CN102531933A - 天然产物Bostrycin 衍生物Ⅱ、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了天然产物bostrycin衍生物ⅱ、其制备方法和用途。天然产物bostrycin衍生物ⅱ具有通式（ⅰ）的结构， 
当r8=h时，r7=nhr9或其中：r9=直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、含有羟基的烷基及含羟基和醚键的烷基；r10=h、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基，y=c、o、n;当r8=r7=sr11时，其中：r11=c1-c12的直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、c2-c11的羟烷基；ch2(ch2)ncooh，n=1-5。本发明所涉及的天然产物bostrycin衍生物，初步药理学研究（体外抗肿瘤细胞测试），结果显示这类化合物具有良好的抗肿瘤细胞活性，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学、药物先导化合物的发现领域，具体涉及一类新的经修饰的天然产物bostrycin
衍生物、其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
Bostrycin 是一种红色的色素，最先从Bostryconema alpespre cesati （Tetrahedron Lett. 58:6087, 1968; Tetrahedron Lett. 58:
6091, 1968; Tetrahedron. 26: 1339, 1968）中分离得到，能抑制革兰氏阳性细菌。随后又报道从Nigrospora
oryzae（Sankyo Kenkyusho Nenpo. 21: 165, 1969）、Fungus Arthrinium phaeospermum（Experientia. 31: 783, 1975）、Alternaria
eichhorniae（Appl Environ Microbiol. 43: 846, 1982）中分离得到，并发现其具有除草活性。2000年，姜广策、林永成、周世宁（中山大学学报（自然科学版），39:
68, 2000）从中国南海红树内生真菌 #1403次级代谢产物中分离得到Bos trycin，体外细胞毒试验结果显示:
Bostrycin均能够有效抑制多种肿瘤细胞株的生长（CN1347865A；CN1850765A；CN1762961A；CN101544556A）。
长期以来，恶性肿瘤一直严重威胁着人类健康与生命。肿瘤疾病的发病率和致死率逐年上升，然而治疗肿瘤疾病的特效药尤其是目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，从而限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的具有高效低毒的抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。
然而海洋占地球表面积70%，海洋在蕴藏丰富的矿物和能源的同时，也蕴含着丰富的生物资源。 海洋微生物无论从数量上或是多样性方面都相当丰富。由于海洋微生物的生存环境特殊，能代谢结构新颖的化合物，并且具有良好的药理活性，目前已发现大量抗肿瘤、治疗心血管疾病、抗菌、抗病毒等活性的化合物。根据John教授在2010年《Natural Product
Reports》的报道，2008年发现海洋天然产物新化合物首次超过1000种，海洋微生物是主要来源之一(约占23%)。此外，海洋微生物易于采集和培养，人工发酵产生的代谢产物容易提纯，成本低，符合可持续发展的资源开发利用原则，所以从中筛选到的活性化合物更利于工业化生产。
充分利用海洋资源，以其有效成分为先导化合物进行结构改造和结构优化，设计合成具有更强生物活性的化合物，是寻找新型抗肿瘤药物的一条有效途径，本发明以中国南海海洋红树林内生真菌
#1403次级代谢产物Bos trycin为先导化合物，对其进行结构改造，目的是寻找高效低毒的天然抗肿瘤候选药物。
发明内容
发明人由中国南海海洋真菌#1403次级代谢产物中提取分离得到化合物Bostrycin具有下列Ⅳ 的结构。
（Ⅳ）
本发明所用的真菌1403已保藏于中国典型培养物保藏中心（CCTCC，中国 武汉大学校内），
保藏号为CCTCC NO：M201018，保藏日为2001年4月23日。
本发明的目的是提供一种新型的天然产物 Bostrycin 衍生物。
本发明的另一目的是提供上述新型的天然产物 Bostrycin 衍生物的制备方法。
本发明的再一目的是提供新型的天然产物 Bostrycin 衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明新型的天然产物 Bostrycin 衍生物具有下述通式（Ⅰ）的结构：
当R8= H时，R7= NHR9或
其中: R9= 直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、含有羟基的烷基及含羟基和醚键的烷基；
