在未背离本发明的前提下进行多种的组合和拆分。
对于临床应用而言，本发明的化合物或者其前药形式配制成与其预期的给药途径相符的药物制剂，所述的预期给药途径例如经口服给药、直肠给药、胃肠外给药、局部给药或者其他的给药方式。药物制剂通常是通过将活性物质与常规的药学上可接受的稀释剂或载体混合来制备的。如本文中所使用的，语言“药学上可接受的载体”意图包括任意的以及所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗透压剂和吸收延缓剂等等，其与药物的给予相容。药学上可接受的稀释剂或载体的实例为水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅胶体等等。用于药学上有活性的物质的该介质和试剂的应用在本领域中是公知的。除非任意的常规介质或试剂与活性化合物不相容，其在组合物中的使用都是预期之中的。
该制剂还可以包含其他的药理活性剂，以及常规的添加剂如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等等。
所述的制剂还可以通过已知的方法进行制备，所述的方法如造粒、压制、微胶囊封装、喷雾涂布等等。所述的制剂可以通过常规的方法制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、悬浮剂、栓剂或注射剂的剂型。液体制剂可以通过将活性物质溶解或分散于水或其它的溶剂中进行制备。片剂和颗粒剂可以按照常规的方式进行涂布。
用于经胃肠外、局部的、经皮内或者经皮下应用的溶液或悬浮剂可以包括以下的组分：无菌的稀释剂如注射用水、盐溶液、非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或者其他的合成溶剂；抗细菌剂如苯甲醇或对羟基本甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或重亚硫酸钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及渗涨度调节剂如氯化钠或葡萄糖。可以使用酸或者碱调节pH，如使用氢氯酸或者氢氧化钠。胃肠外制剂可以装入安瓿瓶、一次性注射器或者玻璃或塑料制成的多次给药小瓶中。
适用于注射用途的药物组合物包含无菌的水溶液(在水溶性的情况下)或者分散剂和用于临时制备无菌的可注射溶液或分散剂的无菌的粉末。对于经静脉给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌的水、CremophorELTM(BASF，Parsippany，NJ)或者磷酸盐缓冲液(PBS)。在所有的情况下，组合物必须是无菌的，并且应流体化到可容易地注射的程度。其必须在生产和储存的条件下稳定，并且必须针对如细菌和真菌等微生物的污染现象具有保护。所述的载体可以是溶剂或者分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态的聚乙二醇等等)以及其适用的混合物。可以通过使用如卵磷脂的涂料，在悬浮剂的情况下通过保持所需要的颗粒尺寸，以及通过表面活性剂的使用来保持合适的流动性。微生物作用的预防可以通过多种抗细菌和抗真菌剂来实现，抗细菌和抗真菌剂例如对羟基本甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞(thimerosal)等等。在多种情况下，优选地在组合物中包括等渗剂，如糖，多元醇如甘露醇、山梨醇，氯化钠。可注射的组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌的可注射溶液可以通过将需要量的活性化合物(例如根据本发明的实施方案的化合物)，根据需要与以上列举的一种成分或这些成分的组合一起合并到适合的溶剂中来制备，随后进行无菌过滤。一般地，分散剂是通过将活性化合物合并到无菌载体中来制备的，所述的无菌载体含有基础分散介质以及需要的来自前文所列举的其他组分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法是真空干燥和冻干，其产生来自此前经无菌过滤的溶液的活性组分与任意其他期待的组分的粉末。
口服组合物通常地包括惰性的稀释剂或者可食用的载体。其可以装入明胶的胶囊中或者压制成片剂。为了口服治疗给药的目的，可以将活性化合物与赋形剂合并，并且以片剂、锭剂或者胶囊的形式使用。口服组合物也可以使用用作漱口剂的流体载体制备，其中在流体载体中的化合物经口应用，漱后吐出或者吞下。药学上相容的粘合剂，和/或佐剂物质可以作为组合物的部分包括在内。所述的片剂、丸剂、胶囊、锭剂等等可以含有任意的下列组分，或者具有类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如褐藻酸、Primogel或者玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或者Sterotes；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或者调味剂如薄荷油、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入给药，化合物以气雾喷雾的形式进行递送，所述的气雾喷雾来自加压容器或者分配器或喷雾器，所述的加压容器或分配器含有合适的推进剂如气体，例如二氧化碳。
