CN102532055B - 苯并噻唑衍生物化合物、组合物及用途 - Google Patents
苯并噻唑衍生物化合物、组合物及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102532055B CN102532055B CN201110437182.5A CN201110437182A CN102532055B CN 102532055 B CN102532055 B CN 102532055B CN 201110437182 A CN201110437182 A CN 201110437182A CN 102532055 B CN102532055 B CN 102532055B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- brain
- amyloid
- compound
- benzothiazole
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 76
- -1 Benzothiazole derivative compounds Chemical class 0.000 title abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 74
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 26
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract description 22
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 abstract description 21
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 18
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 15
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 abstract description 4
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 abstract description 4
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 abstract description 3
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 abstract description 2
- 208000025688 early-onset autosomal dominant Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000015756 familial Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 abstract 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 115
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 46
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 43
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000011160 research Methods 0.000 description 22
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 17
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 11
- 230000034994 death Effects 0.000 description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 210000001353 entorhinal cortex Anatomy 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical compound I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 10
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 10
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 10
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 9
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 9
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 9
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 8
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YVKDUIAAPBKHMJ-AANZQFEOSA-N (6s,10br)-6-(4-methylsulfanylphenyl)-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(S[11CH3])=CC=C1[C@H]1C2=CC=CC=C2[C@H]2CCCN2C1 YVKDUIAAPBKHMJ-AANZQFEOSA-N 0.000 description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- SBPRIAGPYFYCRT-FNNGWQQSSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-pyridin-2-ylcyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C=2N=CC=CC=2)[11C](=O)C2CCCCC2)CC1 SBPRIAGPYFYCRT-FNNGWQQSSA-N 0.000 description 7
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- KZMMPMKDMZFWGE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-iodophenyl)-1,3-benzothiazol-6-ol Chemical compound C1=C(I)C(N)=CC=C1C1=NC2=CC=C(O)C=C2S1 KZMMPMKDMZFWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 6
- SMYALUSCZJXWHG-VNRZBHCFSA-N 3-[2-[4-(4-fluoranylbenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-sulfanylidene-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC([18F])=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=S)=O)CC1 SMYALUSCZJXWHG-VNRZBHCFSA-N 0.000 description 5
- WKRCOZSCENDENK-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 WKRCOZSCENDENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N TOTP Chemical compound CC1=CC=CC=C1OP(=O)(OC=1C(=CC=CC=1)C)OC1=CC=CC=C1C YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 5
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M iodine-131(1-) Chemical compound [131I-] XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-BJUDXGSMSA-N methanedione Chemical compound O=[11C]=O CURLTUGMZLYLDI-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 4
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Substances SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- HYKGLCSXVAAXNC-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-yl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 HYKGLCSXVAAXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHJRKGXJBXPBGA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-yl)-n-methylaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 FHJRKGXJBXPBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CCPCc1c(C)[n](*)c(C)*1* Chemical compound CCPCc1c(C)[n](*)c(C)*1* 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- NHIMJMRYEQDCKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-iodo-4-(methylamino)phenyl]-1,3-benzothiazol-6-ol Chemical compound C1=C(I)C(NC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(O)C=C2S1 NHIMJMRYEQDCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTHNITVDTYAHFF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitrobenzoyl chloride Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C(Cl)=C1 KTHNITVDTYAHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNPIDHOWIOQMKR-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1C1=CC=C(N)C(I)=C1 GNPIDHOWIOQMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLRFVKNLVPQVIN-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1C1=CC=C(N)C=C1 KLRFVKNLVPQVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMYALUSCZJXWHG-UHFFFAOYSA-N Altanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=S)=O)CC1 SMYALUSCZJXWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000013355 Mycteroperca interstitialis Species 0.000 description 2
- XFFSCOOTVXBLCK-QAVVBOBSSA-N OC(=O)c1cc(ccc1O)\N=N\c1ccc(cc1)-c1ccc(cc1)\N=N\c1ccc(O)c(c1)C(O)=O Chemical compound OC(=O)c1cc(ccc1O)\N=N\c1ccc(cc1)-c1ccc(cc1)\N=N\c1ccc(O)c(c1)C(O)=O XFFSCOOTVXBLCK-QAVVBOBSSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229950009005 altanserin Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 210000003198 cerebellar cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- AZOPGDOIOXKJRA-UHFFFAOYSA-L chembl1817788 Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C1N=NC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)N=NC=2C=C(C(O)=CC=2)C([O-])=O)C=C1 AZOPGDOIOXKJRA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 2
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000004751 neurological system process Effects 0.000 description 2
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 2
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical class CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013062 quality control Sample Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-FXMLPJBTSA-M sodium;iodine-125(1-) Chemical compound [Na+].[125I-] FVAUCKIRQBBSSJ-FXMLPJBTSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- HOWHQWFXSLOJEF-MGZLOUMQSA-N systemin Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)CCC1 HOWHQWFXSLOJEF-MGZLOUMQSA-N 0.000 description 2
- 108010050014 systemin Proteins 0.000 description 2
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 2
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SICITCLFXRGKJW-IIZANFQQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SICITCLFXRGKJW-IIZANFQQSA-N 0.000 description 1
- PMHQXRGRBMOZDU-UHFFFAOYSA-N 1,1-diaminoethanethiol Chemical compound CC(N)(N)S PMHQXRGRBMOZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQAQXZBSGZUUNL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methylamino)phenyl]-1,3-benzothiazol-6-ol Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(O)C=C2S1 ZQAQXZBSGZUUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFFHGGBJCGEIRE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyl-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC=1C(=C(C(=O)Cl)C=CC=1[N+](=O)[O-])Cl VFFHGGBJCGEIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDCUEUCVBZMUIB-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-n-methylaniline Chemical compound C1=C(I)C(NC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(OC)C=C2S1 IDCUEUCVBZMUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHJRKGXJBXPBGA-BJUDXGSMSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-yl)-n-methylaniline Chemical compound C1=CC(N[11CH3])=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 FHJRKGXJBXPBGA-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- ZTKDUAATMRBDMG-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-n-methylaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(OC)C=C2S1 ZTKDUAATMRBDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJWOLTFBRYOK-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-3-methylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C IQXJWOLTFBRYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGBJHWMPCBAGK-XSBOKVBDSA-N 5-iodanyl-6-nitro-2-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C1=CC2=C([125I])C([N+](=O)[O-])=CC=C2N=C1N1CCNCC1 IRGBJHWMPCBAGK-XSBOKVBDSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 230000007324 Aβ metabolism Effects 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N CC1CCCC1 Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- IDQNVIWPPWAFSY-AVGNSLFASA-N His-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IDQNVIWPPWAFSY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N Ile-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)O)N YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NJMXCOOEFLMZSR-AVGNSLFASA-N Leu-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NJMXCOOEFLMZSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ITWQLSZTLBKWJM-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN ITWQLSZTLBKWJM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282516 Papio anubis Species 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- SJEYSFABYSGQBG-UHFFFAOYSA-M Patent blue Chemical compound [Na+].C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C(=CC(=CC=1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 SJEYSFABYSGQBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- MQWISMJKHOUEMW-ULQDDVLXSA-N Phe-Arg-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MQWISMJKHOUEMW-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N Tyr-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- NUVGOSUEXBGXHK-UHFFFAOYSA-N [2-(4-aminophenyl)-1,3-benzothiazol-6-yl] methanesulfonate Chemical compound S1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2N=C1C1=CC=C(N)C=C1 NUVGOSUEXBGXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000980 acid dye Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000975 allocortex Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229940038926 butyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229950005953 camsilate Drugs 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002090 carbon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical class COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000005183 environmental health Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 150000002211 flavins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009432 framing Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 108010052322 limitin Proteins 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940059349 medical air Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OEOPVJYUCSQVMJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C)C=C2S1 OEOPVJYUCSQVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000869 occipital lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001027 periallocortex Anatomy 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 231100000175 potential carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- FVAUCKIRQBBSSJ-VVUPZWBASA-M sodium;iodine-123(1-) Chemical compound [Na+].[123I-] FVAUCKIRQBBSSJ-VVUPZWBASA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- BBDNZMUIQBRBJH-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid;toluene Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC1=CC=CC=C1 BBDNZMUIQBRBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000007470 synaptic degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
- C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/60—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances involving radioactive labelled substances
Abstract
本发明提供苯并噻唑衍生物化合物、包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法以及使用所述化合物来检测淀粉状蛋白沉积物和诊断以淀粉状蛋白沉积物为特征的疾病、障碍或病症的方法。发现所述化合物在诊断和治疗患有普遍累积神经炎性斑的疾病的患者中特别有用。所述疾病状态或疾病包括但不限于阿尔茨海默病(Alzheimer’s?disease)、家族性阿尔茨海默病、唐氏综合征(Down’sSyndrome)和载脂蛋白E4等位基因纯合子。
Description
本申请是申请号为200480012503.5、申请日为2004年3月15日、同题的专利申请的分案申请。
相关专利申请的交叉引用
本申请是于2003年3月14日申请的美国专利申请顺序号10/388,173以及于2003年8月22日申请的美国专利申请顺序号10/645,847的部分继续申请,所述专利申请的全部公开内容通过引用结合到本文中。
技术领域
本发明涉及适用于使活的患者体内的淀粉状蛋白沉积物成像的硫代黄素化合物及具体衍生物。更准确地讲,本发明涉及用硫代黄素衍生物使脑内淀粉状蛋白沉积物成像以便死前诊断出阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)的体内方法。本发明也涉及所述化合物的治疗用途。
背景技术
阿尔茨海默病(“AD”)是以记忆力丧失和其它认知缺陷为特征的神经变性性疾病。McKhann等,Neurology34:939(1984)。在美国,这是痴呆的最常见原因。AD可侵袭40-50岁年龄的人,但是,因为不做危险的脑组织活检则难以确诊该病,所以发病时间是未知的。AD的发病率随年龄增加而增加,估计高达40-50%的受累群体年龄为85-90岁。Evans等,JAMA262:2551(1989);Katzman,Neurology43:13(1993)。
研究表明,脑内淀粉状蛋白沉积在阿尔茨海默病(AD)的发病中是早期病因事件。淀粉状蛋白沉积的发展导致涉及学习和记忆的脑区内形成神经炎性斑和神经原纤维缠结。典型的阿尔茨海默神经炎性斑包括周围环绕着淀粉状蛋白物质核心的营养不良性神经突。淀粉状蛋白核心的主要成分是称为淀粉状蛋白-β(Aβ)的蛋白。
在实践中,通过脑组织检查(通常是在尸检中)来确诊AD。Khachaturian,Arch.Neurol.42:1097(1985);McKhann等,Neurology34:939(1984)。从神经病理学上讲,该病的特征是存在神经炎性斑(NP)、神经原纤维缠结(NFT)和神经元丧失,以及各种不同的发现。Mann,Mech.AgeingDev.31:213(1985)。阿尔茨海默病死者脑组织的尸检切片显示,存在着AD特有的神经炎性斑的蛋白质性胞外核心形式的淀粉状蛋白。
这些神经炎性斑的淀粉状蛋白核心由称为β-淀粉状蛋白(Aβ)的蛋白质组成,所述蛋白主要以β-折叠片构型排列。Mori等,JournalofBiologicalChemistry267:17082(1992);Kirschner等,PNAS83:503(1986)。神经炎性斑是该病的早期和不变方面。Mann等,J.Neurol.Sci.89:169;Mann,Mech.AgeingDev.31:213(1985);Terry等,J.Neuropathol.Exp.Neurol46:262(1987)。
在察觉到临床症状之前,Aβ可能早就开始沉积了。目前推荐用于诊断AD的“最小镜检标准”是基于脑内发现的神经炎性斑的数量。Khachaturian,Arch.Neurol.,参见上文(1985)。但是,对神经炎性斑数量的评价必须延迟至死亡后方可进行。
含有淀粉状蛋白的神经炎性斑是AD以及唐氏综合征(Down’sSyndrome)和载脂蛋白E4等位基因为纯合的个体(这样的个体很可能会发展成AD)的脑部特定区的主要特征。Corder等,Science261:921(1993);Divry,P.,J.Neurol.Psych.27:643-657(1927);Wisniewski等,载于Zimmerman,H.M.(编著):PROGRESSINNEUROPATHOLOGY(Grune和Stratton,N.Y.1973)第1-26页。
用硫代黄素S或刚果红进行脑切片染色,容易证明脑淀粉状蛋白。Puchtler等,J.Histochem.Cytochem.10:35(1962)。刚果红染色的淀粉状蛋白的特征是二色性,表现出黄绿偏振色。二色性结合是淀粉状蛋白β-折叠片结构的结果。Glenner,G.N.Eng.J.Med.302:1283(1980)。有关淀粉状蛋白的生物化学和组织化学的详细讨论可以参见Glenner,N.Eng.J.Med.,302:1333(1980)。
迄今为止,主要通过临床标准评价、脑组织活检和尸体组织研究,已经进行了AD的诊断。开发阿尔茨海默病体内诊断方法的研究工作包括:(1)遗传试验,(2)免疫测定法,(3)造影技术。
Aβ代谢上的异常对于发生AD来说是必要而充分的,其证据是根据在几个罕见的具有AD的常染色体显性形式的家族中发现了Aβ前体蛋白的点突变。Hardy,NatureGenetics1:233(1992);Hardy等,Science256:184(1992)。这些突变发生在从其前体蛋白产生Aβ所必需的N-端和C-端切割点附近。St.George-Hyslop等,Science235:885(1987);Kang等,Nature325:733(1987);PotterWO92/17152。然而,对许多AD家族的遗传分析已经证明,AD在遗传上是不同的。St.George-Hyslop等,Nature347:194(1990)。仅在一些早期发病AD的家族中发现与21号染色体标记的连锁,而在晚期发病AD的家族中没有发现。Sherrington等,Nature375:754-760(1995)最近已经鉴定了14号染色体上的一个基因,预测其产物含有多个跨膜结构域并且类似于膜内在蛋白。该基因可占到早期发病的常染色体显性AD的70%。初步数据表明,该14号染色体突变会引起Aβ产生增加。Scheuner等,Soc.Neurosci.Abstr.21:1500(1995)。在早期发病AD的伏尔加-德国后裔(VolgaGermankindred)的1号染色体中一个非常类似的基因上,已经鉴定出了突变。Levy-Lahad等,Science269:973-977(1995)。
已经表明,对载脂蛋白E基因型的筛选有助于AD的诊断。Scott,Nature366:502(1993);Roses,Ann.Neurol.38:6-14(1995)。然而,该技术有难度,因为载脂蛋白E4等位基因仅仅是AD的危险因子,并非疾病标记。它在许多AD患者中并不存在,而且存在于许多非痴呆型老人中。Bird,Ann.Neurol.38:2-4(1995)。
已经开发了免疫测定法,以检测AD患者体内神经化学标记的存在并检测脑脊液中的AD相关性淀粉状蛋白。Warner,Anal.Chem.59:1203A(1987);Potter,世界专利第92/17152号;Glenner等,美国专利第4,666,829号。并未证明这些诊断AD的方法能检测出所有患者的AD(特别是在疾病早期),并且该方法相对来讲是侵入性的,需要做脊椎穿刺。另外,已经进行了多项研究,以开发单克隆抗体作为Aβ成像的探针。Majocha等,J.Nucl.Med.,33:2184(1992);Majocha等,WO89/06242和Majocha等,美国专利5,231,000。抗体探针的主要缺点是难以使这些大分子穿越血脑屏障。采用抗体进行AD的体内诊断需要血脑屏障明显异常,以便进入大脑内。尚没有令人信服的有用证据,证明AD中血脑屏障存在异常。Kalaria,Cerebrovascular&BrainMetabolismReviews4:226(1992)。
已经使用放射性标记Aβ肽,来标记AD脑切片中弥散型斑、致密型斑和神经炎性型斑。参见Maggio等,WO93/04194。然而,这些肽与抗体的所有缺点一样。具体地讲,肽在正常情况下不能以成像所需数量穿越血脑屏障,并且因为这些探针与弥散型斑起反应,所以它们可能对AD并非是特异性的。
神经炎性斑和神经原纤维缠结是AD的两个最具特征性的病理学指标。Klunk和Abraham,PsychiatricDevelopment,6:121-152(1988)。病斑最早发生在新皮质中,在其中它们相对来说分布均匀。Thal等,Neurology58:1791-1800(2002)。缠结首先出现在边缘区(例如transentorhinalcortex)并且以可预测的局部解剖模式发展到新皮质。Braak和Braak,ActaNeuropathologica82:239-259(1991)。Arnold等对NFT和神经炎性斑在AD患者脑中分布进行了作图。Arnold等,Cereb.Cortex1:103-116(1991)。与NFT相比,一般而言,神经炎性斑在整个皮质中分布更均匀,只有在边缘不均皮质周围(limbicperiallocortex)和不均皮质(这些区域具有最高NFT密度)的非常少的神经炙性斑例外。通过硫代黄素-S染色,颞叶和枕叶具有最高神经炎性斑密度,边缘叶和额叶具有最低密度,而顶叶居中。Arriagada等,Neurology42:1681-1688(1992)。Arriagada等研究了假定非痴呆型老人的脑中AD型病理变化的局部解剖分布。他们的观察表明,多数超过55岁的个体至少具有少量的NFT和病斑。免疫组织化学定义的SP亚型具有截然不同的分布模式:其新皮质区中存在的Aβ-免疫活性斑远远高于边缘区,而Alz-50免疫活性斑不常见并且仅限于含有Alz-50-阳性神经元和NFT的那些区域。这些模式表明,在衰老和AD中导致NFT和SP的病理过程具有共性。
病斑和缠结是否是AD中发现的神经变性过程的副产物,或者它们是否是神经元细胞死亡的原因,尚在争论之中。Ross,CurrentOpinioninNeurobiol.96:644-650(1996);Terry,J.ofNeuropath.&Exp.Neurol.55:1023-1025(1996);Terry,J.NeuralTransmission-增刊53:141-145(1998)。有确凿证据表明,新皮质和海马突触丧失与发病前的认知状态有密切关系。一些研究人员认为,由微管相关蛋白即τ蛋白的过度磷酸化导致的微管结构和功能的破坏,一般在AD中、特别在突触损失中起到关键性病因的作用。Terry,J.ofNeuropath.&Exp.Neurol.55:1023-1025(1996);Terry,J.ofNeuralTransmission-增刊53:141-145(1998)。已经提出氧化性损伤和膜分解在AD中起到重要作用。Perry,FreeRadicalBiology&Medicine28:831-834(2000);Pettegrew等,AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences826:282-306(1997)。也已经认为,包括细微的慢性脑灌注不足在内的血管因素也与AD发病有关。DelaTorre,AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences903:424-436(2000);DiIorio等,Aging(Milano)11:345-352(1999)。尽管所有这些因素在AD的发病中可能起到一定作用,但是越来越多的证据指向淀粉状蛋白-β(Aβ)肽加工的异常,Aβ肽是一种聚集成原纤维的β-折叠片结构的4kD肽。Glenner和Wong,Biochemical&BiophysicalResearchCommunications120:885-890(1984)。已经提出Aβ在AD发病中起主要作用的几个原因是:1)Aβ沉积物在唐氏综合征中是最早的AD神经病理学标记,并且可以比NFT的形成早几十年;Mann等,Neurodegeneration1:201-215(1992);Naslund等,JAMA283:1571-1577(2000);2)β-淀粉状蛋白病对AD具有相对特异性并且是密切相关的疾病;Selkoe,TrendsinNeurosciences16:403-409(1993);3)Aβ对培养神经元有毒,YanknerNeurobiol.Aging13:615-616(1992);Mattson等,J.Neuroscience12:376-389(1992);Shearman等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:1470-1474(1994),其毒性看来依赖于β-片层二级结构并且聚集成至少是寡聚物。Lambert等Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:6448-6453(1989);Pike等,J.Neuroscience13:1676-1687(1993);Simmons等,MolecularPharmacology45:373-379(1994)。尽管Aβ确实以平衡分布的单体部分、寡聚部分和原纤维部分/病斑部分存在,但是已经十分肯定地认为Aβ的寡聚物形式是关键的神经毒性成分。Selkoe,Alzheimerdisease,R.D.Terry等编著,第293-310页,LippincottWilliams和Wilkins,Philadelphia(1999);Selkoe,Science298,789-91(2002)。对寡聚Aβ毒性效应的识别,业已构成危及某些反对AD“淀粉状蛋白级联假说”的基础。Terry,Ann.Neurol.49:684(2001)。也许对于Aβ在AD发病中的作用来说,最有力的证据是发现了淀粉状蛋白前体蛋白(APP)基因的突变,所述突变产生早期发病的家族性AD的某些形式。Goate等,Nature349:704-706(1991)。另外,常染色体显性AD的所有家族性形式共同具有水平升高的聚集更快的Aβ的42个氨基酸形式。YounkinRinshoShinkeigaku-ClinicalNeurology37:1099(1997)。相比之下,没有发现τ蛋白突变会引起AD。而τ(17号染色体)中的突变与伴有帕金森神经功能障碍(Parkinsonism)的额颞叶性痴呆(frontotemporaldementia)有关。Goedert等,Neuron21:955-958(1998)。最近的证据表明,脑内Aβ水平和AD的认知减退之间有密切关系,而且淀粉状蛋白沉积在AD的发病过程中看来是很早、也许在最先的事件,先于任何认知减退。Naslund等,JAMA283:1571-1577(2000)。它的存在可调节许多生化途径,导致更多的其它蛋白沉积、星形神经胶质细胞和小神经胶质细胞的活化,最终是神经元细胞死亡,其结果是认知障碍。
数据表明,淀粉状蛋白结合化合物对AD和II型糖尿病具有治疗潜力。在神经炎性斑周围发现的形态学反应(包括活性星形细胞增多、营养不良性神经突、活化的小神经胶质细胞、突触损失和完全补体激活)都表明,神经毒性和细胞变性过程就发生在邻近这些Aβ沉积物的区域。Joachim等,Am.J.Pathol.135:309(1989);Masliah等,出处同上,137:1293(1990);Lue和Rogers,Dementia3:308(1992)。已经报道了在许多体外细胞类型中Aβ诱导的神经毒性和细胞变性。Yankner等,Science250:279(1990);Roher等,BBRC174:572(1991);Frautschy等,Proc.Natl.Acad.Sci.88:83362(1991);Shearman等,出处同上.91:1470(1994)。已经表明,Aβ肽的聚集对体外神经毒性来说是必要的。Yankner,Neurobiol.Aging13:615(1992)。最近,三个实验室都已经报告了结果,表明刚果红体外抑制Aβ诱导的神经毒性和细胞变性。Burgevin等,NeuroReport5:2429(1994);Lorenzo和Yankner,Proc.Natl.Acad.Sci.91:12243(1994);Pollack等,NeuroscienceLetters184:113(1995);Pollack等,NeuroscienceLetters197:211(1995)。其机制看来涉及对原纤维形成的抑制和对已形成的原纤维的神经毒性的阻止。Lorenzo和Yankner,Proc.Natl.Acad.Sci.91:12243(1994)。刚果红也显示出保护胰岛细胞免受胰岛淀粉样肽(Amylin)引起的毒性。Lorenzo和Yankner,Proc.Natl.Acad.Sci.91:12243(1994)。胰岛淀粉样肽是一种类似于Aβ的原纤维状肽,其在II型糖尿病的胰脏中积聚。
本领域已知某些偶氮染料例如刚果红可能致癌。Morgan等EnvironmentalHealthPerspectives,102(增刊)2:63-78,(1994)。这种潜在的致癌性看来主要是基于这一事实:偶氮染料普遍会被肠道细菌代谢为游离的母体胺。Cerniglia等,Biochem.Biophys.Res.Com.,107:1224-1229,(1982)。对于联苯胺染料(和许多其它取代的联苯胺)来说,它是游离胺,是致癌物。这些因子对淀粉状蛋白造影研究来说没有什么影响,所述研究中极少量高比活放射性标记染料将直接注射到血流中。在此情况下,用药量可以忽略不计,染料将不接触肠道细菌。