R10= H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基；
Y=C、O、N;
当R8= R7= SR11时，
其中：R11=C1-C12的直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、C2-C11的羟烷基；CH2(CH2)nCOOH；n=1-5
本发明所述的天然产物 Bostrycin 衍生物通过下述方法制备：采用Bostrycin为原料，在有酸或无酸催化下与胺类化合物反应得到化合物6-19；在碱的催化下与硫醇类化合物反应得到化合物20-27。
本发明上述化合物经初步药理学研究，通过体外抗肿瘤实验，其中大部分化合物显示了良好的活性，具有良好的抗肿瘤活性，可研制开发为新型的天然抗肿瘤药物。
本发明的优选化合物具有下述化合物6 、 7 、 8 、 9 、 10 、 11 、 12 、 13 、 14 、 15 、 16 、 17 、 18 、 19 、 20 、 21 、 22 、 23 、 24的结构:
本发明化合物6的制备过程如下:
化合物6的制备工艺包括：
Bostrycin与甲胺醇溶液反应得到5,6,7,9,10-pentahydroxy-7-methyl-2-(methylamino)-5,6,7,8
-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物6）。
本发明化合物7的制备过程如下:
化合物7的制备工艺包括：
Bostrycin与正丙胺反应得到5,6,7,9,10-pentahydroxy-7-methyl-2-(propylamino)-5,6,7,8-
tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物7）。
本发明化合物8的制备过程如下:
化合物8的制备工艺包括：
Bostrycin与正丁胺反应得到2-(butylamino)-5,6,7,9,10-pentahydroxy-7-methyl-5,6,7,8-
tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物8）。
本发明化合物9的制备过程如下:
化合物9的制备工艺包括：
Bostrycin与正己胺反应得到2-(hexylamino)-5,6,7,9,10-pentahydroxy-7-methyl-5,6,7,8-
tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物9）。
本发明化合物10的制备过程如下:
化合物10的制备工艺包括：
Bostrycin与乙醇胺反应得到5,6,7,9,10-pentahydroxy-2-(2-hydroxyethylamino)-7-methyl-
5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物10）。.
本发明化合物11的制备过程如下:
化合物11的制备工艺包括：
Bostrycin与二甲氨基乙氧基乙醇反应得到5,6,7,9,10-pentahydroxy-2-(2-(2-hydroxyethoxy)
ethylamino)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物11）。
本发明化合物12的制备过程如下:
化合物12的制备工艺包括：
Bostrycin 在对甲苯磺酸催化下，与苯胺反应得到5,6,7,9,10-pentahydroxy-7-methyl-2-
(phenylamino)-5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物12）。
本发明化合物13的制备过程如下:
化合物13的制备工艺包括：
Bostrycin 在对甲苯磺酸催化下，与对甲氧基苯胺反应得到5,6,7,9,10-pentahydroxy-2-
(4-methoxyphenylamino)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物13 ）。
本发明化合物14的制备过程如下:
化合物14的制备工艺包括：
Bostrycin与苄胺反应得到2-(benzylamino)-5,6,7,9,10-pentahydroxy-7-methyl-5,6,7,8-
tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物14 ）。
本发明化合物15的制备过程如下:
化合物15的制备工艺包括：
Bostrycin与对甲氧基苄胺反应得到5,6,7,9,10-pentahydroxy-2-(4-methoxybenzylamino)
-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物15）。
本发明化合物16的制备过程如下:
化合物16的制备工艺包括：
Bostrycin与对氟苄胺反应得到2-(4-fluorobenzylamino)-5,6,7,9,10-pentahydroxy-7-methyl-
5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物16）。.