全身性给药也可以通过透过粘膜或者透过真皮的方式进行。对于透过粘膜给药或者透过真皮给药，在制剂中使用适于渗透屏障的渗透剂。该渗透剂在本领域中一般是已知的，并且包括，例如对于透过粘膜给药，去垢剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。可以通过使用经鼻喷雾或者栓剂来实现透过粘膜给药。对于透过真皮给药，将活性化合物配制成本领域中一般而言已知的软膏、药膏、凝胶或乳霜。
化合物还可以制备成栓剂的形式(例如与常规的栓剂基质如可可脂和其他的甘油酯一起)或者为了经直肠的递送制备成保留灌肠剂(retentionenemas)。
在一个实施方案中，将活性化合物与将保护该化合物不从体内快速消除的载体一起进行制备，如控释制剂，包括植入物和微胶囊化的递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，所述的聚合物如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备该制剂的方法对于本领域的技术人员而言是显而易见的。该材料也可以商购自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals Inc。脂质体悬浮液(包括靶向受感染的细胞的，具有针对病毒抗原的单克隆抗体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法进行制备。
为了便于给药和便于剂量的均匀，尤其有利的是将经口服或经胃肠外的组合物按照剂量单位形式进行配制。如在本文中使用的剂量单位形式指对所治疗的受试者而言，适用作单一剂量的物理上分离的单元；每个单位含有与所需要的药物载体结合的、经计算产生想要的治疗效果的预先确定量的活性化合物。活性化合物的独特性质和将要达到的具体治疗效果，以及将该活性化合物混配用于治疗个体的领域中的固有限制规定并直接决定了本发明的剂量单位形式的规格。
该化合物的毒性和疗效可以通过标准药物规程在细胞培养物中或试验的动物中进行测定，例如，测定LD50(对于50％的群体致死的剂量)和ED50(对于50％的群体在治疗上有效的剂量)。毒性和治疗效果的剂量比是治疗指数，并且其可以表示为LD50/ED50的比值。显示出大的治疗指数的化合物是优选的。尽管显示出毒副作用的化合物可以使用，但应仔细设计递送系统，该系统将该化合物靶向到所影响的组织，从而使对未感染的细胞的潜在损伤最小化，从而减少副作用。
从细胞培养物检测和动物研究中所得到的数据可以用于配制多个用于人的剂量。该化合物的剂量优选地位于一定的循环浓度内，该浓度下ED50具有很小的或没有毒性。所述的剂量可以依据所采用的剂型和所使用的给药途径在此范围内变化。对于任意的用于本发明的方法的化合物，治疗上有效的剂量可以最初从细胞培养物检测中进行估计。可以在动物模型中配制一定的剂量从而达到一定的循环血浆浓度，所述的循环血浆浓度包括在细胞培养物中所测定的IC50(也即达到症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度)。该信息可以用于更准确地确定用于人类的剂量。可以通过例如高效液相色谱来测定血浆中的水平。
药物组合物可以与使用说明书一起包括于容器、包装或分配器中。
在本说明书内，如本领域内已知的，“同源性”是两个或多个多肽序列或者两个或多个多核苷酸序列之间的关系，该关系是通过比较其序列进行确定的。在本领域中，“同源性”还表示在多肽或多核苷酸序列之间序列相关性的程度，在这一情况下其可以是该序列的链之间的匹配所确定的。百分比同源性可以容易地按照已知的方法进行计算，所述的方法包括，但不限于以下所描述的那些：Computational Molecular Biology，Lesk，A.M.，ed.，Oxford University Press，New York，1988；Biocomputing：Informatics andGenome Projects，Smith，D.W.，ed.，Academic Press，New York，1993；ComputerAnalysis of Sequence Data，Part I，Griffin，A.M.，和Griffin，H.G.，eds.，HumanaPress，New Jersey，1994；Sequence Analysis in Molecular Biology，von Heinje，G.