在治疗性应用的情况下,这些事实至关重要。从治疗性化合物中释放已知的致癌物是不可接受的。重氮染料代谢的第二个问题是,多数给予的药物在吸收前就被肠道细菌代谢。这降低的生物利用度是一个缺点,尽管释放的代谢物是无害的。
硫代黄素T是碱性染料,最初于1959年由Vassar和Culling,Arch.Pathol.68:487(1959)描述为选择性淀粉状蛋白染料。Schwartz等,Zbl.Path.106:320(1964)于1964年首次证明硫代黄素S(一种酸性染料)作为淀粉状蛋白染料的用途。至此,详细研究了硫代黄素T和硫代黄素S的特性。Kelenyi,J.Histochem.Cytochem.15:172(1967);Burns等,J.Path.Bact.94:337(1967);Guntern等,Experientia48:8(1992);LeVine,Meth.Enzymol.309:274(1999)。硫代黄素S通常用于AD脑淀粉状蛋白沉积的死后研究,所述研究已显示是证明老年斑的最灵敏技术之一。Vallet等,ActaNeuropathol.83:170(1992)。硫代黄素T经常用作研究可溶性淀粉状蛋白聚集成β-片层原纤维的试剂。LeVine,Prot.Sci.2:404(1993)。已经推荐使用涉及硫代黄素T的季铵衍生物作为淀粉状蛋白造影剂,尽管没有证据表明大脑摄取这些试剂。Caprathe等,美国专利第6,001,331号。
既然早在察觉到AD临床症状之前,淀粉状蛋白可能早就开始沉积了,因此淀粉状蛋白沉积物的检测和定量可以促进AD的早期、发现症状之前的诊断。参见美国专利第6,417,178号。造影技术例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)在监测脑内淀粉状蛋白沉积物累积情况及其与AD发展的关系上是有效的。要应用这些技术,需要开发易于进入脑内并且在体内选择性结合淀粉状蛋白沉积物的放射性配体。
生前无法评价AD的淀粉状蛋白沉积,只能在死后进行评价,这妨碍了对这一危害性疾病的研究。需要在死前定量测定淀粉状蛋白沉积的方法,作为轻微病例或临床疑难病例以及监控靶向预防Aβ沉积的治疗效果的诊断工具。因此,通过体内脑实质淀粉状蛋白造影,开发在死前诊断AD的安全而特异性的方法,是至关重要的。尽管目前已经进行了各种研究以在体内诊断AD,但是仍然没有用于脑淀粉状蛋白的死前探针。尚没有这样的方法:使用对淀粉状蛋白具有高亲和性且具有低毒性的探针,可以穿越血脑屏障,并且与结合正常脑相比更有效地结合AD脑,以便在死前鉴定脑内AD淀粉状蛋白沉积物。因此,尚没有用于AD体内诊断的方法能满足这些标准。
需要淀粉状蛋白结合化合物,所述化合物无毒而且可以穿越血脑屏障,并因而可用于诊断。为此,本发明人已经确定,在不同位置上的不同取代可以根据其取代基的位置而增加结合亲和性。
另外,本发明人已经开发了一系列不带电荷的硫代黄素T衍生物,作为淀粉状蛋白造影剂,所述造影剂对淀粉状蛋白沉积物表现出高亲和性和穿越血脑屏障的高渗透性。这些淀粉状蛋白造影剂的各项体外和体内研究表明,它们以在正电子发射断层扫描研究中通常能达到的浓度,特异性结合淀粉状蛋白沉积物。在人脑复杂环境中,淀粉状蛋白显像化合物的非特异性结合低,甚至在缺乏淀粉状蛋白沉积物的对照脑中也是如此。这些化合物在毫微摩尔浓度下看来不结合神经原纤维缠结。
发明内容
因此,本发明的一个实施方案提供化合物,所述化合物通过使脑实质中淀粉状蛋白体内造影,提供用于在死前安全而特异性诊断AD的方法。用于该目的的化合物为下式化合物:
其中Z为S、NR′、O或C(R′)2,在此情况下杂环的互变异构体可为吲哚,其中R′为H或低级烷基:
其中Y为NR1R2、OR2或SR2;
其中下式中的氮不为季铵:
其中R1和R2各自独立地选自以下基团:H、低级烷基、(CH2)nOR′(其中n=1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(其中X=F、Cl、Br或I)、(C=O)-R′、Rph和(CH2)nRph(其中n=1、2、3或4,而Rph代表未取代或取代的苯基,其中苯基取代基选自以下R3-R10中定义的任何非苯基取代基,R′为H或低级烷基);
R3-R10各自独立地选自以下基团:H、F、Cl、Br、I、低级烷基、(CH2)nOR′(其中n=1、2或3)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C=O)-R′、N(R′)2、NO2、(C=O)N(R′)2、O(CO)R′、OR′、SR′、COOR′、Rph、CR′=CR′-Rph、CR2′-CR2′-Rph(其中Rph代表未取代或取代的苯基,其中苯基取代基选自R1-R10中定义的任何非苯基取代基,R′为H或低级烷基)、三烷基锡和式W-L或V-W-L的螯合基团(带有或不带有螯合金属基团),其中V选自-COO-、-CO-、-CH2O-和-CH2NH-;W为-(CH2)n,其中n=0、1、2、3、4或5;L为:
其中M选自Tc和Re。
另一个实施方案涉及下式I化合物或所述化合物的药物可接受的盐、水合物、溶剂合物或前体药物:
其中:
R1为氢、-OH、-NO2、-CN、-COOR、-OCH2OR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或卤素,其中R1的一个或多个原子任选是放射性标记原子;
R为C1-C6烷基,其中一个或多个碳原子任选是放射性标记原子;
R2为氢、非放射性卤素或放射性卤素;
R3为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基;和
R4为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,其中当R2为氢或非放射性卤素时,所述烷基、烯基或炔基包含放射性碳或者被放射性卤素取代;
前提条件是当R1为氢或-OH、R2为氢且R4为-11CH3时,则R3为C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基;和
进一步的前提条件是当R1为氢、R2为氢且R4为-CH2CH2CH2 18F时,则R3为C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
另一个实施方案涉及选自下列结构1-45的化合物,所述化合物用于记载的公开方法中:
再一个实施方案涉及具有选自下列结构的淀粉状蛋白结合化合物:
在再一个实施方案中,本发明的淀粉状蛋白结合化合物与Aβ结合,当通过结合合成的Aβ肽或阿尔茨海默病脑组织来测定时,其解离常数(KD)介于0.0001μM和10.0μM之间。
本发明的另一个实施方案涉及本发明淀粉状蛋白结合化合物的合成方法,所述化合物具有至少一个选自以下的取代基:131I、125I、123I、76Br、75Br、18F和19F,所述方法包括下述步骤:通过使所述化合物与含有131I、125I、123I、76Br、75Br、18F或19F的物质进行反应,而标记所述淀粉状蛋白结合化合物,所述化合物中至少一个取代基是三烷基锡。
本发明的另一个实施方案涉及用于淀粉状蛋白沉积物体内造影的药物组合物,所述组合物包含(a)本发明的淀粉状蛋白结合化合物和(b)药物可接受的载体。
本发明的另一个实施方案是一种检测受试者体内淀粉状蛋白沉积物的体内方法,所述方法包括下述步骤:(a)给予可检测量的药物组合物,所述组合物含有标记的淀粉状蛋白结合化合物,然后检测所述化合物与受试者体内的淀粉状蛋白沉积物的结合。在该实施方案的一个优选方面,所述淀粉状蛋白沉积物位于受试者的脑内。在该实施方案的一个特别优选的方面,所述受试者怀疑患有选自以下的疾病或综合征:阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病、唐氏综合征和载脂蛋白E4等位基因的纯合子.在该实施方案的另一个特别优选的方面,所述检测选自γ-成像、磁共振成像和磁共振波谱。在该实施方案的一个优选方面,所述γ-成像是PET或SPECT。在该实施方案的另一个优选方面,所述药物组合物是通过静脉内注射给药。在该实施方案的另一个优选方面,将(i)所述化合物与受试者小脑除外的其它脑区的结合与(ii)所述化合物与受试者小脑结合的比率与在正常受试者中的比率进行比较。
在另一个实施方案中,将淀粉状蛋白沉积物的体内检测用于诊断阿尔茨海默病。
另一个实施方案涉及检测活检或尸检人体组织或动物组织中淀粉状蛋白沉积物的方法,所述方法包括下述步骤:(a)使福尔马林固定的组织或新鲜冷冻的组织与本发明淀粉状蛋白结合化合物溶液一起孵育,以形成带有标记的沉积物,然后(b)检测所述标记沉积物。在该实施方案的一个优选方面,所述溶液由25-100%乙醇和水(作为该溶液的其余部分)组成,其中所述溶液被本发明的淀粉状蛋白结合化合物饱和。在该实施方案的一个特别优选的方面,所述溶液由含有0-50%乙醇的含水缓冲液(例如tris或磷酸盐)组成,其中所述溶液含有0.0001-100μM本发明的淀粉状蛋白结合化合物。在该实施方案的一个特别优选方面,所述检测用选自以下的显微镜技术进行:明视野显微镜术、荧光显微镜术、激光-共焦显微镜术和交叉偏振光显微镜术(cross-polarizationmicroscopy)。
另一个实施方案涉及定量测定活检或尸检组织中的淀粉状蛋白含量的方法,所述方法包括下述步骤:a)使本发明淀粉状蛋白结合化合物的放射性标记衍生物与活检或尸检组织匀浆一起孵育,b)将结合组织的与未结合组织的本发明淀粉状蛋白结合化合物的放射性标记衍生物进行分离,c)定量测定结合组织的本发明淀粉状蛋白结合化合物的放射性标记衍生物,和d)通过与标准进行比较,将结合组织的本发明淀粉状蛋白结合化合物的单位换算成每100mg组织多少微克淀粉状蛋白的单位。
另一个实施方案涉及区别阿尔茨海默病脑和正常脑的方法,所述方法包括下述步骤:a)从正常受试者和怀疑患有阿尔茨海默病的受试者的(i)小脑和(ii)同一脑的小脑除外的其它脑区,获取组织;b)将所述组织与本发明的硫代黄素淀粉状蛋白结合化合物的放射性标记衍生物一起孵育,致使所述组织中的淀粉状蛋白与本发明淀粉状蛋白结合化合物的放射性标记衍生物结合;c)按照上述方法,定量测定与本发明淀粉状蛋白结合化合物的放射性标记衍生物结合的淀粉状蛋白量;d)计算小脑除外的其它脑区中的淀粉状蛋白含量与小脑中的淀粉状蛋白含量的比率;e)将正常受试者组织中的淀粉状蛋白含量的比率以及怀疑患有阿尔茨海默病的受试者组织中的淀粉状蛋白含量的比率进行比较;和f)如果怀疑患有阿尔茨海默病的受试者脑的所述比率超过正常受试者脑的比率的90%的话,就可以确诊阿尔茨海默病。
本发明的另一个实施方案涉及本发明的化合物,所述化合物用于特异性结合淀粉状蛋白沉积物优于神经原纤维缠结。
另一个实施方案涉及在体内脑组织中选择性结合淀粉状蛋白斑而不结合神经原纤维缠结的方法,所述方法包括给予有效量的本发明化合物,致使所给予化合物的血浓度在体内保持低于10nM。
再一个实施方案涉及本发明的新型化合物,其中所述化学式中至少一个原子被放射性标记取代,具体地讲,其中所述放射性标记是11C。
再一个实施方案涉及涉及本发明的新型化合物,其中所述化学式中的至少一个原子选自3H、131I、125I、123I、76Br、75Br、18F、CH2-CH2-X*、O-CH2-CH2-X*、CH2-CH2-CH2-X*、O-CH2-CH2-CH2-X*(其中X*=131I、125I、76Br、75Br或18F)、19F、125I、选自低级烷基的含碳取代基、(CH2)nOR′、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(其中X=F、Cl、Br或I)、CN、(C=O)-R′、(C=O)N(R′)2、O(CO)R′、COOR′、CR′=CR′-Rph和CR2′-CR2′-Rph,其中至少一个碳是11C、13C或14C和W-L*或V-W-L*形式的螯合基团(具有螯合金属基团),其中V选自-COO-、-CO-、-CH2O-和-CH2NH-;W为-(CH2)n,其中n=0、1、2、3、4或5;L*为:
其中M*为99mTc。
另一个实施方案涉及式1-45化合物之一或式I化合物在诊断有需要的患者的阿尔茨海默病中的用途。
另一个实施方案涉及式1-45化合物之一或式I化合物在制备用于诊断有需要的患者的阿尔茨海默病的药物中的用途。
根据本文所公开的本发明的说明书和实践方面,本发明的其它实施方案对于本领域技术人员来说将会是显而易见的。本说明书仅应示为示例性的,本发明的准确范围和精神将在以下权利要求中指明。此外,本文引用的所有文件都通过引用结合到本文中。
附图说明
图1显示硫代黄素S和硫代黄素T的结构;
图2显示本发明的两种硫代黄素衍生物的结构;
图3显示AD患者荧光染色的脑额皮质的4个连续切片;
图4显示在β-片层原纤维中柯胺G和硫代黄素T可能的结合位点;
图5显示使用柯胺(Chrysamine)G、硫代黄素S和硫代黄素T和本发明衍生物(BTA-0、BTA-1和BTA-2)的竞争性测定;
图6显示在注射了标记的BTA-1、6-MeO-BTA-1和6-Me-BTA-1的狒狒额皮质中时程放射性;和
图7显示在对狒狒脑进行两个水平的静脉内注射[N-甲基-11C]BTA-1后的横向(tranverse)正电子发射断层扫描图像。
图8显示用本发明衍生物(BTA-1)染色的人脑和转基因小鼠脑的死后切片。
图9显示活的转基因小鼠中使用本发明衍生物(BTA-1)染色的体内标记的淀粉状蛋白斑和血管淀粉状蛋白用多光子显微镜显像。
图10A显示对照脑、阿尔茨海默病脑和非阿尔茨海默病型痴呆脑匀浆的[3H]结合的数据比较。
图10B显示在对照脑、阿尔茨海默病脑和非阿尔茨海默病型痴呆脑的个体间的额皮质和小脑进行比较的数据比率。
图11A-F显示本发明化合物对淀粉状蛋白斑优于神经原纤维缠结的特异性,其中A和B表示内嗅皮质,C和D表示额皮质,E和F表示BraakII期对照脑的小脑。
图12表显示[3H]BTA-1结合BraakII对照脑和BraakVIAD脑(AD02)的特定区。
图13显示[3H]BTA-1与AD的额灰质和同一AD基底额白质的匀浆结合的曲线。
图14显示放射自显影图和荧光显微图,显示用淀粉状蛋白染料X-34染色的[I-125]6-OH-BTA-0-3′-I结合病斑和脑血管淀粉状蛋白和淀粉状蛋白沉积物的重叠情况。左:[I-125]6-OH-BTA-0-3′-I与来自死后AD脑的新鲜冷冻组织结合的放射自显影图。深色区显示[I-125]6-OH-BTA-0-3′-I的定位,外廓为红色。[I-125]6-OH-BTA-0-3′-I的结构示于左下方。右:用淀粉状蛋白染料X-34染色的同一片死后AD脑组织。明亮区表明病斑和脑血管淀粉状蛋白。中间:左图用X-34染色的放射自显影图的红色外廓的重叠表明,约1∶1的[I-125]6-OH-BTA-0-3′-I与病斑和脑血管淀粉状蛋白结合的对应性。插图:显示中间图中方框区的2.25倍放大。比例尺为1000μm。
图15显示,注射了化合物B(2-(3-[18F]-氟-4-甲氨基-苯基)-苯并噻唑-6-酚)后,从狒狒脑的三个区的放射性渗透和清除的时间-活性曲线。
图16显示,注射了放射性配体的[羰基-11C]WAY100635、[11C](+)-McN5652和[18F]阿坦色林后,从狒狒小脑(缺乏特异性结合的参考区)的放射性渗透和清除的时间-活性曲线,与化合物B行为的比较。
图17显示,注射化合物C(2-[4-(3-18F-氟-丙基氨基)-苯基]苯并噻唑-6-酚)后,从狒狒脑中的放射性渗透和清除的时间-活性曲线。
图18显示,与化合物C行为相比较,注射了放射性配体[羰基-11C]WAY100635、[11C](+)-McN5652和[18F]阿坦色林后,从狒狒小脑(缺乏特异性结合的参考区)的放射性渗透和清除的时间-活性曲线。
具体实施方式
本发明发现了硫代黄素化合物及其放射性标记衍生物在体内穿越血脑屏障的能力,以及结合沉积在神经炎性(并非弥散型)斑上的Aβ、结合沉积在脑血管淀粉状蛋白上的Aβ和结合由沉积在NFT的蛋白组成的淀粉状蛋白的能力。本化合物是硫代黄素S和T的非季铵类衍生物,所述衍生物已知可对组织切片上的淀粉状蛋白进行染色并且体外结合合成的Aβ。Kelenyi,J.Histochem.Cytochem.15:172(1967);Burns等,J.Path.Bact.94:337(1967);Guntern等,Experientia48:8(1992);LeVine,Meth.Enzymol.309:274(1999)。
本发明的硫代黄素衍生物具有以下的每个特征:(1)体外特异性结合合成的Aβ和(2)能在体内穿越正常的血脑屏障。
分子建模
使用计算机建模程序Alchemy2000(Tripost,Inc.(St.Louis,MO)的产品),进行分子建模,产生了呈反向平行β片层构象的Aβ肽链。Kirschner等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.83:503(1986)。淀粉状蛋白肽位于发夹环内,参见Hilbich等,J.Mol.Biol.218:149(1991),并且无需进一步进行结构精修即可使用。Aβ肽如此排列,使得互换链的间距为这是β-片层原纤维的特性。Kirschner,出处同上。硫代黄素T衍生物能量最小,以原纤维模型排列,以最大地接触Aβ(1-42)的Asp-23/Gln-15/His-13。
特异性结合Aβ合成肽的特性:亲和性、动力学、最大结合
按照上述用于柯胺G结合的方法,使用合成Aβ(1-40)和2-(4′-[11C]甲氨基-苯基)-苯并噻唑(N-甲基-11C)BTA-1)的磷酸缓冲盐溶液(pH7.0)或甘氨酸缓冲液/20%乙醇(pH8.0)溶液,分析硫代黄素衍生物的结合特性。Klunk等,Neurobiol.Aging15:691(1994)。
Aβ(1-40)的氨基酸序列如下:
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
Asp | Ala | Glu | Phe | Arg | His | Asp | Ser | Gly | Tyr | Glu | Val |
13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 |
His | His | Gln | Lys | Leu | Val | Phe | Phe | Ala | Glu | Asp | Val |
25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 |
Gly | Ser | Asn | Lys | Gly | Ala | Ile | Ile | Gly | Leu | Met | Val |
37 | 38 | 39 | 40 | ||||||||
Gly | Gly | Val | Val |
定义
“烷基”是指饱和直链或支链烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键的不饱和直链或支链烃基。实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基和正己烯基。
“炔基”是指包含至少一个碳碳三键的不饱和直链或支链烃基。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基、戊炔基和己炔基。
“烷氧基”是指通过氧键键合的烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“放射性卤素”是指放射性卤素,即放射性氟、放射性氯、放射性溴或放射性碘。
“有效量”是指产生所需效果的量。“有效量”的实例包括能够在体内使淀粉状蛋白沉积物成像的量,所述量在药用中产生可接受的毒性和生物利用度水平,和/或预防与原纤维形成有关的细胞变性和毒性。
“药物可接受的载体”是指药物可接受的物质、组合物或溶媒,例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂、包囊材料,其参与从机体的一个器官或部分携带或转运主题化合物到机体的另一个器官或部分。每种载体是“可接受的”,其含义是与制剂的其它成分相容并且适用于患者。作为药物可接受的载体的材料的实例包括但不限于:(1)糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(3)纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;(4)粉状西黄蓍胶;(5)麦芽;(6)明胶;(7)滑石粉;(8)赋形剂,例如可可脂和栓剂用蜡;(9)油,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;(10)醇类,例如丙二醇;(11)多元醇,例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;(12)酯类,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)海藻酸;(16)无热原水;(17)等渗盐水;(18)林格液;(19)乙醇;(20)pH缓冲液;(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐;和(22)已经确定的其它用于药物制剂的无毒相容性物质,例如载于REMINGTON′SPHARMACEUTICALSCIENCES,第15版,(MackPublishingCo.,1975),第1405-1412和1461-1487页,和THENATIONALFORMULARYXIV,第14版,(AmericanPharmaceuticalAssociation,1975)。
“药物可接受的盐”是指本发明化合物的酸式盐或碱式盐,所述盐具有所需的药理学活性并且没有不需要的生物学活性或其它活性。所述盐可以用酸生成,所述盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱式盐的实例包括但不限于铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱形成的盐(例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺)和与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)形成的盐。在一些实施方案中,含氮的碱性基团可以用以下试剂季铵化,所述试剂包括低级烷基卤(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物);硫酸二烷基酯例如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯;长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物;芳烷基卤(例如苯乙基溴)。