本发明化合物17的制备过程如下:
化合物17的制备工艺包括：
Bostrycin与哌啶反应得到5,6,7,9,10-pentahydroxy-7-methyl-2-(piperidin-1-yl)-5,6,7,8
-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物17）。
本发明化合物18的制备过程如下:
化合物18的制备工艺包括：
Bostrycin与4-甲基哌啶反应得5,6,7,9,10-pentahydroxy-7-methyl-2-(4-methylpiperidin-1-yl)
-5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物18）。
本发明化合物19的制备过程如下:
化合物19的制备工艺包括：
Bostrycin与4-苯基哌啶反应得5,6,7,9,10-pentahydroxy-7-methyl-2-(4-phenylpiperidin-1-yl)
-5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物19）。
本发明化合物20的制备过程如下:
化合物20的制备工艺包括：
Bostrycin在三乙胺催化下，与乙硫醇反应得2,3-bis(ethylthio)-5,6,7,9,10-pentahydroxy
-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物20）。
本发明化合物21的制备过程如下:
Bostrycin在三乙胺催化下，与正丁硫醇反应得2,3-bis(butylthio)-5,6,7,9,10-pentahydroxy
-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物21）。
本发明化合物22的制备过程如下:
Bostrycin在三乙胺催化下，与正已硫醇反应得2,3-bis(hexylthio)-5,6,7,9,10-pentahydroxy
-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物22）。
本发明化合物23的制备过程如下:
化合物23的制备工艺包括：
Bostrycin在三乙胺催化下，与2-巯基乙醇反应得5,6,7,9,10-pentahydroxy-2,3-bis
(2-hydroxyethylthio)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物23）。
本发明化合物24的制备过程如下:
化合物24的制备工艺包括：
Bostrycin在三乙胺催化下，与3-巯基-1-丙醇反应得5,6,7,9,10-pentahydroxy-2,3-bis
(3-hydroxypropylthio)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroanthracene-1,4-dione（化合物24）。
本发明化合物25和26的制备过程如下:
本发明所涉及的天然产物Bostrycin衍生物，初步药理学研究（体外抗肿瘤细胞测试），结果显示这类化合物具有良好的抗肿瘤细胞活性，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。
具体实施方式：
下面通过实施例进一步说明本发明。实施例给出了代表性新化合物的合成、相关结构鉴定数据及化合物活性数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
熔点测定用北京X4型显微熔点测定仪(温度计未校正)。
1HNMR，13C NMR用美国Varian
Inova-500 NB和 瑞士Bruker AVANCE
AV-400NB，
TMS做内标。
质谱用Thremo LCQ DECA XP 液质联用仪和Thremo
DSQ 质谱仪测定。
实施例1：化合物6的制备
在25mL圆底烧瓶中加入50mg（0.149mmol）Bostrycin，70mg（0.744mmol）33%甲胺醇溶液，10mL 甲醇，在室温下反应4h，TLC显示原料反应完全。停止反应，减压蒸出多余溶剂。粗产物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂：V(二氯甲烷):V(甲醇)=100:1；反相硅胶（C18）柱层析纯化，洗脱剂：V(甲醇):V(水)=6:4，得26.7mg 红色固体，收率：53.6%。mp：266-267℃；1H NMR（δH,