，Academic Press，1987；以及Sequence Analysis Primer，Gribskov，M.和Devereux，J.，eds.，M Stockton Press，New York，1991；以及Carillo，H.，和Lipman，D.，SIAM J.Applied Math.，48：1073(1988)，其全部在此以其全文结合于此作为参考。用于测定同源性的优选的方法设计用于在测试的序列之间提供最大的匹配。用于测定同源性的方法在公开可获得的计算机程序中被代码化。用于测定两个序列之间的百分比同源性的优选的计算机程序方法包括，但不限于：CPG程序包(Devereux，J.，等人，Nucleic Acids Research 12(1)：387(1984)，其全部在此以其全文结合于此作为参考)、BLASTP、BLASTTN和FASTA(Atschul，S.F.等人，J.Molec.Biol.215：403-410(1990)，其全部在此以其全文结合于此作为参考)。BLAST X程序可从NCBI和其他来源公开得到(BLAST Manual，Altschul，S.，等人，NCBI NLM NIH Bethesda，Md.20894；Altschul，S.，等人，J.Mol.Biol.215：403-410(1990)，其全部内容通过引用并入本文)。作为说明，与“SEQ ID NO：A”的参考核苷酸序列具有至少例如95％的“同源性”的核苷酸序列的多核苷酸意图表示该多核苷酸的核苷酸序列与参考序列相同，除了在“SEQ ID NO：A”的参考核苷酸序列的每100个核苷酸中，多核苷酸序列可以包括至多5个点突变以外。换言之，为了得到与参考核苷酸序列相比具有至少95％同源性的核苷酸序列的多核苷酸，可以将参考序列中至多5％的核苷酸缺失或使用另一核苷酸取代，或者可以将参考序列的总核苷酸的至多5％的多个核苷酸插入到参考序列中。参考序列的这些突变可以发生在参考核苷酸序列的5’或者3’末端的位置，或者在那些末端的位置之间的任意处，单个地散布于参考序列的核苷酸之间，或者位于参考序列内的一个或多个连续组中。类似地，具有与“SEQ ID NO：B”参考氨基酸序列有至少例如95％的同源性的氨基酸序列的多肽意图表示该多肽的氨基酸序列与参考序列相同，除了在“SEQ ID NO：B”的参考氨基酸序列的每100个氨基酸中，多肽序列可以包括至多5个氨基酸的改变以外。换言之，为了得到与参考氨基酸序列相比具有至少95％同源性的氨基酸序列的多肽，可以将参考序列中至多5％的氨基酸残基缺失或使用另一氨基酸取代，或者可以将至多参考序列的总氨基酸残基的之多5％的多个氨基酸插入到参考序列中。参考序列的这些改变可以发生在参考氨基酸序列的氨基或者羧基末端的位置，或者在那些末端位置之间的任意处，单个地散布于参考序列的氨基酸之间，或者位于参考序列内的一个或多个连续的组中。
如本文中所使用的，术语“在严格条件下杂交”意图描述用于杂交和洗涤的条件，在该条件下编码受体(receptor)的彼此具有至少50％同源性的核苷酸序列一般地保持为彼此杂交。该条件可以使得至少约65％，至少约70％，或者至少约75％或者更高的彼此同源性的序列一般地保持彼此杂交。该严格的条件对于本领域的技术人员而言是已知的，并且可以在Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons，N.Y.(1989)，6.3.1-6.3.6中找到，其以其全文结合于此作为参考。严格的杂交条件的一个实例是用6X的氯化钠/柠檬酸钠(SSC)在约45℃下进行杂交，随后用0.2XSSC、0.1％SDS于50-65℃下洗涤一次或多次。在一个实施方案中，在严格的条件下与SEQ ID NO：1的序列杂交的经分离的受体核酸分子对应于天然存在的核酸分子。如本文中所使用的，“天然存在的”核酸分子是指具有在自然界中存在(例如，编码天然蛋白质)的核苷酸序列的RNA或者DNA分子。
在本说明书中，术语“治疗”表示存在的疾病的治疗和/或为了预防疾病的发生而进行的预防性治疗。从而本发明的方法可以用于疾病的治疗、预防，进展的抑制或者延迟疾病的发生。
实施例
显示于图5-12中的数据证明了在健康志愿者和癌症患者的外周血液单核细胞(PBMC)中，效应子T淋巴细胞可以针对EN2肽1-4(SEQ IDNO：1到4)产生特异性的应答。所示的肽是作为潜在的HLA-A2表位选择的，因此PBMC是取自HLA-A2个体的。将经纯化的PBMC在培养基中以每孔1×105个细胞的密度在96孔培养板中培养两周。如图4中所显示的，在培养期开始的3天后加入肽，并且随后每三天加入一次。在最后一次加入3天后，将PBMC与人类的得自HLA-A2.1阳性的T淋巴的，称作“T2”的细胞系混合。其使用四种EN2肽的一种预先加载到其MHC上，所述的加载是通过将细胞与肽在培养基中温育2小时。从而所述的T2细胞系作为对EN2肽有应答的PBMC中CD8+淋巴细胞的激活靶起作用。淋巴细胞激活的典型的“读出”是前炎症细胞因子干扰素γ(IFNγ)的分泌，以及这一点是通过使用如下文所详述的ELISPOT检测进行测量的。在该检测中产生的点代表单独应答的淋巴细胞，因为IFNγ扩散受到严格的限制。点的数量由ELOSPOT计数器来测定。所显示的数值是三次试验的平均值，并且误差线代表了平均值的标准误。***，p＜0.01；*，p＜0.05。“t2&pep”-T2细胞使用EN2肽进行预先温育；“t2单独”-未经处理的T2细胞；“细胞”-仅有PBMC。