“前体药物”是指本发明化合物的衍生物,其经历生物转化例如代谢后方才表现出它的药理学效果。前体药物按以下目的来配制:改进化学稳定性,改善患者的可接受性和依从性,改进生物利用度,延长作用持续时间,改善器官选择性、改进配方(例如增加水溶解性),和/或降低副作用(例如毒性)。使用例如描述于以下文献的常规方法,可以容易地从本发明化合物制备前体药物:BURGER′SMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGCHEMISTRY,第5版,第1卷(1995),第172-178页和第949-982页。
“动物”是指具有感觉和随意活动能力并且其存在需要氧和有机食物的活的生物体。实例包括但不限于以下成员:人、马、猪、牛、鼠、犬和猫等。就人来说,“动物”也可认为是“患者”。
“哺乳动物”是指温血脊椎动物。
“治疗”是指:
(i)防止动物发生疾病、障碍或病症,所述动物易患所述疾病、障碍和/或病症但尚未诊断患有所述疾病、障碍和/或病症;
(ii)抑制所述疾病、障碍或病症,即阻止其发展;和/或
(iii)减轻所述疾病、障碍或病症,即使所述疾病、障碍和/或病症消退。
除非上下文中另有说明,单数的术语当出现在本申请中时其定义可外延到用于它们的复数对应物;同样,复数的术语当出现在本申请中时其定义可外延到它们的单数对应物。
化合物
本发明提供放射性标记苯并噻唑衍生物化合物,作为淀粉状蛋白造影剂。
准确地讲,本发明提供一种下式I化合物或所述化合物的药物可接受的盐、水合物、溶剂合物或前体药物:
其中:
R1为氢、-OH、-NO2、-CN、-COOR、-OCH2OR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或卤素,其中R1的一个或多个原子可以为放射性标记原子;
R为C1-C6烷基,其中一个或多个碳原子可以为放射性标记原子;
R2为氢、非放射性卤素或放射性卤素;
R3为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基;和
R4为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,其中当R2为氢或非放射性卤素时,所述烷基、烯基或炔基包含放射性碳或者被放射性卤素取代;
前提条件是当R1为氢或-OH、R2为氢且R4为-11CH3时,则R3为C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基;
进一步的前提条件是当R1为氢、R2为氢且R4为-(CH2)3 18F时,则R3为C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
放射性碳的实例包括但不限于11C、13C和14C。放射性卤素的实例包括但不限于131I、125I、124I、123I、76Br、75Br、18F。在一个实施方案中,放射性卤素是125I、124I、123I或18F。在另一个实施方案中,R1为-OH。
在再一个实施方案中,R1为氢、-OH、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或卤素;R2为氢;R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,其中所述烷基、烯基或炔基包含放射性碳。作为该实施方案的实例,R1为氢、-OH、-CN、-OCH3、-CH3或-Br;R3为氢或-CH3;R4为-11CH3。
在再一个实施方案中,R2为非放射性卤素或放射性卤素,其中所述卤素是碘;R4为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,其中当R2为非放射性卤素时,所述烷基、烯基或炔基包含放射性碳。作为该实施方案的一个实例,R为-CH3;R4中的放射性碳是11C。作为另一个实例,R1为-OH或C1-C6烷氧基;R2为放射性碘;R3和R4独立地为氢或C1-C6烷基。作为再一个实例,R1为-OH;R2为-123I或-125I;R3和R4各自为氢。
在再一个实施方案中,R2为氢、放射性溴、放射性氯或放射性氟。
在再一个实施方案中,R2为放射性氟。作为该实施方案的一个实例,R1为-OH或C1-C6烷氧基;R2为18F;R3和R4独立地为氢或C1-C6烷基。作为另一个实例,R1为-OH;R3为氢;R4为-CH3。
在再一个实施方案中,R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,其中所述烷基、烯基或炔基被放射性卤素取代。作为该实施方案的一个实例,R1为-OH或C1-C6烷氧基;R2为氢;R3为氢或C1-C6烷基;R4为被18F取代的C1-C6烷基。作为另一个实例,R1为-OH;R3为氢;R4为-CH2CH2CH2 18F。
在再一个实施方案中,本发明化合物在体外选择性结合淀粉状蛋白、特别是结合合成Aβ或者在体内穿越正常血脑屏障而结合沉积在神经炎性斑中的Aβ;是可生物利用的;和/或是无毒的。
再一个实施方案涉及具有选自下列结构的淀粉状蛋白结合化合物:
使用方法
本发明化合物可用来测定动物器官或机体区(包括脑区)中一个或多个淀粉状蛋白沉积物的存在、位置和/或含量。淀粉状蛋白沉积物包括但不限于Aβ沉积物。在允许追踪淀粉状蛋白沉积的当前程序中,本发明化合物还可用于确定淀粉状蛋白沉积与疾病、障碍或病症相关临床症状发作的关系。本发明化合物最终可用于诊断以淀粉状蛋白沉积为特征的疾病、障碍或病症,例如AD、家族性AD、唐氏综合征、淀粉状蛋白病、II型糖尿病和载脂蛋白E4等位基因的纯合子。
本发明的方法确定淀粉状蛋白沉积物在患者器官或机体区(优选脑区)中的存在和位置。本方法包括给予患者可检测量的药物组合物,所述组合物含有称为“可检测化合物”的本发明淀粉状蛋白结合化合物或其药物可接受的水溶性盐。“可检测量”是指给予的可检测化合物的数量足够检测所述化合物与淀粉状蛋白的结合。“造影有效量”是指给予的可检测化合物的数量足以使所述化合物与淀粉状蛋白的结合能够成像。
本发明使用淀粉状蛋白探针,所述探针和非侵入性神经造影技术联合用于定量测定体内淀粉状蛋白沉积,所述技术例如磁共振波谱(MRS)或磁共振成像(MRI),或者γ-成像例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。术语“体内造影”是指任何能检测本文所述的标记硫代黄素衍生物的方法。对于γ-成像,测定受检器官或区域发出的辐射,并且表示为总结合或比率,其中在同一体内造影过程中,一种组织中的总结合被同一受试者的另一种组织中的总结合归一化(例如被除)。体内总结合定义为通过体内造影技术测定的组织的全部信号,无需通过以下方法校正:第二次注射等量的标记化合物以及过量的未标记的、但是却是化学上相同的化合物。“受试者,,是哺乳动物,优选人,最优选怀疑患有痴呆的人。
为了进行体内造影,在选择给定的标记时,可用的检测仪器类型是主要因素。例如,放射性同位素和19F特别适合于本发明方法的体内造影。所用仪器类型将会指导对放射性核素或稳定同位素的选择。例如,选定的放射性核素必须具有对给定类型的仪器来说是可检测的衰变类型。另一个考虑涉及放射性核素的半衰期。半衰期应足够长,使得在被靶标最大量摄取之时仍可检测,但是也应足够短,使得宿主不会遭受有害辐射。可以使用γ-成像检测本发明放射性标记化合物,其中可检测合适波长的发射γ-辐射。γ-成像的方法包括但不限于SPECT和PET。优选对于SPECT检测,选定的放射性标记将会缺乏微粒发射(particulateemission),但是在140-200keV范围内将产生大量光子。对于PET检测,放射性标记将是发射正电子的放射性核素,例如19F,所述核素将湮灭,以产生2个511keV的γ射线,所述射线可以通过PET相机检测。
在本发明中,制备淀粉状蛋白结合化合物/探针,以用于体内造影和定量测定淀粉状蛋白沉积。这些化合物可用于与以下非侵入性神经造影技术联用,所述技术例如磁共振波谱(MRS)或磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)联用。按照本发明,可以通过本领域已知的普通有机化学技术,用19F或13C标记所述硫代黄素衍生物供MRS/MRI用。例如参见ADVANCEDORGANICCHEMISTRY:REACTION,MECHANISMS,ANDSTRUCTURE,第3版,(1985),所述文献记载的内容通过引用结合到本文中。也可通过以下文献描述的本领域众所周知的技术,用18F、11C、75Br或76Br对所述硫代黄素衍生物进行放射性标记供PET用:Fowler,J.和Wolf,A.载于POSITRONEMISSIONTOMOGRAPHYANDAUTORADIOGRAPHY391-450(RavenPress,1986),所述文献记载的内容通过引用结合到本文中。也可采用任何本领域已知的技术,用123I对所述硫代黄素衍生物进行放射性标记供SPECT用。参见例如Kulkarni,Int.J.Rad.Appl.&Inst.(PartB)18:647(1991),所述文献记载的内容通过引用结合到本文中。另外,可以用任何合适的放射性碘同位素(例如但不限于131I、125I或123I),直接通过碘化重氮使重氮化氨基衍生物碘化(参见Greenbaum,F.Am.J.Pharm.108:17(1936)),或者通过不稳定的重氮化胺转化成稳定的三氮烯,或者通过将非放射性卤化前体转化成稳定的三烷基锡衍生物、然后可通过本领域众所周知的几种方法转化成碘代化合物,来标记所述硫代黄素衍生物。参见Satyamurthy和Barrio,J.Org.Chem.48:4394(1983),Goodman等,J.Org.Chem.49:2322(1984)和Mathis等,J.Labell.Comp.andRadiopharm.1994:905;Chumpradit等,J.Med.Chem.34:877(1991);Zhuang等,J.Med.Chem.37:1406(1994);Chumpradit等,J.Med.Chem.37:4245(1994)。例如,使硫代黄素的稳定的三氮烯或三烷基锡衍生物或其类似物与含有131I、125I、123I、76Br、75Br、18F或19F的卤化剂反应。因此,硫代黄素的稳定的三烷基锡衍生物及其类似物是新的前体,可用于合成多种本发明的放射性标记化合物。因此,这些三烷基锡衍生物是本发明的一个实施方案。
所述硫代黄素衍生物也可用已知的金属放射性标记物来进行放射性标记,例如锝-99m(99mTc)。放射性标记领域普通技术人员无需过多的实验就可对取代基进行修饰,以引入结合所述金属离子的配体。所述金属放射性标记硫代黄素衍生物则可用于检测淀粉状蛋白沉积物。制备99mTc的放射性标记衍生物是本领域众所周知的。参见例如Zhuang等,“NeutralandstereospecificTc-99mcomplexes:[99mTc]N-benzyl-3,4-di-(N-2-mercaptoethyl)-amino-pyrrolidines(P-BAT)(中性立体有择Tc-99m络合物:[99mTc]N-苄基-3,4-二-(N-2-疏基乙基)-氨基-吡咯烷(P-BAT))”NuclearMedicine&Biology26(2):217-24,(1999);Oya等,“SmallandneutralTc(v)OBAT,bisaminoethanethiol(N2S2)complexesfordevelopingnewbrainimagingagents(用于开发新的脑造影剂的小型中性Tc(v)OBAT——双氨基乙硫醇(N2S2)络合物)″NuclearMedicine&Biology25(2):135-40,(1998);Hom等,″Technetium-99m-labeledreceptor-specificsmall-moleculeradiopharmaceuticals:recentdevelopmentsandencouragingresults(锝-99m标记的受体特异性小分子放射性药物:最新进展和鼓舞人心的结果)″NuclearMedicine&Biology24(6):485-98,(1997)。
本发明的方法可使用核磁共振波谱检测的同位素,用于体内造影和波谱检查。特别用于磁共振波谱的元素包括19F和13C。
用于本发明的合适放射性同位素包括β-发射体、γ-发射体、正电子-发射体和x-射线发射体。这些放射性同位素包括131I、123I、18F、11C、75Br和76Br。按照本发明,用于磁共振成像(MRI)或磁共振波谱(MRS)的合适的稳定同位素包括19F和13C。用于体外定量测定活检或尸检组织匀浆中的淀粉状蛋白的合适放射性同位素包括125I、14C和3H。优选的放射性标记是11C或18F,用于PET体内造影;123I,用于SPECT造影;19F,用于MRS/MRI;以及3H或14C,用于体外研究。然而,用于目测诊断探针的任何常规方法都可用于本发明。
按照涉及检测活检组织或尸检组织中的淀粉状蛋白沉积的方法的本发明方面,所述方法包括将福尔马林固定的组织与本发明硫代黄素淀粉状蛋白结合化合物溶液一起孵育。优选所述溶液为25-100%乙醇(其余部分为水),其被本发明的硫代黄素淀粉状蛋白结合化合物饱和。在孵育时,所述化合物使组织中淀粉状蛋白沉积物着色或标记,并且染色的或标记的沉积物可以通过任何标准方法来检测或显现。所述检测方法包括显微镜技术,例如明视野显微镜术、荧光显微镜术、激光-共焦显微镜术和交叉偏振光显微镜术。
定量测定活检组织或尸检组织中的淀粉状蛋白量的方法包括:使本发明的硫代黄素标记衍生物或其水溶性、无毒盐与活检组织或尸检组织的匀浆一起孵育。通过本领域众所周知的方法得到所述组织并进行匀浆。优选的标记是放射性标记,尽管其它标记例如酶、化学发光化合物和免疫荧光化合物对技术人员来说也是众所周知的。优选的放射性标记是125I、14C或3H,所述标记包含在本文所述的上式化合物的取代基中。含有淀粉状蛋白沉积物的组织将与本发明硫代黄素淀粉状蛋白结合化合物的标记衍生物结合。然后,通过技术人员已知的任何机械方法例如过滤,将结合的组织与未结合的组织分离。然后通过技术人员已知的任何方法定量测定结合组织。然后,通过与已知量的淀粉状蛋白与放射性标记硫代黄素衍生物一起孵育而得到的标准曲线进行比较,将组织结合的放射性标记硫代黄素衍生物的单位换算成每100mg组织多少微克淀粉状蛋白的单位。
区别阿尔茨海默病脑和正常脑的方法包括:从正常受试者和怀疑患有阿尔茨海默病的受试者的(a)小脑和(b)同一脑的小脑除外的其它脑区获取组织。用技术人员众所周知的方法,将这样的组织分别制成匀浆,然后与放射性标记硫代黄素淀粉状蛋白结合化合物一起孵育。然后,计算每种组织类型(例如小脑、非小脑、正常、异常)结合放射性标记硫代黄素淀粉状蛋白结合化合物的组织量,并且计算来自正常组织和来自怀疑患有阿尔茨海默病的受试者的非小脑组织与小脑组织结合的比率。然后对这些比率进行比较。如果来自怀疑患有阿尔茨海默病的受试者脑的比率超过得自正常脑比率的90%的话,就可以确诊阿尔茨海默病。正常比率可得自先前获得的数据,或者,可以在研究怀疑脑组织的同时重新计算。
在浓度小于10nM时,本发明化合物特异性结合神经原纤维缠结优于淀粉状蛋白斑的能力尤其准确,所述浓度包括PET放射示踪剂的体内浓度范围。在这些仅含有缠结而无病斑的低浓度下,当与既不含病斑也不含缠结的对照脑组织相比,没有显著性结合。然而,主要含有病斑和一些缠结的脑组织匀浆与本文所述化学式的放射性标记化合物一起孵育,当与既不含病斑也不含缠结的对照脑组织相比,导致显著增加的结合。该数据表明优点,即这些化合物在浓度小于10nM时对Aβ沉积物是特异性的。这些低浓度在PET研究中是可检出的,使得能够使用本文所述化学式的放射性标记化合物进行PET检测,所述化合物对Aβ沉积物是特异性的。使用所述化合物,使得能够用PET检测Aβ沉积物,例如在病斑和脑血管淀粉状蛋白中发现的沉积物。因为已有报道表明,额皮质的Aβ水平的增加先于缠结的形成,所以这将表明,本发明放射性标记化合物作为PET示踪剂,对AD皮质中最早的变化来说是特异性的。Naslund等,JAMA283:1571(2000)。
检测体内淀粉状蛋白沉积物的方法
本发明还提供一种检测体内淀粉状蛋白沉积物的方法,所述方法包括:
(i)给予动物有效量的本发明化合物,其中所述化合物将与动物体内任何淀粉状蛋白沉积物结合;和
(ii)检测所述化合物与动物体内淀粉状蛋白沉积物的结合。
给药后,让所述化合物与淀粉状蛋白沉积物结合足够时间,例如30分钟至48小时后,可以通过本领域已知的任何方法来检测结合。检测方法的实例包括但不限于测定(例如免疫测定、量热测定、密度测定、波谱测定和色谱测定)、非侵入性神经造影技术(例如磁共振波谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和γ-成像技术,例如单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET)。对于γ-成像,测定受检器官或区域发出的辐射,并且表示为总结合或比率,其中在同一体内造影过程中,一种组织中的总结合被同一受试者的另一种组织中的总结合归一化(例如被除)。体内总结合定义为通过体内造影技术测定的组织的全部信号,无需通过以下方法校正:第二次注射等量的标记化合物以及过量的未标记的、但是却是化学上相同的化合物。
在选择放射性卤素或碳同位素时,可用的检测仪器类型是一个因素。例如,选定的放射性同位素应具有对给定的仪器来说是可检测的衰变类型。另一个考虑涉及放射性同位素的半衰期。半衰期应足够长,使得在被靶标最大量摄取之时仍可检测,但是也应足够短,使得宿主不会遭受有害辐射。对于SPECT检测,选定的放射性同位素将会缺乏微粒发射,但是在140-200keV范围内将产生大量光子。对于PET检测,选定的放射性同位素可以是发射正电子的放射性同位素,所述同位素将湮灭,以产生2个511keV的γ射线,所述射线可以通过PET相机检测。
有效的放射性同位素包括但不限于:125I、14C和3H,用于体外定量测定活检或尸检组织匀浆中的淀粉状蛋白;11C或18F,用于PET体内造影;123I,用于SPECT造影;18F,用于MRS/MRI;3H或14C,用于体外研究;以及18F和13C,用于磁共振波谱。在一个实施方案中,检测受到γ-成像、磁共振成像或磁共振波谱的影响。在另一个实施方案中,γ-成像是PET或SPECT。
本发明的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的任何方式给予。例如,给予动物可以是局部或全身给药,并且可通过口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔含化、阴道或通过植入贮库来完成。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内和骨内注射和输注技术。确切的给药方案将随包括以下的各种因素而改变:患者年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;具体给药方法的确定对于本领域普通技术人员来说是常规的。
对于本发明的方法,使用剂量水平大约在0.001μg/kg/天至约10,000mg/kg/天的本发明化合物。在一个实施方案中,剂量水平约为0.001μg/kg/天至约10μg/kg/天。在另一个实施方案中,剂量水平约为0.01μg/kg/天至约1.0μg/kg/天。在再一个实施方案中,剂量水平约为0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天。
对任何具体患者的具体剂量水平将随包括以下的各种因素而改变:使用的具体化合物的活性和可能的毒性;患者年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;给药时间;排泄率;药物组合;给药形式。通常,体外剂量-效应结果对用于患者的合适剂量提供有用的指导。动物模型研究也有帮助。确定合适剂量水平的考虑是本领域众所周知的并且在普通医师的技术范围内。
可以使用控制时间和给药顺序的任何已知的给药方案,并且如有必要可重复给药,以达到本发明方法的治疗效果。所述方案可包括预治疗和/或用其它治疗药联合治疗。
在一个实施方案中,本发明化合物可给予怀疑患有以淀粉状蛋白沉积为特征的疾病、障碍或病症或具有发展所述疾病、障碍或病症的危险的动物。例如,所述动物可以是老年人。
在另一个实施方案中,本发明化合物结合Aβ,当通过结合合成Aβ肽或AD脑组织进行测定时,其解离常数(KD)为约0.0001μM至约10.0μM。
检测体外淀粉状蛋白沉积物的方法
本发明还提供一种检测体外淀粉状蛋白沉积物的方法,所述方法包括:
(i)使机体组织与有效量的本发明化合物接触,其中所述化合物将与组织中的任何淀粉状蛋白沉积物结合;和
(ii)检测所述化合物与组织中淀粉状蛋白沉积物的结合。
可以用本领域任何已知方法测定结合。测定方法的实例包括但不限显微镜技术,例如明视野显微镜术、荧光显微镜术、激光-共焦显微镜术和交叉偏振光显微镜术。
在一个实施方案中,所述组织是福尔马林固定的或新鲜冷冻的活检组织或尸检组织。在另一个实施方案中,所述组织经匀浆处理。在再一个实施方案中,本发明的化合物溶于溶液中,所述溶液还包含25-99%乙醇,所述溶液的其余部分为水。在再一个实施方案中,所述溶液包含0-50%乙醇和0.0001-100μM的所述化合物。在再一个实施方案中,所述方法还包括下述步骤:(iii)从所述组织中分离结合所述化合物的淀粉状蛋白沉积物;(iv)定量测定结合本发明化合物的淀粉状蛋白沉积物。可以采用本领域任何已知方法(例如过滤)从组织中分离结合的淀粉状蛋白沉积物。使已知量的淀粉状蛋白与本发明化合物或药物可接受的盐、水合物、溶剂合物或前体药物一起孵育,得到标准曲线,通过与该标准曲线比较,可将淀粉状蛋白沉积物的结合量换算成每100mg组织多少微克淀粉状蛋白沉淀物的单位。
区别阿尔茨海默病脑和正常脑的方法
本发明还提供一种区别阿尔茨海默病脑和正常脑的方法,所述方法包括下述步骤:
(i)从正常动物和怀疑患有阿尔茨海默病的动物的(a)小脑和(b)同一脑的小脑除外的其它脑区获取组织;
(ii)使所述组织与本发明化合物接触;
(iii)定量测定结合所述化合物的淀粉状蛋白;
(iv)计算小脑除外的其它脑区中的淀粉状蛋白含量与小脑中的淀粉状蛋白含量的比率;
(v)将正常动物的比率与怀疑患有阿尔茨海默病的动物的比率进行比率。
如果怀疑患有阿尔茨海默病的动物脑的比率比正常动物脑的比率例如超过90%的话,可以作出阿尔茨海默病的诊断。对于该方法,“正常动物”是没有罹患阿尔茨海默病的动物。
药物组合物
本发明还提供一种药物组合物,所述组合物包含:
(i)有效量的至少一种本发明化合物;和
(ii)药物可接受的载体。
所述组合物可包含一种或多种附加的药物可接受的组分,所述组分包括但不限于一种或多种润湿剂、缓冲剂、悬浮剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂、甜味剂和治疗药。