DMSO-d6，500MHz）：14.47(1H，s), 12.31 (1H，s), 8.00(1H，s),
5.58(1H，d，J=2
Hz), 5.10(1H，d，J=5
Hz)，4.97-4.86(1H, m), 4.75(1H, t，J=5 Hz)，4.46(1H,
s)，3.52(1H, t, J=4.5 Hz)，2.83(3H，d，J=5 Hz)，2.68(2H，dd，J=39，18 Hz)，1.23 (3H，s)；EI(m/z)：335(M+)，317，299，283，261，246，233(100%)，218。
实施例2：化合物7的制备
Bostrycin与正丙胺的反应，合成过程同实施例6。收率：50.2%。mp：210-211℃；1H NMR（δH,
DMSO-d6，500MHz）：14.50(1H，s), 12.36 (1H，s), 7.94(1H，d，J=5 Hz), 5.7(1H，d，J=2
Hz), 5.10(1H，d，J=4.5
Hz)，4.92(1H, d，J=5
Hz), 4.78(1H, t，J=4.5
Hz)，4.46(1H, s)，3.55(1H, t, J=5 Hz)，3.22(2H，q，J=7
Hz)，2.72(2H，dd，J=39.5，18
Hz)，1.69-1.58(2H，m)，1.26 (3H，s)，0.94(3H, t, J=7.5
Hz)；EI(m/z)：363(M+)，345，316，302，289，261，232(100%)，218。
实施例3：化合物8的制备
Bostrycin与正丁胺的反应，合成过程同实施例6。收率：48.5%。mp：236-237℃；1H NMR（δH, DMSO-d6，500MHz）：14.47(1H，s), 12.32 (1H，s),
7.89(1H，t，J=5.5
Hz), 5.65(1H，s), 5.07(1H，d，J=5
Hz)，4.88(1H, d，J=4.5
Hz), 4.75(1H, t，J=5
Hz)，4.43(1H, s)，3.52(1H, t, J=4.5 Hz)，3.21(2H，dd，J=13.5，6.5
Hz)，2.69(2H，dd，J=40.5，18
Hz)，1.62-1.51(2H，m)，1.39-1.29(2H，m)，1.23 (3H，s)，0.91(3H, t, J=7.5
Hz)；EI(m/z)：377(M+)，359，341，303，275，260，232(100%)，218。
实施例4：化合物9的制备
Bostrycin与正己胺的反应，合成过程同实施例6。收率：45%。mp：203-204℃；1H NMR（δH,
DMSO-d6，400MHz）：14.47(1H，s), 12.33 (1H，s), 7.91(1H，t，J=6 Hz), 5.65(1H，s), 5.08(1H，d，J=4.8 Hz)，4.89(1H,
d，J=4.8 Hz),
4.75(1H, t，J=4.8 Hz)，4.44(1H, s)，3.52(1H,
t, J=4.8 Hz)，3.21(2H，dd，J=13.6，6.8 Hz)，2.69(2H，q，J=17.6
Hz)，1.64-1.52(2H，m)，1.37-1.26(6H，m)，1.23 (3H，s)，0.91-0.83(3H, m)；EI(m/z)：405(M+)，387，369，331，303，382(100%)，323(100%)，218。
实施例5：化合物10的制备
Bostrycin与乙醇胺的反应，合成过程同实施例6。收率：30%。mp：202-203℃；1H NMR（δH,
DMSO-d6，500MHz）：14.45(1H，s), 12.31 (1H，s), 7.70(1H，t，J=6 Hz), 5.73(1H，s), 5.12(1H，d，J=5 Hz)，4.94-4.86(2H,
m), 4.74(1H, t，J=5 Hz)，4.46(1H, s)，3.61(2H，q，J=5.5
Hz)，3.51(1H，dd，J=7.5，5 Hz)，3.29(2H，q，J=6 Hz)，2.68(2H，dd，J=37.5，18 Hz)，1.22 (3H，s)；EI(m/z)：365(M+)，349，327，314(100%)，298，282，276，232。
实施例6：化合物11的制备
Bostrycin与2-(2-氨基乙氧基)乙醇的反应，合成过程同实施例6。收率：40.2%。mp：112-113℃；1H NMR（δH,
DMSO-d6，400MHz）：14.38(1H，s), 12.30 (1H，s), 7.68(1H，t，J=5.6 Hz), 5.74(1H，s), 5.14(1H，d，J=4.8 Hz)，4.94