ELISPOT检测
ELISPOT检测采用了非常类似于夹心酶联免疫吸附测定(ELISA)的技术。将抗-IFNγ捕获抗体无菌条件下涂布在PVDF背衬的微孔板上。将该板使用PBST缓冲液(具有1％的吐温20去垢剂的PBS)中1％的牛血清白蛋白(BSA)封闭1小时。将按照上文处理的PBMC随后以每孔1×105个细胞的密度在合适的培养基中进行铺板。由激活的细胞分泌的IFNγ被涂布在PVDF膜的高表面积上的抗体原位捕获。洗涤孔除去细胞、碎片和培养基组分之后，使用生物素化的多克隆抗体检测所捕获的细胞因子，所述的多克隆抗体对IFNγ的明确表位是特异性的。洗涤除去所有的未结合的生物素化的抗体之后，随后使用抗生物素蛋白-HRP和沉淀基质(BCIP/NBT)将所检测的IFNγ可视化。经染色的最终产物(蓝黑色的点)代表了单个的产细胞因子细胞，其使用自动的读数仪进行计数。
从黑色素瘤患者产生EN2-特异性的CTL
我们使用了反向免疫策略来识别几种免疫原性的HLA-A2限制性EN2表位，使用该表位我们能够从HLA-A2阳性的健康对照供体和黑色素瘤患者的血液中产生EN2-特异性的CTL应答。结果示于图13中。
应当理解的是，本文所描述的本发明优选实施方案的多种改变和修改对于本领域的技术人员而言都是显而易见的。可以在未背离本发明的精神和范围的情况下以及在不减少其伴随的优点的情况下进行该改变和修改。因此认为该改变和修改是由所附的权利要求书所覆盖的。
Claims (32)
1.一种肽或多肽，其包含选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ IDNO：3和SEQ ID NO：4的氨基酸序列，或者SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4的片段或变体。
2.根据权利要求1所述的肽或多肽，其中所述的肽或多肽不包含SEQID NO：6。
3.根据权利要求1或2所述的肽或多肽，其中所述的肽或者多肽是经分离的肽或者多肽。
4.根据前述任一权利要求所述的肽或多肽，其中所述的肽或者多肽的长度少于约333个氨基酸，或者少于约300个氨基酸，或者少于约250个氨基酸，或者少于约200个氨基酸，或者少于约150个氨基酸，或者少于约100个氨基酸，或者少于约75个氨基酸，或者少于约50个氨基酸，或者少于约40个氨基酸，或者少于约30个氨基酸，或者少于约25个氨基酸，或者少于约20个氨基酸，或者少于约15个氨基酸，或者少于约10个氨基酸。
5.根据前述任一权利要求所述的肽或多肽，其中所述的肽或者多肽包含氨基酸序列或者由氨基酸序列组成，所述的氨基酸序列为SEQ ID NO：6的片段或所述的片段的变体。
6.根据权利要求5所述的肽或多肽，其中所述的SEQ ID NO：6的片段包含来自SEQ ID NO：6的至少4个，优选地至少5个，优选地至少6个，优选地至少7个，优选地至少8个连续的氨基酸。
7.根据权利要求5或6所述的肽或多肽，其中所述的SEQ ID NO：6片段的变体包含与SEQ ID NO：6具有至少约50％，或者至少约60％，或者至少约70％，或者至少约75％，或者至少约80％，或者至少约85％，或者至少约90％，或者至少约95％，或者至少约96％，或者至少约97％，或者至少约98％，或者至少约99％的氨基酸序列同源性的氨基酸序列。
8.根据前述任一权利要求所述的肽或多肽，其中所述的肽或多肽由选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4的氨基酸序列，或者SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或者SEQ ID NO：4的片段或变体组成。
9.根据前述任一权利要求所述的肽或多肽，其中所述的SEQ IDNO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4的片段或变体包含与SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4具有至少约45％，或者至少约56％，或者至少约67％，或者至少约78％，或者至少约89％的氨基酸序列同源性的氨基酸序列。
10.根据前述任一权利要求所述的肽或多肽，其中所述的SEQ IDNO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4的片段含有来自SEQID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4的至少4个，优选地至少5个，优选地至少6个，优选地至少7个，优选地至少8个连续的氨基酸。