所述组合物可配制成固体、液体、凝胶或混悬液形式,用于:(1)口服给药,例如,浸液(drench)(含水或非水溶液或混悬液)、片剂(例如用于口腔含化、舌下或全身吸收)、大丸剂、粉剂、粒剂、用于舌头的糊剂、硬明胶胶囊剂、软明胶胶囊剂、口腔喷雾剂、乳剂和微型乳剂;(2)经皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射的胃肠外给药,例如无菌溶液剂、混悬剂或缓释制剂;(3)局部应用,例如乳膏剂、软膏剂、控释贴剂或用于皮肤的喷雾剂;(4)阴道内或直肠内给药,例如阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂;(5)舌下给药;(6)眼部给药;(7)经皮给药;或(8)鼻腔给药。
在一个实施方案中,所述组合物配制成供静脉内给药,并且其载体包括液体和/或营养补充剂。在另一个实施方案中,能在特异性结合体内淀粉状蛋白的组合物能够穿越血脑屏障,所述组合物在适当的剂量水平下是无毒的和/或具有令人满意的作用持续时间。在再一个实施方案中,所述组合物包含约10mg人血清白蛋白和约0.5-500mg本发明化合物,每毫升含有NaCl的磷酸盐缓冲液。
****
下面给出的实施例是为了说明本发明的。然而,应该理解,本发明并不局限在这些实施例的具体条件和细节上。本说明书中,任何或所有对公众公开的参考文献(包括美国专利)全都通过引用结合到本专利申请中。
实施例
合成中使用的所有试剂均购于AldrichChemicalCompany,无需进一步纯化即可使用,除非另有说明。熔点在Mel-TEMPII上测定且未经校正。所有化合物的1HNMR谱均在Bruker300上测定,使用TMS作为内标并与确定结构一致。采用得自EMSciences的硅胶60F254进行TLC并在UV灯下检测。在硅胶60(230-400目,购自MallinckrodtCompany)上进行快速色谱。反相TLC购自WhitemanCompany。
合成式I化合物的通用方法:
R1为氢、-OH、-NO2、-CN、-COOR、-OCH2OR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或卤素,其中R1的一个或多个原子任选是放射性标记原子;
R为C1-C6烷基,其中一个或多个碳原子任选是放射性标记原子;
通过以下两个方法中的一个进行水解:
通过水解制备2-氨基苯硫酚:
将6-取代的2-氨基苯并噻唑(172mmol)悬浮于50%KOH(180gKOH,溶于180ml水中)和乙二醇(40ml)中。悬浮液加热至回流48小时。冷却至室温后,加入甲苯(300ml),然后反应混合物用乙酸(180ml)中和。分离有机层,水层再用200ml甲苯萃取。合并甲苯层并用水洗涤,然后经MgSO4干燥。蒸发溶剂,得到所需产物。
通过肼解制备2-氨基苯硫酚:
在室温、氮气氛下,将6-取代-苯并噻唑(6.7mmol)悬浮于乙醇(11ml,无水)中,然后加入肼(2.4ml)。反应混合物加热至回流1小时。蒸发溶剂,残余物溶于水(10ml)中并用乙酸调节至pH5。过滤收集沉淀并用水洗涤,得到所需产物。
所得下式的5-取代-2-氨基-1-苯硫酚:
与下式的苯甲酸结合:
其中R2为氢,R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
通过以下反应:
将5-取代的2-氨基苯硫酚(4.0mmol)、苯甲酸(4.0mmol)和多磷酸(PPA)(10g)的化合物加热至220℃达4小时。反应混合物冷却至室温并倒入10%碳酸钾溶液(~400ml)中。减压过滤收集沉淀,得到所需产物,可以通过快速色谱法或重结晶来纯化。
R2氢可以通过以下反应被非放射性卤素或放射性卤素取代:
向密封管中的6-取代的2-(4′-氨基苯基)-苯并噻唑(1mg)的250μL乙酸溶液中,加入40μL氯胺T溶液(28mg,溶于500μL乙酸中),然后加入27μL(约5mCi)[125I]碘化钠(比活为2,175Ci/mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时,然后用饱和连二亚硫酸钠溶液猝灭。用20ml水稀释后,反应混合物上样到C8PlusSepPak上并用2ml甲醇洗脱。根据6-位上取代基的性质,可能需要采用保护基。例如,将6-羟基保护成甲磺酰基(甲磺酰氧基)衍生物。对于甲磺酰基的脱保护,将0.5ml1MNaOH加入到放射性碘标记中间体的洗脱溶液中。混合物于50℃加热2小时。用500μL1M乙酸猝灭后,反应混合物用40ml水稀释并上样到C8PlusSepPak上。用2ml甲醇将具有约3mCi的放射性碘标记产物从SepPak上洗脱下来。溶液用氮气流浓缩至300μL,然后粗产物用HPLC在PhenomenexODS柱上纯化(MeCN/TEA缓冲液,35∶65,pH7.5,在0.5ml/分钟流速下进行4分钟,1.0ml/分钟下进行4-6分钟和2.0ml/分钟下进行6分钟,保留时间23.6)。将收集的流分上样到CgPlusSepPak上。用1ml乙醇洗脱,得到约1mCi的放射性碘标记的终产物。
当R3和R4中的一个或两个为氢时,则R3和R4可以通过在以下条件下与烷基卤、烯基卤或炔基卤反应,转化成C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基:
对于二烷基化:向6-取代的2-(4′-氨基苯基)-苯并噻唑(0.59mmol)的DMSO(无水,2ml)溶液中,加入烷基卤、烯基卤或炔基卤(2.09mmol)和K2CO3(500mg,3.75mmol)。反应混合物在140℃加热16小时。冷却至室温后,反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机层,然后蒸发溶剂。残余物通过快速柱纯化,得到所需6-取代的二甲氨基苯基)-苯并噻唑。
对于一烷基化:向6-取代的2-(4′-氨基苯基)-苯并噻唑(0.013mmol)的DMSO(无水,0.5ml)溶液中,加入烷基卤、烯基卤或炔基卤(0.027mmol)和无水K2CO3(100mg,0.75mmol)。反应混合物在100℃加热16小时。冷却至室温后,反应混合物直接通过正相制备型TLC纯化,得到所需6-取代的-2-(4′-甲氨基苯基)-苯并噻唑衍生物。
当R2为氢或非放射性卤素时,R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,其中所述烷基、烯基或炔基包含放射性碳或者被放射性卤素取代时,可以通过下列反应之一合成所述化合物:
关于放射性碳的掺入:
采用CTI/SiemensRDS112阴离子回旋加速器,通过周11MeV质子的40μA射束电流,辐射含有1%氧气的氮气(14N2)靶达60分钟,产生大约1Ci的[11C]二氧化碳。通过将[11C]二氧化碳先与氢化铝锂的饱和THF溶液反应,再在回流温度下加入氢碘酸,产生[11C]甲基碘,从而将[11C]二氧化碳转化为[11C]甲基碘。用氮气流携带[11C]甲基碘到装有用于放射性标记前体的反应管中。将前体6-取代的2-(4′-氨基苯基)-苯并噻唑(~3.7微摩尔)溶于400μLDMSO中。加入无水KOH(10mg),然后将3mlV-小管涡旋搅拌5分钟。将未加入载体的[11C]甲基碘在室温下以30ml/分钟流速通入所述溶液中。用油浴,将反应物在95℃加热5分钟。反应产物通过半制备型HPLC纯化,使用ProdigyODS-Prep柱,用60%乙腈/40%磷酸三乙铵缓冲液pH7.2洗脱(流速在5ml/分钟洗脱0-7分钟,然后增加至15ml/分钟洗脱7-30分钟)。收集含有[N-甲基-11C]6-取代的2-(4′-甲氨基苯基)-苯并噻唑(在约15min)的流分,用50ml水稀释,然后通过WatersC18SepPakPlus柱洗脱。该C18SepPak周10ml水洗涤,其产物用1ml乙醇(无水)洗脱到一个无菌管中,接着用14ml盐水洗脱。用分析型HPLC测定(k′=4.4,采用ProdigyODS(3)分析型柱,使用65/35乙腈/磷酸三乙铵缓冲液pH7.2洗脱),放射化学纯度和化学纯度均为>95%。在合成结束时,放射化学收率的平均产率(EOS)为17%(以[11C]甲基碘计),并且比活平均约为160GBq/μmol(4.3Ci/μmol)。
关于放射性卤素的掺入:
将6-取代的2-(4′-氨基苯基)-苯并噻唑(可能需要保护基,这取决于上述6-取代基的性质)(0.22mmol)、NaH(4.2mmol)和2-(-3-溴丙氧基)四氢-2-H-吡喃(0.22mmol)在THF(8ml)中的混合物加热至回流23小时。通过蒸馏除去溶剂,然后残余物溶于乙酸乙酯和水中,分离有机层,水层用乙酸乙酯(10mlx6)萃取。合并有机层并经MgSO4干燥并蒸发至干。残余物中加入AcOH/THF/H2O溶液(5ml,4/2/1)并加热至100℃达4小时。蒸发除去溶剂,然后将残余物溶于乙酸乙酯(~10ml)中,周NaHCO3溶液洗涤,经MgSO4干燥并蒸发至干,得到残余物,用制备型TLC纯化(己烷∶乙酸乙酯=60∶40),得到所需6-取代的2-(4′-(3″-羟基丙基氨基)-苯基)-苯并噻唑(45%)。
向6-取代的2-(4′-(3″-羟基丙基氨基)-苯基)-苯并噻唑(0.052mmol)和溶于丙酮(5ml)的Et3N(0.5ml)溶液中,加入(Boc)2O(50mg,0.22mmol)。反应混合物在室温下搅拌6小时,然后加入甲苯磺酰氯(20mg,0.11mmol)。反应混合物在室温下再搅拌24小时。除去溶剂,然后将残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中,用NaCO3溶液洗涤,经MgSO4干燥,蒸发,然后周快速柱纯化(己烷/乙酸乙酯=4/1),得到所需6-取代的2-(4′-(3″-甲苯磺酰氧基丙基氨基)-苯基)-苯并噻唑(13%)。然后,通过以下标准方法,将该6-取代的2-(4′-(3″-甲苯磺酰氧基丙基氨基)-苯基)-苯并噻唑进行放射性氟化:
用11MeV质子以20μA射束电流,辐射含有0.35ml95%[O-18]富集水的回旋加速靶达60分钟,然后将内容物转移到装有Kryptofix222(22.3mg)和K2CO3(7.9mg)的乙腈(57μL)的5ml反应管中。将溶液于110℃在氩气流下蒸发至干三次,然后加入1ml的等分乙腈。向干燥[F-18]氟化物中加入3mg6-取代的2-(4′-(3″-甲苯磺酰氧基丙基氨基)-苯基)-苯并噻唑的1mlDMSO溶液,然后将反应管密封并在85℃加热30分钟。向反应管中加入0.5mlMeOH/HCl(浓)(2/1v/v),然后将该管在120℃加热10分钟。加热后,向反应溶液中加入0.3ml2M乙酸钠缓冲液,接着通过半制备型HPLC进行纯化,使用PhenomenexProdigyODS-prepC18柱(10μm250x10mm),用40%乙腈/60%60mM磷酸三乙铵缓冲液(v/v)(pH7.2)以5ml/分钟流速洗脱15分钟,然后在余下的分离时间内将流速增加到8ml/分钟。产物[F-18]6-取代的2-(4′-(3″-氟丙基氨基)-苯基)-苯并噻唑在~20分钟内用约16ml的体积洗脱。含有[F-18]6-取代的2-(4′-(3″-氟丙基氨基)-苯基)-苯并噻唑的流分用50ml水稀释,然后通过WatersC18SepPakPlus柱洗脱。然后该SepPak柱周10ml水洗涤,其产物用1ml乙醇(无水)洗脱到一个无菌管中。溶液用10ml无菌生理盐水稀释,用于经静脉内注射到动物体内。得到[F-18]6-取代的2-(4′-(3″-氟丙基氨基)-苯基)-苯并噻唑的产物,在120分钟的放射合成结束时(没有进行衰变校正),其放射化学收率为2-12%,其平均比活为1500Ci/mmol。
合成实施例
实施例1:按照方案I合成[N-甲基-11C]2-(4′-二甲氨基苯基)-6-甲氧基-苯并噻唑
方案I
采用CTI/SiemensRDS112阴离子回旋加速器,通过用11MeV质子的40μA射束电流,辐射含有1%氧气的氮气(14N2)靶达60分钟,产生约1Ci的[11C]二氧化碳。通过将[11C]二氧化碳先与氢化铝锂的饱和THF溶液反应,再在回流温度下加入氢碘酸,产生[11C]甲基碘,从而将[11C]二氧化碳转化为[11C]甲基碘。用氮气流携带[11C]甲基碘到装有用于放射性标记前体的反应管中。将前体6-CH3O-BTA-1(1.0mg,3.7微摩尔)溶于400μLDMSO中。加入无水KOH(10mg),然后将3mlV-小管涡旋搅拌5分钟。将未加入载体的[11C]甲基碘在室温下以30ml/分钟流速通入所述溶液中。用油浴,将反应物在95℃加热5分钟。反应产物通过半制备型HPLC纯化,使用ProdigyODS-Prep柱,用60%乙腈/40%磷酸三乙铵缓冲液pH7.2(流速在5ml/分钟洗脱0-7分钟,然后增加至15ml/分钟洗脱7-30分钟)洗脱。收集含有[N-甲基-11C]2-(4′-二甲氨基苯基)-6-甲氧基-苯并噻唑的流分(在约15分钟),用50ml水稀释,然后通过WatersC18SepPakPlus柱洗脱。该C18SepPak用10ml水洗涤,其产物用1ml乙醇(无水)洗脱到一个无菌管中,接着用14ml盐水洗脱。用分析型HPLC测定(k′=4.4,采用ProdigyODS(3)分析型柱,用65/35乙腈/磷酸三乙铵缓冲液pH7.2洗脱),放射化学纯度和化学纯度均为>95%。在合成结束时,基于[11C]甲基碘的EOS,放射化学的平均产率(EOS)为17%(以[11C]甲基碘计),并且比活平均约为160GBq/μmol(4.3Ci/μmol)。
实施例2:按照方案II合成2-(3′-125I-碘-4′-氨基-苯基)-苯并噻唑-6-酚
方案II
向装在密封管中的2-(4′-氨基苯基)-6-甲磺酰氧基-苯并噻唑(1mg)的250μL乙酸溶液中,加入40μL氯胺T溶液(28mg,溶于500μL乙酸中),然后加入27μL(约5mCi)[125I]碘化钠(比活2,175Ci/mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时,然后用饱和连二亚硫酸钠溶液猝灭。用20ml水稀释后,将反应混合物上样到C8PlusSepPak上并用2ml甲醇洗涤。对于甲磺酰基的脱保护,将0.5ml1MNaOH加入到放射性碘标记中间体的洗脱溶液中。混合物于50℃加热2小时。用500μL1M乙酸猝灭后,反应混合物用40ml水稀释并上样到C8PlusSepPak上。具有约3mCi的放射性碘标记产物用2ml甲醇从SepPak上洗脱下来。溶液用氮气流浓缩至300μL,然后粗产物用HPLC在PhenomenexODS柱上纯化(MeCN/TEA缓冲液,35∶65,pH7.5,在0.5ml/分钟流速下进行4分钟,1.0ml/分钟下进行4-6分钟和2.0ml/分钟下进行6分钟,保留时间23.6)。将收集的流分上样到C8PlusSepPak上。用1ml乙醇洗脱,得到约1mCi的放射性碘标记的终产物。
123I放射性标记衍生物的制备过程与以上概述的合成类似。例如,在合成方法中将[125I]碘化钠用[123I]碘化钠取代,将得到123I放射性标记化合物。这样的一个放射性卤素原子被另一个取代,是本领域众所周知的,参见例如,MathisCA,TaylorSE,BiegonA,EnasJD。[125I]5-Iodo-6-nitroquipazine:apotentandselectiveligandforthe5-hydroxytryptamineuptakecomplexI.Invitrostudies.BrainResearch1993;619:229-235;JagustW,EberlingJL,RobertsJA,BrennanKM,HanrahanSM,VanBrocklinH,BiegonA,MathisCA.Invivoimagingofthe5-hydroxytryptaminereuptakesiteinprimatebrainusingSPECTand[123I]5-iodo-6-nitroquipazine.EuropeanJournalofPharmacolgy1993;242:189-193;JagustWJ,EberlingJL,BiegonA,TaylorSE,VanBrocklinH,JordanS,HanrahanSM,RobertsJA,BrennanKM,MathisCA.[Iodine-123]5-Iodo-6-nitroquipazine:SPECTRadiotracertoImagethe5-SerotoninTransporter.JournalofNuclearMedicine1996;37:1207-1214)。
实施例3:按照方案III合成2-(3-18F-氟-4-甲氨基苯基)-苯并噻唑-6-酚。
方案III
用11MeV质子以20μA射束电流,辐射含有0.35ml95%[O-18]富集水的回旋加速靶达60分钟,然后将内容物转移到装有2mgCs2CO3的乙腈(57μL)的5ml反应管中。将溶液于110℃在氩气流下蒸发至干三次,并使用1ml的等分乙腈。向干燥[F-18]氟化物中加入6mg6-MOMO-BT-3′-Cl-4′-NO2的1mlDMSO溶液,然后将反应管密封并在120℃加热20分钟(在这第一步放射合成步骤中放射化学掺入约为20%增溶的[F-18]氟化物)。向粗制反应混合物中加入8ml水和6ml乙醚,振摇所得混合物并让其分离。取出乙醚相并在氩气流下于120℃蒸发至干。向所得干燥样品中,加入0.5ml无水EtOH以及3mg醋酸铜(II)和8mgNaBH4。让还原反应在室温下进行10分钟(还原步骤的粗产物收率约为40%)。向反应混合物中加入8ml水和6ml乙醚,振摇所得混合物并分离乙醚相。乙醚相在氩气流下于120℃蒸发至干。向反应管中,加入含有30微摩尔CH3I和20mg无水KOH的700μLDMSO。反应管在120℃加热10分钟。加入700μL2∶1MeOH/HCl(浓)溶液并于120℃加热15分钟。加热后,向反应溶液中加入1ml2M乙酸钠缓冲液,接着通过半制备型HPLC进行纯化,使用PhenomenexProdigyODS-prepC18柱(10μm250x10mm),用35%乙腈/65%60mM三乙胺-磷酸缓冲液(v/v)pH7.2,以5ml/分钟的流速洗脱2分钟,然后在余下的分离期间将流速增加到15ml/分钟。产物2-(3-18F-氟-4-甲氨基-苯基)-苯并噻唑-6-酚在~15分钟内用约16ml的体积洗脱。含有2-(3-18F-氟-4-甲氨基-苯基)-苯并噻唑-6-酚的流分用50ml水稀释,然后通过WatersC18SepPakPlus柱洗脱。然后该SepPak柱用10ml水洗涤,其产物用1ml乙醇(无水)洗脱到一个无菌管中。溶液用10ml无菌生理盐水稀释,用于经静脉内注射到动物体内。得到2-(3-18F-氟-4-甲氨基-苯基)-苯并噻唑-6-酚产物,在120分钟的放射合成结束时(没有进行衰变校正),其放射化学收率为0.5%(n=4),其平均比活为1000Ci/mmol。2-(3-18F-氟-4-甲氨基-苯基)-苯并噻唑-6-酚的放射化学纯度和化学纯度通过以下方法来评价:通过放射-HPLC,用紫外检测器在350nm检测,用PhenomenexProdigyODS(3)C18柱(5μm,250x4.6mm),用40%乙腈/60%60mM三乙胺-磷酸缓冲液(v/v)(pH7.2)洗脱。在流速为2ml/min时,2-(3-18F-氟-4-甲氨基-苯基)-苯并噻唑-6-酚的保留时间为~11分钟(k′=5.5)。放射化学纯度为>99%,而化学纯度为>90%。通过反相放射-HPLC,采用最终放射化学产物的质控样品与可靠(冷)标准共同注射,证实了2-(3-18F-氟-4-甲氨基-苯基)-苯并噻唑-6-酚的放射化学身份。
实施例4:按照方案IV合成2-[4-(3-18F-氟-丙基氨基)-苯基]-苯并噻唑-6-酚。
方案IV
用11MeV质子以20μA射束电流,辐射含有0.35ml95%[O-18]富集水的回旋加速靶达60分钟,然后将内容物转移到装有Kryptofix222(22.3mg)和K2CO3(7.9mg)的乙腈(57μL)的5ml反应管中。将溶液于110℃在氩气流下蒸发至干三次,然后加入1ml的等分乙腈.向干燥[F-18]氟化物中加入3mg6-MOMO-BTA-N-Pr-Ots的1mlDMSO溶液,然后将反应管密封并在85℃加热30分钟。向反应管中加入0.5mlMeOH/HCl(浓)(2/1v/v),然后将该管在120℃加热10分钟。加热后,向反应溶液中加入0.3ml2M乙酸钠缓冲液,接着通过半制备型HPLC进行纯化,使用PhenomenexProdigyODS-prepC18柱(10μm250x10mm),用40%乙腈/60%60mM三乙胺-磷酸缓冲液(v/v)(pH7.2)以5ml/分钟流速洗脱15分钟,然后在余下的分离时间内将流速增加到8ml/分钟。产物[F-18]6-HO-BTA-N-PrF在~20分钟内用约16ml的体积洗脱。含有[F-18]6-HO-BTA-N-PrF的流分用50ml水稀释,然后通过WatersC18SepPakPlus柱洗脱。然后该SepPak柱用10ml水洗涤,其产物用1ml乙醇(无水)洗脱到无菌管中。溶液用10ml无菌生理盐水稀释,用于经静脉内注射到动物体内。得到[F-18]6-HO-BTA-N-PrF的产物,在120分钟的放射合成结束时(没有进行衰变校正),其放射化学收率为8±4%(n=8),其平均比活为1500Ci/mmol。[F-18]6-HO-BTA-N-PrF的放射化学纯度和化学纯度通过以下方法来评价:通过放射-HPLC,用紫外检测器在350nm检测,用PhenomenexProdigyODS(3)C18柱(5μm,250x4.6mm),用40%乙腈/60%60mM三乙胺-磷酸缓冲液(v/v)(pH7.2)洗脱。在流速为2ml/min时,[F-18]6-HO-BTA-N-PrF的保留时间为~12分钟(k′=6.1)。放射化学纯度为>99%,而化学纯度为>90%。通过反相放射-HPLC,采用最终放射化学产物的质控样品与可靠(冷)标准共同注射,证实了[F-18]6-HO-BTA-N-PrF的放射化学身份。
实施例5:2-(3′-碘-4′-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的合成
4-甲氧基-4′-硝基苯甲酰苯胺的制备
将对甲氧基苯胺(1.0g,8.1mmol)溶于无水吡啶(15ml)中,加入4-硝基苯甲酰氯(1.5g,8.1mmol)。让反应混合物在室温下放置16小时。将反应混合物倒入水中,真空过滤收集沉淀并用5%碳酸氢钠(2x10ml)洗涤.产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.46(s,1H,NH),8.37(d,J=5.5Hz,2H,H-3’,5’),8.17(d,J=6.3Hz,2H,H-2’,6’),7.48(d,J=6.6Hz,2H),6.97(d,J=6.5Hz,2H),3.75(s,3H,MeO).