(1H, d，J=4.4 Hz),
4.75(1H, t，J=4.8 Hz)，4.68(1H, t，J=5.2
Hz)，4. 50 (1H, s)，3.65(2H，t，J=5.6Hz)，3.58-3.50(5H，m)，3.40(2H，dd，J=11.6，6Hz)，2.70(2H，q，18 Hz)，1.24 (3H，s)；EI(m/z)：409(M+)，393，373，357，327，314(100%)，300，282。
实施例7：化合物12的制备
Bostrycin与苯胺的反应，合成过程同实施例6。收率：60.4%。mp：226-227℃1H NMR（δH,
DMSO，500MHz）：14.16(1H，s), 12.47 (1H，s),
9.5(1H，s), 7.51-7.28(5H，m)，6.07(1H，s), 5.13(1H，s)，4.91 (1H, d，J=4.5
Hz), 4.81(1H，s)，4.45(1H,
s)，3. 57 (1H, t，J=4.5 Hz)，2.76(2H，dd，J=39，18Hz)， 1.28 (3H，s)；EI(m/z)：397(M+)，377，361，345，324，295(100%)，280，266。
实施例8：化合物13的制备
Bostrycin与对甲氧基苯胺的反应，合成过程同实施例6。收率：50.1%。mp：202-203℃；1H NMR（δH, DMSO，400MHz）：14.22(1H，s), 12.43 (1H，s), 9.43(1H，s),
7.33 (2H, d，J=8.8 Hz)，7.05 (2H, d，J=7.2
Hz), 5.88(1H，s)，5.11(1H，s)，4.91(1H, s)，4.79(1H, s)，4.46(1H,
s)，3.81(3H, s)，3.56 (1H, d，J=4
Hz)，2.75(2H，q，J=18 Hz)， 1.27
(3H，s)；EI(m/z)：427(M+)，407，392，360，325，310，284，263(100%)。
实施例9：化合物14的制备
Bostrycin与苄胺的反应，合成过程同实施例6。收率：52.6%。mp：153-154℃；1H NMR（δH,
DMSO，400MHz）：14.30(1H，s), 12.36 (1H，s),
8.51(1H，t，J=6.4
Hz), 7.36-7.25(5H，m)，5.58(1H，s), 5.09(1H，d，J=5.2
Hz)，4.90 (1H, d，J=4.4 Hz), 4.74(1H, t，J=4.8 Hz)，4.49
(2H, d，J=6.4 Hz)，4.44(1H, s)，3.52
(1H, t，J=4.4 Hz)，2.70(2H，q，18Hz)， 1.23 (3H，s)；EI(m/z)：411(M+)，391，359，337，302，284，218，204，91(100%)。
实施例10：化合物15的制备
Bostrycin与对甲氧基苄胺的反应，合成过程同实施例6。收率：55.3%。mp：149-150℃；1H NMR（δH, DMSO，400MHz）：14.33 (1H，s,), 12.35 (1H，s,), 8.47 (1H，t，J=6.4 Hz)，7.29
(2H，d，J=8.7
Hz)，6.93–6.88(2H，m)，5.59(1H，s)，5.10 (1H，d，J=5.1
Hz)，4.91(1H，d，J=4.6 Hz)，4.74(1H，t，J =4.8
Hz,)，4.45(1H，s)，4.41，(2H，d，J=6.4
Hz)，3.73(3H，s)，3.51 (1H，t，J=4.6 Hz)，2.69(2H，q，J=17.8
Hz)，1.22(4H，s)；EI(m/z)：441(M+)，425，407，389，320，302，274，232，121(100%)。
实施例11：化合物16的制备
Bostrycin与对氟苄胺的反应，合成过程同实施例6。收率：43.2%。mp：147-148℃；1H NMR（δH, DMSO，400MHz）：14.29 (1H，s)，12.35(1H，s)，8.49(1H，t，J=6.4 Hz)，7.41
(2H，dd，J=8.6，5.6 Hz)，7.23–7.09(2H，m)，5.60(1H，s)，5.09 (1H，d，J=5.1 Hz)，4.90(1H，d，J=4.6
Hz)，4.74(1H，t，J=4.8 Hz)，4.47(2H，d，J=6.3
Hz)，4.44(1H，s)，3.52(1H，t，J=4.6 Hz)，2.70(2H，q，J=17.8