11.根据前述任一权利要求所述的肽或多肽，其中所述的SEQ IDNO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4的片段或变体是功能性的片段或者变体。
12.一种核酸序列，其编码根据前述任一权利要求所述的肽或多肽，或其片段或者变体。
13.一种核酸分子，其包含根据权利要求12所述的核酸序列。
14.根据权利要求13所述的核酸分子，其还包含载体核酸序列。
15.根据权利要求13或者14所述的核酸分子，其还包含编码异源多肽的核酸序列。
16.一种宿主细胞，其包含根据权利要求13至15中任一项所述的核酸分子。
17.根据权利要求16所述的宿主细胞，其为是哺乳动物宿主细胞。
18.一种非哺乳动物宿主细胞，其包含根据权利要求13至15中任一项所述的核酸分子。
19.用于治疗的根据权利要求1至12中任一项所述的肽、多肽和/或核酸序列，和/或根据权利要求1至12中任一项所述的两种或多种肽、多肽和/或核酸序列的组合。
20.根据权利要求1至12中任一项所述的肽、多肽和/或核酸序列，和/或根据权利要求1至12中任一项所述的两种或多种肽、多肽和/或核酸序列的组合在治疗中的用途。
21.根据权利要求19所述的肽、多肽和/或核酸序列或其组合或根据权利要求20所述的用途，其中所述的治疗包括癌症的治疗。
22.根据权利要求21所述的肽、多肽和/或核酸序列或其组合或用途，其中所述的癌症选自胃肠癌、妇科癌症、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌或者黑色素瘤。
23.根据权利要求22所述的肽、多肽和/或核酸序列或其组合或用途，其中(i)所述的胃肠癌选自食道癌、胆囊癌、胃癌(stomach cancer)(胃癌(gastric cancer))、肝癌、胰腺癌、胆管癌、小肠癌、结肠直肠癌和肛门癌，可选地其中所述的结肠直肠癌选自结肠癌和直肠癌；并且(ii)所述的妇科癌症选自宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。
24.一种治疗患有疾病的患者的方法，所述的方法包括向患者给予治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的肽、多肽和/或核酸序列，和/或根据权利要求1至12中任一项所述的两种或多种肽、多肽和/或核酸序列的组合。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述的疾病包括癌症，可选地其中所述的癌症选自胃肠癌、妇科癌症、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌或者黑色素瘤。
26.根据权利要求25所述的方法，其中(i)所述的胃肠癌选自食道癌、胆囊癌、胃癌(stomach cancer)(胃癌(gastric cancer))、肝癌、胰腺癌、胆管癌、小肠癌、结肠直肠癌和肛门癌，可选地其中所述的结肠直肠癌选自结肠癌和直肠癌；并且(ii)所述的妇科癌症选自宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。
27.一种组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的肽、多肽和/或核酸序列，和/或根据权利要求1至12中任一项所述的两种或多种肽、多肽和/或核酸序列的组合。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述的组合物是药物组合物。
29.根据权利要求27或28所述的组合物，其中所述的组合物是疫苗。
30.根据权利要求1至12中任一项所述的肽、多肽和/或核酸序列，和/或根据权利要求1至12中任一项所述的两种或多种肽、多肽和/或核酸序列的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述的癌症选自胃肠癌、妇科癌症、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌或者黑色素瘤。
32.根据权利要求31所述的用途，其中(i)所述的胃肠癌选自食道癌、胆囊癌、胃癌(stomach cancer)(胃癌(gastric cancer))、肝癌、胰腺癌、胆管癌、小肠癌、结肠直肠癌和肛门癌，可选地其中所述的结肠直肠癌选自结肠癌和直肠癌；并且(ii)所述的妇科癌症选自宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。
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