4-甲氧基-4′-硝基硫代苯甲酰苯胺的制备
将4-methoxy-4′-nitrothiobenzaniline(1.0g,3.7mmol)和Lawesson试剂(0.89g,2.2mmol,0.6当量)的氯苯(15ml)的混合物加热至回流4小时。蒸发溶剂,残余物用快速柱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到820mg(77.4%)橙色固体产物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.29(d,2H,H-3’,5’),8.00(d,J=8.5Hz,2H,H-2’,6’),7.76(d,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),3.808.37(d,J=5.5Hz,2H,H-3’,5’),8.17(d,J=6.3Hz,2H,H-2’,6’),7.48(d,J=6.6Hz,2H),6.97(d,J=6.5Hz,2H),3.75(s,3H,MeO).(s,3H,MeO).
6-甲氧基-2-(4-硝基苯基)苯并噻唑的制备
用少量乙醇(~0.5ml)润湿4-甲氧基-4′-硝基硫代苯甲酰苯胺(0.5g,1.74mmol),然后加入30%氢氧化钠水溶液(556mg13.9mmol,8当量)。所得混合物用水稀释,得到10%氢氧化钠水溶液的终溶液/悬浮液。在80-90℃,以1分钟间隔,将该混合物的等分试样加入到铁氰化钾(2.29g,6.9mmol,4当量)的水(5ml)的搅拌溶液中。反应混合物再加热0.5h,然后让其冷却。真空过滤收集沉淀并用水洗涤,用快速柱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到130mg(26%)产物。
1HNMR(300MHz,Acetone-d6)δ:8.45(m,4H),8.07(d,J=8.5Hz,1H,H-4),7.69(s,1H,H-7),7.22(d,J=9.0Hz,1H,H-5),3.90(s,3H,MeO)
6-甲氧基-2-(4-氨基苯基)苯并噻唑的制备
在氮气下,将6-甲氧基-2-(4-硝基苯基)苯并噻唑(22mg,0.077mmol)和氯化锡(II)(32mg,0.45mmol)的沸腾乙醇的混合物搅拌4小时。蒸发乙醇,残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中,用1N氢氧化钠(2ml)和水(5ml)洗涤,并经MgSO4干燥。蒸发溶剂,得到19mg(97%)黄色固体产物。
2-(3′-碘-4′-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑的制备
在氮气氛下,向2-(4′-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(22mg,0.09mmol)的冰醋酸(2.0ml)溶液中,注入1M氯化碘的CH2Cl2(0.10ml,0.10mmol,1.2当量)溶液。反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除去冰醋酸,残余物溶于CH2Cl2中。当溶液用NaHCO3中和后,分离水层并用CH2Cl2萃取。合并有机层并经MgSO4干燥。蒸发溶剂后,残余物通过制备型TLC纯化(己烷∶乙酸乙酯=6∶1),得到2-(4′-氨基-3′-碘代苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(25mg,76%),为棕色固体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.35(d,J=2.0Hz,1H),7.87(dd,J1=2.0Hz,J2=9.0Hz,1H),7.31(d,J=2.2Hz,1H),7.04(dd,J1=2.2Hz,J2=9.0Hz,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),3.87(s,3H).
2-(3′-碘-4′-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的制备
在氮气氛下,向2-(4′-氨基-3′-碘代苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(5)(8.0mg,0.02mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中,注入1MBBr3的CH2Cl2(0.20ml,0.20mmol)溶液。反应混合物在室温下搅拌18小时。反应物用水猝灭后,混合物用NaHCO3中和。水层用乙酸乙酯(3x3ml)萃取。合并有机层并经MgSO4干燥。减压蒸发溶剂,残余物通过制备型TLC纯化(己烷∶乙酸乙酯=7∶3),得到2-(3′-碘-4′-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(4.5mg,58%),为棕色固体。
1HNMR(300MHz,acetone-d6)δ(ppm):8.69(s,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),7.77(dd,J1=2.0Hz,J2=8.4Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.02(dd,J1=2.5Hz,J2=8.8Hz,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),5.47(br.,2H).HRMSm/z367.9483
(M+C13H9N2OSI的计算值为367.9480)。
实施例6:2-(3′-碘-4′-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的合成
6-甲氧基-2-(4-甲氨基苯基)苯并噻唑的制备
在N2气氛下,将4-甲氨基苯甲酸(11.5g,76.2mmol)和5-甲氧基-2-氨基苯硫酚(12.5g,80mmol)的混合物在PPA(~30g)中加热到170℃达1.5小时。然后将反应混合物冷却至室温并倒入10%K2CO3溶液中。减压过滤沉淀。粗产物从丙酮/水和THF/水中重结晶2次,接着用活性炭处理,得到4.6g(21%)6-甲氧基-2-(4-甲氨基苯基)苯并噻唑,为黄色固体。
1HNMR(300MHz,acetone-d6)δ:7.84(d,J=8.7Hz,2H,H-2’6’),7.78(dd,J1=8.8Hz,J2=1.3Hz,1H,H-4),7.52(d,J=2.4Hz,1H,H-7),7.05(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4HZ,H-5),6.70(d,J=7.6Hz,2H,H-3’5’),5.62(s,1H,NH),3.88(s,3H,OCH3),2.85(d,J=6.2Hz,3H,NCH3)
2-(3′-碘-4′-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑的制备
在氮气下,向2-(4′-甲氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(20mg,0.074mmol)的冰醋酸(2ml)溶液中,加入ICl(90μL,0.15mmol,1.2当量,1M的CH2Cl2)。反应混合物在室温下搅拌18小时。然后减压除去冰醋酸。残余物溶于CH2Cl2中并用NaHCO3中和。水层用CH2Cl2萃取,合并有机层,经MgSO4干燥并蒸发。残余物用制备型TLC纯化(己烷∶EA=2∶1),得到2-(4′-甲氨基-3′-碘代苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(8mg,27%),为棕色固体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H),7.33(d,J=2.2Hz,1H),7.06(dd,J1=2.2Hz,J2=9.0Hz,1H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),3.89(s,3H,OCH3).
2-(3′-碘-4′-甲氨基-苯基)-6-羟基苯并噻唑的制备
在氮气下,向2-(4′-甲氨基-3′-碘代苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(12mg,0.03mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中,加入BBr3(400μl,0.4mmol,1M的CH2Cl2)。反应混合物在室温下搅拌18小时。然后加入水,猝灭反应物,溶液用NaHCO3中和,用乙酸乙酯(3x5ml)萃取。合并有机层,经MgSO4干燥并蒸发。残余物用制备型TLC纯化(己烷∶EA=7∶3),得到2-(4′-甲氨基-3′-碘代苯基)-6-羟基苯并噻唑(5mg,43%),为棕色固体。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(d,H=2.0Hz,1H),7.88(dd,J1=2.0Hz,J2=8.4Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),6.96(dd,J1=2.5Hz,J2=8.8Hz,1H),6.58(d,J=8.5Hz,1H),2.96(s,3H,CH3).
实施例7:[125I]6-OH-BTA-0-3′-I的放射合成
2-(4′-硝基苯基)-6-羟基苯并噻唑的制备
向2-(4′-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(400mg,1.5mmol)的CH2Cl2(10ml)的悬浮液中,加入BBr3(1M的CH2Cl2,10ml,10mmol)。反应混合物在室温下搅抖24小时。然后用水猝灭反应物并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。合并有机层并用水洗涤,经MgSO4干燥并蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(硅胶,己烷∶乙酸乙酯=1∶1),得到黄色固体产物(210mg,55%)。
1HNMR(300MHz,Acetone-d6)δ(ppm):9.02(s,OH),8.41(d,J=9.1Hz,1H),8.33(d,J=9.1Hz,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.53(d,J=2.4Hz,1H),7.15(dd,J1=8.6Hz,J2=2.4Hz,1H).
2-(4′-硝基苯基)-6-甲磺酰氧基苯并噻唑的制备
向2-(4′-硝基苯基)-6-羟基苯并噻唑(50mg,0.18mmol)的丙酮(7ml,无水)溶液中,加入K2CO3(100mg,0.72mmol,粉状)和MsCl(200μl)。搅拌2小时后,过滤反应混合物。浓缩滤液,残余物通过快速柱纯化(硅胶,己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到2-(4-硝基苯基)-6-甲磺酰氧基苯并噻唑(44mg,68%),为浅黄色固体。
1HNMR(300MHz,acetone-d6)δ(ppm):8.50-8.40(m,4H),8.29(d,J=2.3Hz,1H),8.23(d,J=8.9Hz,1H),7.61(dd,J1=2.3Hz,J2=8.9Hz,1H).
2-(4′-氨基苯基)-6-甲磺酰氧基苯并噻唑的制备
向2-(4′-硝基苯基)-6-甲磺酰氧基苯并噻唑(35mg,0.10mmol)的乙醇(10ml)溶液中,加入SnCl2·2H2O(50mg)。将反应混合物加热至回流1.5小时。然后减压除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中,用1NNaOH、水洗涤,经MgSO4干燥。蒸发溶剂,得到2-(4′-氨基苯基)-6-甲磺酰氧基苯并噻唑(21mg,65%),为浅棕色固体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.02(d,J=6.2Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,2H),7.8(d,J=2.4Hz,1H),7.38(dd,J1=2.4Hz,J2=6.2Hz,1H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),2.21(s,3H,CH3).
实施例8:[ 125 I]6-OH-BTA-1-3′-I的放射合成
向2-(4′-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(300mg,1.17mmol)溶于CH2Cl2(20mmL)的溶液中,加入Et3N(2ml)和三氟乙酸(1.5ml)。反应混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂,残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中,用NaHCO3溶液、盐水、水洗涤,经MgSO4干燥。蒸发溶剂后,残余物溶于丙酮(20ml,经K2CO3预干燥),加入K2CO3(1.0g,粉状),然后加入MsCl(400mg,3.49mmol)。反应混合物在室温下搅拌并用TLC监测原料消失。然后过滤残余物。减压蒸发滤液。残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中,用NaHCO3溶液、盐水、水洗涤,然后经MgSO4干燥。蒸发溶剂后,残余物溶于EtOH中并加入NaBH4。反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂,残余物溶于水中,用乙酸乙酯(20mlx3)萃取,合并萃取液并经MgSO4干燥。蒸发溶剂后,残余物用快速柱纯化(己烷/乙酸乙酯=8∶1),得到产物(184mg,47.0%),为棕色固体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.94(d,J=8.8Hz,1H)7.87(d,J=8.7Hz,2H),7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.30(dd,J1=8.8Hz,J2=2.3Hz,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),3.16(s,CH3),2.89(s,NCH3).
放射性标记通用方法:
向装在密封管中的2-(4′-氨基苯基)-6-甲磺酰氧基苯并噻唑或2-(4′-甲氨基苯基)-6-甲磺酰氧基苯并噻唑(1mg)的250μL乙酸溶液中,加入40μL氯胺T溶液(28mg,溶于500μL乙酸中),然后加入27μL(约5mCi)[125I]碘化钠(比活为2,175Ci/mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时,然后用饱和连二亚硫酸钠猝灭。用20ml水稀释后,反应混合物上样到C8PlusSepPak上并用2ml甲醇洗脱。对于甲磺酰基的脱保护,将0.5ml1MNaOH加入到放射性碘标记中间体的洗脱溶液中。混合物于50℃加热2小时。用500μL1M乙酸猝灭后,反应混合物用40ml水稀释并上样到C8PlusSepPak上。用2ml甲醇将具有放射性约3mCi的放射性碘标记产物从SepPak上洗脱下来。溶液用氮气流浓缩至300μL,然后粗产物用HPLC在PhenomenexODS柱上纯化(MeCN/TEA缓冲液,35∶65,pH7.5,在0.5ml/分钟流速下进行4分钟,1.0ml/分钟下进行4-6分钟和2.0ml/分钟下进行6分钟,保留时间23.6)。将收集的流分上祥到C8PlusSepPak上。用1ml乙醇洗脱,得到约1mCi的放射性碘标记的终产物。
实施例9:2-(4′-氨基苯基)-苯并噻唑衍生物的合成
路线1:合成6-MeO-BTA-0、-1、-2(所述基团是硫代黄素化合物的基团的代表)的实例(Shi等,“AntitumorBenzothiazoles.3.Synthesisof2-(4-Aminophenyl)benzothiazolesandEvaluationofTheirActivitiesagainstBreastCancerCellLinesinVitroandinVivo”J.MedChem.39:3375-3384,1996)。
4-甲氧基-4′-硝基苯甲酰苯胺的制备
对甲氧基苯胺(1.0g,8.1mmol)溶于无水吡啶(15ml)中,加入4-硝基苯甲酰氯(1.5g,8.1mmol)。让反应混合物在室温下放置16小时。将反应混合物倒入水中,真空过滤收集沉淀并用5%碳酸氢钠(2x10ml)洗涤。产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.46(s,1H,NH),8.37(d,J=5.5Hz,2H,H-3’,5’),8.17(d,J=6.3Hz,2H,H-2’,6’),7.48(d,J=6.6Hz,2H),6.97(d,J=6.5Hz,2H),3.75(s,3H,MeO).
4-甲氧基-4′-硝基硫代苯甲酰苯胺的制备
将4-methoxy-4′-nitrothiobenzaniline(1.0g,3.7mmol)和Lawesson试剂(0.89g,2.2mmol,0.6当量)的氯苯(15ml)混合物加热至回流4小时。蒸发溶剂,残余物用快速柱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到820mg(77.4%)橙色固体产物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.29(d,2H,H-3’,5’),8.00(d,J=8.5Hz,2H,H-2’,6’),7.76(d,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),3.808.37(d,J=5.5Hz,2H,H-3’,5’),8.17(d,J=6.3Hz,2H,H-2’,6’),7.48(d,J=6.6Hz,2H),6.97(d,J=6.5Hz,2H),3.75(s,3H,MeO),(s,3H,MeO).
6-甲氧基-2-(4-硝基苯基)苯并噻唑的制备
用少量乙醇(~0.5ml)润湿4-甲氧基-4′-硝基硫代苯甲酰苯胺(0.5g,1.74mmol),然后加入30%氢氧化钠水溶液(556mg13.9mmol,8当量)。所得混合物用水稀释,得到10%氢氧化钠水溶液的终溶液/悬浮液。在80-90℃,以1分钟间隔,将该混合物的等分试样加入到铁氰化钾(2.29g,6.9mmol,4当量)水溶液(5ml)的搅拌溶液中。反应混合物再加热0.5h,然后让其冷却。真空过滤收集沉淀并用水洗涤,用快速柱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到130mg(26%)产物。
1HNMR(300MHz,Acetone-d6)δ:8.45(m,4H),8.07(d,J=8.5Hz,1H,H-4),7.69(s,1H,H-7),7.22(d,J=9.0Hz,1H,H-5),3.90(s,3H,MeO)
6-甲氧基-2-(4-氨基苯基)苯并噻唑的制备
在氮气下,将6-甲氧基-2-(4-硝基苯基)苯并噻唑(22mg,0.077mmol)和氯化锡(II)(32mg,0.45mmol)的沸腾乙醇的混合物搅拌4小时。蒸发乙醇,残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中,用1N氢氧化钠(2ml)和水(5ml)洗涤,并经MgSO4干燥。蒸发溶剂,得到19mg(97%)黄色固体产物。
6-甲氧基-2-(4-甲氨基苯基)苯并噻唑和6-甲氧基-2-(4-二甲氨基苯基)苯并噻唑的制备
将6-甲氧基-2-(4-氨基苯基)苯并噻唑(15mg,0.059mmol)、MeI(8.3mg,0.060mmol)和K2CO3(100mg,0.72mmol)的DMSO(无水,0.5ml)的混合物在100℃加热16小时。反应混合物通过反相TLC纯化(MeOH∶H2O=7∶1),得到2.0mg(13.3%)6-甲氧基-2-(4-甲氨基苯基)苯并噻唑和6mg(40%)6-甲氧基-2-(4-二甲氨基苯基)苯并噻唑。6-甲氧基-2-(4-甲氨基苯基)苯并噻唑的1HNMR(300MHz,丙酮-d6)
-δ:7.85(d,J=8.7Hz,2H,H-2’6’),7.75(dd,J=8.8Hz,J=1.3Hz,1H,H-4),7.49(d,J=2.4Hz,1H,H-7),7.01(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,H-5),6.78(d,J=7.6Hz,2H,H-3’5’),3.84(s,3H,MeO),2.91(s,3H,Nme),
6-甲氧基-2-(4-二甲氨基苯基)苯并噻唑的1HNMR(300MHz,丙酮-d6)
7.85(d,J=8.7Hz,2H,H-2’6’),7.75(dd,J=8.8Hz,J=1.3Hz,1H,H-4),7,49(d,J=2.4Hz,1H,H-7),7.01(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,H-5),6.78(d,J=7.6Hz,2H,H-3’5’),3.84(s,3H,MeO),3.01(s,6H,Nme2),
按照与上述相同策略,可通过取代合适取代的苯胺衍生物(例如2-、3-或4-甲基苯胺)和合适的4-硝基-苯甲酰氯衍生物(例如2-或3-甲基-4-硝基-苯甲酰氯),合成其它2-(4′-氨基苯基)-苯并噻唑衍生物。
实施例10:没有取代的BTA衍生物的合成
路线2:合成BTA-0、-1、-2化合物的实例,所述实例是硫代黄素化合物的基团的代表(Garmaise等,″AnthelminticQuaternarySalts.III.BenzothiazoliumSalts″J.Med.Chem.12:30-361969)(以下名称化合物的参考号是指所示的合成方案):
2-(4-硝基苯基)苯并噻唑的制备
在室温下,将4-硝基苯甲酰氯(1.49g,8.0mmol)的苯(无水,10ml)溶液滴加到2-氨基苯硫酚(1.0g,8.0mmol的10ml的苯)中。让反应混合物在室温下放置16小时。用水(20ml)猝灭反应物。分离水层并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。干燥并蒸发合并的有机层。粗产物用快速柱纯化(己烷∶乙酸乙酯=85∶15),得到1.5g(73.2%)浅黄色固体产物。
2-(4-氨基苯基)苯并噻唑的制备
在氮气下,将2-(4-硝基苯基)苯并噻唑(105mg,0.40mmol)和氯化锡(II)(205mg,0.91mmol)的乙醇(20ml)混合物回流4小时。真空蒸发除去乙醇后,残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中,然后用NaOH溶液(1N,3x20ml)和水(3x20ml)洗涤,干燥并蒸发至干,得到102mg(97%)产物。
2-(4-甲氨基苯基)苯并噻唑和2-(4-二甲氨基苯基)苯并噻唑的制备
将2-(4-氨基苯基)苯并噻唑(15mg,0.066mmol)、MeI(9.4mg,0.066mg)和K2CO3(135mg,0.81mmol)和DMSO(无水,0.5ml)的混合物在100℃加热16小时。反应混合物通过反相TLC纯化(MeOH∶H2O=6∶1),得到1.5mg(10%)2-(4-甲基氨基苯基)苯并噻唑和2.5mg(16.7%)2-(4-二甲氨基苯基)苯并噻唑。
2-(4-二甲氨基苯基)苯并噻唑的制备
将2-氨基苯硫酚(0.5g,4.0mmol)、4-二甲氨基苯甲酸(0.66g,4.0mmol)和PPA(10g)的混合物在220℃加热4小时。反应混合物冷却至室温并倒入10%碳酸钾溶液(~400ml)中。真空过滤收集残余物,得到964mg产物,其纯度经1HNMR分析约为90%。100mg在MeOH中重结晶,得到80mg纯产物。
1HNMR(300MHz,Acetone-d6)δ:7.12(d,J=7.7Hz,1H,H-7),7.01(d,J=9.0Hz,1H,H-4),6.98(d,J=9.1Hz,2H,H-2’,6’),6.56(t,J=7.8Hz,J=7.3Hz,,1H,H-5orH-6),5.92(d,H=8.9Hz,1H,H-3’,5’),2.50(s,6H,Nme2).
按照与上述相同策略,可通过取代合适的4-硝基-苯甲酰氯衍生物(例如2-或3-甲基-4-硝基-苯甲酰氯)或合适的4-二甲氨基-苯甲酸衍生物(例如2-或3-甲基-4-二甲氨基-苯甲酸),合成其它2-(4′-氨基苯基)-苯并噻唑衍生物。
实施例11:碘化化合物的合成
路线3:合成2-(3′-碘-4′-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的实例,所述实例是合成其它碘化化合物的代表(以下名称化合物的参考号是指所述合成方案)。
2-(3′-碘-4′-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑的制备
在N2气氛下,向2-(4′-氨基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(22mg,0.09mmol)的冰醋酸(2.0ml)溶液中,注入1M氯化碘的CH2Cl2(0.10ml,0.10mmol,1.2当量)溶液。反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除去冰醋酸,残余物溶于CH2Cl2中。用NaHCO3中和溶液后,分离水层并用CH2Cl2萃取。合并有机层并经MgSO4干燥。蒸发溶剂后,残余物通过制备型TLC纯化(己烷∶乙酸乙酯=6∶1),得到2-(4′-氨基-3′-碘代苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(25mg,76%),为棕色固体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.35(d,J=2.0Hz,1H),7.87(dd,J1=2.0Hz,J2=9.0Hz,1H),7.31(d,J=2.2Hz,1H),7.04(dd,J1=2.2Hz,J2=9.0Hz,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),3.87(s,3H).
2-(3′-碘-4′-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑的制备
在N2气氛下,向2-(4′-氨基-3′-碘代苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(8.0mg,0.02mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中,注入1MBBr3的CH2Cl2(0.20ml,0.20mmol)溶液。反应混合物在室温下搅拌18小时。反应物用水猝灭后,所得化合物用NaHCO3中和。水层用乙酸乙酯(3x3ml)萃取。合并有机层并经MgSO4干燥。然后减压蒸发溶剂,残余物通过制备型TLC纯化(己烷∶乙酸乙酯=7∶3),得到2-(3′-碘-4′-氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(4.5mg,58%),为棕色固体。
1HNMR(300MHz.acetone-d6)δ(ppm):8.69(s,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),7.77(dd,J1=2.0Hz,J2=8.4Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.02(dd,J1=2.5Hz,J2=8.8Hz,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),5.47(br,2H).HRMSm/z367.9483367.9480).
(M+C13H9N2OSI的计算值为367.9480)。
生物学实施倒
实施例1:对Aβ的亲和性和硫代黄素衍生物的脑摄取的测定
使用合成Aβ(1-40)进行初步结合研究,确定以下4种化合物是否明显地结合在脑内淀粉状蛋白沉积物的位置上。
表1所示数据表明,这些化合物表现出对Aβ的相对高的亲和性,其Ki值<10nM,并且容易进入小鼠脑内,其摄取值>0.4%ID/g*kg(或者对于30g动物,>13%ID/g)。此外,30分钟脑放射性浓度值小于0.1%ID/g*kg,使得2分钟至30分钟浓度之比>4。
实施例2:对死后AD和Tg小鼠脑中淀粉状蛋白沉积物的染色
AD脑和8月龄转基因PS1/APP小鼠的死后脑组织切片用未标记的BTA-1进行染色。PS1/APP小鼠模型结合2个已知在双重转基因小鼠中引起阿尔茨海默病的人类基因突变,所述小鼠早在3月龄开始就在脑内淀粉状蛋白斑中沉积Aβ原纤维。典型的荧光显微照片见图8,在死后AD和PS1/APP脑组织中用BTA-1染色的淀粉状蛋白斑清晰可见。脑血管淀粉状蛋白也被清晰染色(图8,右)。在AD脑中用BTA-1染色,AD脑、神经原纤维缠结(NFT)的其它特征性神经病理学特征比较模糊(图8,左)。在淀粉状蛋白沉积的转基因小鼠模型中没有观察到NFT。
实施例3:淀粉状蛋白沉积物在转基因小鼠中的体内标记和检测
给3只17月龄大的PS1/APP转基因小鼠腹膜内(ip)注射一剂溶于DMSO、丙二醇和pH7.5PBS(v/v/v10/45/45)溶液中的10mg/kgBTA-1。24小时后,采用头颅开窗技术,对活鼠脑使用多光子荧光显微镜,得到高分辨率图像。BTA-1在活PS1/APP小鼠中的典型体内图像见图9,病斑和脑血管淀粉状蛋白清晰可辩。多光子荧光显微镜研究证明,在活PS1/APP转基因小鼠体内,BTA-1对Aβ的特异性。
实施例4:本发明化合物对阿尔茨海默病斑优于阿尔茨海默缠结的特异性
为了研究[3H]BTA-1结合Aβ和τ沉积物在AD脑额灰质中的相对分布,比较了在典型AD脑和BraakII期对照脑的内嗅皮质(EC)、额灰质和小脑的[3H]BTA-1结合。这一对照脑在内嗅皮质内具有大量NFT(图5A),但是在脑内任何区域却没有神经炎性斑活弥散斑(图11C)。在对照04的EC中NFT的数量类似于许多AD病例中所发现的数量(图11B)。在该对照04脑的富含NFT的EC区中[3H]BTA-1结合不大于该脑的无斑和无NFT小脑和额灰质的[3H]BTA-1结合(图11,表)。在BraakVIAD脑这些相同脑区进行的类似研究(图11,表),显示在小脑和EC的低结合,并且比额灰质中高10倍水平,额灰质中有大量神经炎性斑(图11D)。在对照脑和AD脑的EC的NFT病理学,以及在EC内的低[3H]BTA-1结合,表明在100nM浓度的BTA-1下所观察到的BTA-1结合NFT,在1.2nM或者在低毫微摩尔浓度下却不发生,[3H]BTA-1结合NFT沉积物的绝对总量,比起[3H]BTA-1结合AD额灰质的病斑和脑血管淀粉状蛋白中的Aβ沉积物的量要少。AD脑显示在EC中的弥散的淀粉状蛋白斑沉积物(图11B),其看来并不产生显著性[3H]BTA-1结合。额皮质具有大量的淀粉状蛋白斑,既有致密型又有弥散型,并且与高水平的[3H]BTA-1结合有关(图11D和表)。
实施例5:小鼠脑进入的体内研究
在脑内没有淀粉状蛋白沉积物的年轻野生型小鼠中,进行2-(3′-125I-碘-4′-氨基-苯基)-苯并噻唑-6-酚(化合物A)、2-(3-[18F]-氟-4-甲氨基-苯基)-苯并噻唑-6-酚(化合物B)和2-[4-(3-18F-氟-丙基氨基)-苯基]苯并噻唑-6-酚(化合物C)脑渗透的评价实验。该项研究反映了脑进入和从正常脑组织的清除。对于好的PET造影剂来说,必要标准是从不含靶向结合位点的脑区快速清除。通过2分钟至30分钟(%ID-kg)/g值的比率,可以提供非特异性结合的清除率的度量。
按照NIH采用的实验室动物管理和使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals),并且在当地动物关怀与应用委员会(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)的批准下,在雌性Swiss-Webster小鼠(23-35g)中进行研究。在小鼠尾侧静脉注入0.37-3.7MBq(10-100μCi)的高比活(~2.0/μmol)化合物A、化合物B或化合物C,所述化合物含有<0.10ml的95%等渗盐水和5%乙醇的溶液。在注射后2分钟或30分钟麻醉小鼠,并在心脏穿刺获取动脉血样之后通过心脏切除杀死小鼠。快速切下小鼠脑,将小脑和剩余全脑(包括脑干)部分分开。用γ井式计数器对脑样计数,该计数相对于注射之时从注射液制备的125I或18F标准品来进行衰减校正,以便确定样品中注射剂量的百分数(%ID)。将脑样称重,确定每克组织注射剂量的百分数(%ID/g),该数量乘以总湿重(以kg计),来确定每一组织样品的体重归一化的放射性浓度[(%ID-kg)/g]。化合物A、化合物B和化合物C在较早时间点时表现出相对高的脑进入以及在稍后时间点时的快速清除。在2分钟和30分钟时的放射性浓度(%ID-kg/g)以及2分钟与30分钟之比见下表2。
表2
放射性浓度 | 放射性浓度 | 2min./30min. | |
在2min.(%ID-kg/g) | 在30min.(%ID-kg/g) | 比值 | |
化合物A | 0.141 | 0.009 | 16 |
化合物B | 0.29 | 0.030 | 10 |
化合物C | 0.17 | 0.011 | 16 |
实施例7:狒狒体内造影研究
按照NIH采用的实验室动物管理和使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals),并且在当地动物关怀与应用委员会(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)的批准下,在成年狒狒(Papioanubis)(体重15-35kg,年龄6-12岁)中进行PET造影研究。在PET造影之前,开始用氯胺酮(10-15mg/kg,i.m.)镇定动物,给予阿托品(0.5mg,i.m.)控制唾液分泌和心率,然后插管。随后,将狒狒在换气室用异氟烷(0.5-1.25%)进行麻醉并维持医学空气(medicalair)。必要时,给予泮库溴铵(静脉内,达0.06mg/kg/小时,滴入至起效),以便在研究过程中让动物保持不动。插入股动脉导管,以监控血压并取动脉血样,并且将静脉内导管放置在肘前静脉中,供注射放射示踪剂用并且在造影研究的全过程中必要时给予流体。在PET研究中,连续监测血压、心率和呼吸率,以及呼出的CO2和氧饱和水平。用电热毯(Gaymar,OrchardPark,NY)和温度调节器(YellowSpringsInstruments,YellowSprings,OH)维持基础直肠体温(~37℃)。在扫描之前,固定狒狒头部,以便使造影平面大致平行于眼眶道线。
采用ECATHR+PET扫描仪(CTIPETSystems,Knoxville,TN)以3D造影模式(63平行片;15.2cm轴向视野;4.1mm半高全宽平面分辨率)得到PET数据。使用Neuro-Insert(CTIPETSystems)以降低散射光子的影响。当狒狒放入PET扫描仪后,采用旋转68Ge/68Ga棒,得到窗口透射扫描(10-15分钟),用于PET发射数据的衰减校正。在20秒内静脉内给予化合物B和化合物C,并且在90分钟内用增加长度的26帧(6x20秒;4x30秒;6x60秒;4x5分钟;6x10分钟)得到PET扫描的动态系列。将约185MBq(~5mCi)的高比活(>14.8GBq/μmol)的化合物B或化合物C注射到狒狒体内。在其它研究中,注射148-296MBq(4-8mCi)的高比活(>18.5GBq/μmol)参比PET放射性示踪剂,包括[11C](+)-McN5652、[羰基-11C]WAY100635或[18F]阿坦色林。使用Hanning过滤器(尼奎斯特截止)重建PET数据,并且进行衰变、光子衰减和散射校正。
采用配备有标准头部线圈的1.5TGESigna扫描仪(GEMedicalSystems,Milwaukee,WI),对每只狒狒进行MRI扫描。在冠状面获得具有用于灰质、白质和脑脊液(CSF)高度反差的参数的容积破坏性梯度重聚回波(SPGR)MR序列(TE=5,TR=24,倾倒角=40°,片层厚度=1.5mm,NEX=2,视野12cm,空间体积=0.94x1.25x1.5mm)。采用自动图像对准(AIR)算法用于交叉模态图像定位和重排(reslice),将每只狒狒的MR图像与PET数据共同对准。动态PET图像的起始16帧(注射后0-9分钟)合并成一帧图像。在共同对准前,采用ANALYZE软件包(MayoClinic,Rochester,MN)编辑MR和合并的PET图像,去掉可能干扰共同对准方法的脑外组织。然后,将编辑过的MR图像与合并的PET图像共同对准并重排,以得到与合并PET图像相同的空间定向和分辨率的MR图像。已经证明,狒狒的MR和PET数据集的共同对准是AIR方法的可靠而有用的应用。
目标区(ROI)指定在共同对准的MR图像中,并应用动态PET数据集来确定白质(前额皮质之后和侧脑室之前的大脑白质)、颞皮质、小脑(小脑皮质)和其它脑区的区域性时间-活性数据(数据未显示)。使用基于图像的校准因子,将PET时间-活性数据换算成微居里/毫升单位,然后归一化成为注射剂量和动物体重((%ID-kg)/g)。
图15显示当静脉内注射化合物B后,狒狒的这三个脑区内放射性代表性PET时间-活性曲线(TAC)。该TAC表明,在较早期时间点放射性在所有这三个脑区都具有良好的脑渗透性(约0.40%ID-kg/g,与注射化合物B后2分钟的小鼠脑渗透性相当一致),而且注射后0-90分钟对照狒狒脑内区域性放射性清除相当快。证明了在90分钟含有更高水平白质的脑区比灰质占主要部分的区域(例如颞皮质)的放射性浓度更高(~30%)。在所有时间点,狒狒的皮质与小脑皮质的放射性浓度几乎一致。认为狒狒脑放射性清除率比小鼠脑更缓慢,狒狒脑灰质对化合物B的半数清除时间约为17分钟。在狒狒脑中,放射示踪剂化合物B的早-晚脑放射性浓度约为4,表明在后面的时间点脑内仅残留约25%的峰最大放射性。这些结果与对照动物脑中不存在淀粉状蛋白斑的预期是一致的,并且表明在正常狒狒脑中几乎不保留放射性。将化合物B在狒狒脑的体内表现,与其它成功的PET放射性配体进入缺乏特异性结合位点的参考脑区(即小脑)以及从中清除的表现进行比较是有用的。
图16比较了[羰基-11C]WAY100635、[11C](+)-McN5652、[18F]阿坦色林和化合物B在狒狒小脑的TAC。[羰基-11C]WAY100635和[18F]阿坦色林具有相对快的非特异性结合清除率,这对于这些PET放射性配体成功用于5-羟色胺5-HT1A和5-羟色胺5-HT2A受体系统的造影中是重要的。相比之下,[11C](+)-McN5652具有相对缓慢的体内清除,这限制了该放射性配体在5-羟色胺转运系统的造影中的应用。化合物B的脑清除特性表明,该放射示踪剂的相对快的非特异性清除(t1/2=17分钟)类似于其它有用的PET神经受体造影剂。
图17显示当静脉内注射化合物C后,狒狒的这三个脑区内放射性代表性PETTAC。该TAC表明,在早期时间点放射性在所有这三个区都具有良好的脑渗透性(约0.22%ID-kg/g,与注射化合物C后2分钟的小鼠脑渗透性相当一致),而且注射后0-90分钟对照狒狒脑内区域性放射性清除相对快速。证明了在90分钟含有更高水平白质的脑区比灰质占主要部分的区域(例如颞皮质)的放射性浓度略高(<10%)。在所有时间点,狒狒的皮质与小脑皮质的放射性浓度几乎一致。认为狒狒脑放射性清除率比小鼠脑更缓慢,狒狒脑灰质对化合物C的半数清除时间约为10分钟。在狒狒脑中,放射示踪剂化合物B的早-晚脑放射性浓度约为6,表明在后面的时间点脑内仅残留约15%的峰最大放射性。这些结果与对照动物脑中不存在淀粉状蛋白斑的预期是一致的,并且表明在正常狒狒脑中几乎不保留放射性。将化合物C在狒狒脑的体内表现,与其它成功的PET放射性配体进入缺乏特异性结合位点的参考脑区(即小脑)以及从中清除的表现进行比较是有用的。
图18比较了[羰基-11C]WAY100635、[11C](+)-McN5652、[18F]阿坦色林和化合物C在狒狒小脑的TAC。[羰基-11C]WAY100635和[18F]阿坦色林具有相对快的非特异性结合清除率,这对于这些PET放射性配体成功用于5-羟色胺5-HT1A和5-羟色胺5-HT2A受体系统的造影中是重要的。相比之下,[11C](+)-McN5652具有相对缓慢的体内清除,这限制了该放射性配体在5-羟色胺转运系统的造影中的应用。化合物C的脑清除特性表明,该放射示踪剂的相对快的非特异性清除(t1/2=10分钟)类似于其它有用的PET神经受体造影剂。
所有上述出版物、专利和专利申请都通过引用结合到本文中。
上文对本发明进行了描述,但对于本领域技术人员来说,在不偏离本发明的精神和范围的情况下,对所述发明在许多方面作改动,是显而易见的。这样的变化都包括在本发明要求保护的范围内。
Claims (4)
1.一种下式I化合物或所述化合物的药物可接受的盐,
其中:
R1为-OH;
R2为放射性氟;
R3为C1-C6烷基;和
R4为氢。
2.权利要求1的化合物,所述化合物具有下列结构:
。
3.一种药物组合物,所述组合物包含:
(i)有效量的权利要求1-2中任一项的化合物;和
(ii)药物可接受的载体。
4.权利要求1-2中任一项的化合物在制备用于检测哺乳动物淀粉状蛋白沉积物的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/388,173 US7270800B2 (en) | 2000-08-24 | 2003-03-14 | Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
US10/388173 | 2003-03-14 | ||
US10/645,847 US20050043523A1 (en) | 2003-08-22 | 2003-08-22 | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
US10/645847 | 2003-08-22 | ||
CNA2004800125035A CN1784392A (zh) | 2003-03-14 | 2004-03-15 | 苯并噻唑衍生物化合物、组合物及用途 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2004800125035A Division CN1784392A (zh) | 2003-03-14 | 2004-03-15 | 苯并噻唑衍生物化合物、组合物及用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102532055A CN102532055A (zh) | 2012-07-04 |
CN102532055B true CN102532055B (zh) | 2016-05-11 |
Family
ID=35057877
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110437182.5A Expired - Lifetime CN102532055B (zh) | 2003-03-14 | 2004-03-15 | 苯并噻唑衍生物化合物、组合物及用途 |
CNA2004800125035A Pending CN1784392A (zh) | 2003-03-14 | 2004-03-15 | 苯并噻唑衍生物化合物、组合物及用途 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2004800125035A Pending CN1784392A (zh) | 2003-03-14 | 2004-03-15 | 苯并噻唑衍生物化合物、组合物及用途 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1611115B1 (zh) |
JP (1) | JP4875487B2 (zh) |
CN (2) | CN102532055B (zh) |
AU (2) | AU2004221897B2 (zh) |
BE (1) | BE2015C005I2 (zh) |
BR (1) | BRPI0408274B8 (zh) |
CY (2) | CY1113334T1 (zh) |
DK (1) | DK1611115T3 (zh) |
ES (1) | ES2393921T3 (zh) |
HK (1) | HK1086270A1 (zh) |
HU (1) | HUS1500006I1 (zh) |
NO (3) | NO330861B1 (zh) |
PL (1) | PL1611115T3 (zh) |
PT (1) | PT1611115E (zh) |
RU (1) | RU2440995C2 (zh) |
SI (1) | SI1611115T1 (zh) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7270800B2 (en) | 2000-08-24 | 2007-09-18 | University Of Pittsburgh | Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
HU230375B1 (hu) | 2000-08-24 | 2016-03-29 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében |
WO2005112913A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | The Scripps Research Institute | Transthyretin stabilization |
GB0516564D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Ge Healthcare Ltd | Fluorination process |
KR101503940B1 (ko) * | 2007-01-30 | 2015-03-18 | 지이 헬쓰케어 리미티드 | 신경퇴행성 질환의 진단을 돕는 수단 |
CN101293878B (zh) * | 2007-04-25 | 2010-12-15 | 中国科学院上海应用物理研究所 | 苯并噻唑苯胺类化合物及其制备方法和应用 |
KR20110046503A (ko) * | 2008-07-24 | 2011-05-04 | 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. | Ad 병인을 확인하기에 유용한 영상화제 |
DK2338059T3 (en) * | 2008-09-23 | 2015-06-15 | Wista Lab Ltd | Ligands for aggregated tau molecules |
KR101770532B1 (ko) | 2013-09-26 | 2017-08-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이미징 수단으로서의 이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 |
JP6260967B2 (ja) * | 2013-11-06 | 2018-01-17 | 国立大学法人京都大学 | 放射性ヨウ素標識化合物、及び、これを含む放射性医薬 |
CN103613589B (zh) * | 2013-11-29 | 2016-03-30 | 江苏华益科技有限公司 | 一种用于神经退行性疾病领域的新型pet显像剂前体及标准品的合成方法 |
ES2818107T3 (es) * | 2014-08-29 | 2021-04-09 | Chdi Foundation Inc | Sondas para obtener imágenes de la proteína huntingtina |
CN109400615B (zh) * | 2017-08-18 | 2021-07-16 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 一种靶向β-淀粉样蛋白的香豆素类化合物及其制备与应用 |
GR1009516B (el) * | 2018-03-22 | 2019-05-02 | Εκεφε Δημοκριτος | Τρικαρβονυλο-συμπλοκα μεταλλων μεταπτωσεως με βενζο-ετεροκυκλικο παραγωγο του κυκλοπενταδιενυλικου ανιοντος με υψηλη διαπερατοτητα του αιματοεγκεφαλικου φραγμου για εφαρμογες στη διαγνωση και θεραπεια νοσων του κνς |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1237978A (zh) * | 1996-11-22 | 1999-12-08 | 伊兰药品公司 | N-(芳基/杂芳基)氨基酸衍生物、包括这些衍生物的药用组合物以及用这些化合物抑制β-淀粉样肽释放和或其合成的方法 |
WO2002016333A2 (en) * | 2000-08-24 | 2002-02-28 | University Of Pittsburgh | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease |
WO2002085903A2 (en) * | 2001-04-23 | 2002-10-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9919673D0 (en) * | 1999-08-20 | 1999-10-20 | Cancer Res Campaign Tech | 2-Arlybenzazole compounds |
WO2002051821A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
GB0229686D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
-
2004
- 2004-03-15 AU AU2004221897A patent/AU2004221897B2/en not_active Expired
- 2004-03-15 RU RU2005131872/04A patent/RU2440995C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-03-15 JP JP2006507179A patent/JP4875487B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 SI SI200431952T patent/SI1611115T1/sl unknown
- 2004-03-15 PL PL04720788T patent/PL1611115T3/pl unknown
- 2004-03-15 ES ES04720788T patent/ES2393921T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 BR BRPI0408274A patent/BRPI0408274B8/pt active IP Right Grant
- 2004-03-15 DK DK04720788.1T patent/DK1611115T3/da active
- 2004-03-15 PT PT47207881T patent/PT1611115E/pt unknown
- 2004-03-15 CN CN201110437182.5A patent/CN102532055B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 EP EP04720788A patent/EP1611115B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-15 CN CNA2004800125035A patent/CN1784392A/zh active Pending
-
2005
- 2005-10-11 NO NO20054674A patent/NO330861B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2006
- 2006-07-04 HK HK06107502.0A patent/HK1086270A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-02-16 AU AU2011200667A patent/AU2011200667B2/en not_active Expired
- 2011-07-06 NO NO20110980A patent/NO20110980L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-11-16 CY CY20121101106T patent/CY1113334T1/el unknown
-
2015
- 2015-01-27 BE BE2015C005C patent/BE2015C005I2/fr unknown
- 2015-02-18 NO NO2015005C patent/NO2015005I1/no not_active IP Right Cessation
- 2015-02-18 HU HUS1500006C patent/HUS1500006I1/hu unknown
- 2015-03-04 CY CY2015007C patent/CY2015007I1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1237978A (zh) * | 1996-11-22 | 1999-12-08 | 伊兰药品公司 | N-(芳基/杂芳基)氨基酸衍生物、包括这些衍生物的药用组合物以及用这些化合物抑制β-淀粉样肽释放和或其合成的方法 |
WO2002016333A2 (en) * | 2000-08-24 | 2002-02-28 | University Of Pittsburgh | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease |
WO2002085903A2 (en) * | 2001-04-23 | 2002-10-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
A Lipophilic Thioflavin-T Derivative for Positron Emission Tomography (PET) Imaging of Amyloid in Brain;Chester A. Mathis,等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20021231;第12卷;第295-297页 * |
Synthesis and Evaluation of 2-(3􀁶-Iodo-4􀁶-aminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole for In Vivo Quantitation of Amyloid Deposits in Alzheimer’s Disease;Yanming Wang,等;《Journal of Molecular Neuroscience》;20021031;第19卷(第1-2期);第13-14页 * |
Synthesis and Evaluation of a Radioiodinated Benzothiazole Derivative as a Radioligand for In Vivo Quantitation of P-Amyloid Deposits in Aging and Alzheimer’s Disease;Y, Wang,等;《J. Labelled Cpd. Radiopharm.》;20010531;第44卷(第S1期);第239-241页 * |
阿尔茨海默病发病机理的研究进展;李祖同;《包头医学》;20020331;第26卷(第1期);第22-24页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUS1500006I1 (hu) | 2015-02-18 |
NO2015005I1 (no) | 2015-03-02 |
JP4875487B2 (ja) | 2012-02-15 |
RU2440995C2 (ru) | 2012-01-27 |
BRPI0408274A (pt) | 2006-03-21 |
RU2005131872A (ru) | 2006-02-27 |
CN1784392A (zh) | 2006-06-07 |
CY2015007I1 (el) | 2015-12-09 |
AU2004221897A9 (en) | 2009-08-20 |
AU2011200667A1 (en) | 2011-03-10 |
PT1611115E (pt) | 2012-12-07 |
NO330861B1 (no) | 2011-08-01 |
NO20110980L (no) | 2005-12-13 |
PL1611115T3 (pl) | 2013-01-31 |
EP1611115B1 (en) | 2012-08-22 |
AU2004221897A2 (en) | 2004-09-30 |
CN102532055A (zh) | 2012-07-04 |
AU2004221897B2 (en) | 2010-11-18 |
BE2015C005I2 (zh) | 2023-03-07 |
ES2393921T3 (es) | 2013-01-02 |
EP1611115A1 (en) | 2006-01-04 |
DK1611115T3 (da) | 2012-11-26 |
SI1611115T1 (sl) | 2012-12-31 |
JP2006522104A (ja) | 2006-09-28 |
AU2004221897A1 (en) | 2004-09-30 |
AU2011200667B2 (en) | 2011-12-22 |
NO20054674L (no) | 2005-12-13 |
NO2015005I2 (no) | 2015-02-18 |
BRPI0408274B8 (pt) | 2021-05-25 |
CY1113334T1 (el) | 2015-12-09 |
HK1086270A1 (en) | 2006-09-15 |
BRPI0408274B1 (pt) | 2019-02-26 |
NO20054674D0 (no) | 2005-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2008202626B9 (en) | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and therapy of Alzheimer's disease | |
US9808541B2 (en) | Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition | |
CN102532055B (zh) | 苯并噻唑衍生物化合物、组合物及用途 | |
AU2001286702A1 (en) | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease | |
CN101360731A (zh) | 作为淀粉样发生蛋白成像剂的同位素标记苯并呋喃化合物 | |
WO2004083195A1 (en) | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses | |
BRPI0512893B1 (pt) | métodos de determinação da eficácia da terapia no tratamento da amiloidose e de identificação de paciente como prodrômico para doença associada com a deposição amilóide e respectivos compostos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20160511 |
|
CX01 | Expiry of patent term |