Hz)，1.23(3H，s)；
ESI-MS m/z：428[M-1]-。
实施例12：化合物17的制备
Bostrycin与哌啶的反应，合成过程同实施例6。收率：55%。mp：199-200℃；1H NMR（δH,
DMSO，400MHz）：14.10(1H，s,)，12.58(1H，s)，6.03(1H，s)，5.08(1H，d，J=5.0
Hz)，4.88(1H，d，J=4.6 Hz)，4.78(1H，t，J=4.7
Hz)，4.42 (1H，s)，3.58(4H，s)，3.55(1H，t，J=4.6 Hz)，2.72(2H，q，J=17.9
Hz)，1.68(6H，s)，1.25(3H，s)；EI(m/z)：389(M+)，371，353，316(100%)，300，286，258，242。
实施例13：化合物18的制备
Bostrycin与4-甲基哌啶的反应，合成过程同实施例6。收率：56.7%。mp：162-163℃；1H NMR（δH, DMSO，400MHz）：14.10(1H，s)，12.59(1H，s)，6.04(1H，s)，5.09 (1H，d，J=5.0 Hz)，4.88(1H，d，J=4.6
Hz)，4.78(1H，t，J=4.8 Hz)，4.42(1H，s)，4.13(2H，t，J=11.4
Hz)，3.55(1H，t，J=4.6 Hz)，3.05
(2H，dd，J=19.4，12.3 Hz)，2.72(2H，q，J=17.9
Hz)，1.49–1.38(1H，m)，1.28 (4H，s)，1.26 (3H，s)，0.97(3H，d，J=6.1
Hz)；EI(m/z)：403(M+)，385，367，330(100%)，314，300，286，270。
实施例14：化合物19的制备
Bostrycin与4-苯基哌啶的反应，合成过程同实施例6。收率：45.6%。mp：221-222℃1H NMR（δH, DMSO，400MHz）：14.07(1H，s)，12.60(1H，s)，7.35–7.26(4H，m)，7.23-7.29(1H，m)，6.10(1H，s)，5.12(1H，d，J=4.8
Hz)，4.90(1H，d，J=4.8 Hz)，4.77
(1H，t，J =
4.8 Hz)，4.44(1H，s)，4.27(2H，t，J= 10.8 Hz)，3.53 (1H，t，J=4.4
Hz)，3.23 –3.06(2H，m)，2.93–2.82 (1H，m)，2.71(2H，q，J= 18 Hz)，1.91-1.76(4H，m)，1.24 (3H，s)；EI(m/z)：465(M+)，445，429，413(100%)，392，376，362，328。
实施例15：化合物20的制备
在25mL圆底烧瓶中加入50mg（0.149mmol）Bostrycin，36.9mg（0.595mmol）乙硫醇，120 mg（1.19 mmol）三乙胺，10mL 甲醇，在0-5℃下反应3h，TLC显示原料反应完全。停止反应，减压蒸出多余溶剂。粗产物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂：V(二氯甲烷):V(甲醇)=100:1；反相硅胶（C18）柱层析纯化，洗脱剂：V(甲醇):V(水)=7：3，得38.3mg 红色固体，收率：60.4%。mp：180-181℃；1H NMR（δH, DMSO，400MHz）：13.22(1H，s)，13.04 (1H，s)，5.29 (1H，d，J=5.2 Hz)，4.94(1H，d，J=4.4
Hz)，4.75(1H，s)，4.49(1H，s)，3.53(1H，t，J=4.4 Hz)，3.30-3.24(4H，m)，2.70 (2H，q，J=18.8
Hz)，1.24-1.20(9H，m)；EI(m/z)：426(M+)，408，390，379，361(100%)，345，333，319。
实施例16：化合物21的制备
Bostrycin与正丁硫醇的反应，合成过程同实施例20。收率：51.2%。mp：124-125℃；1H NMR（δH, DMSO，400MHz）：13.23(1H，s)，13.05(1H，s)，5.29(1H，s)，4.94 (s, 1H), 4.75 (1H，s)，4.49(1H，s)，3.53(1H，d，J=4.4 Hz)，3.29–3.20(4H，m)，2.70(2H，q，J=18.4 Hz)，1.58–1.46(4H，m)，1.45–1.32(4H，m)，1.23(3H，s)，0.86(6H，t，J=7.2
Hz)；EI(m/z)：482(M+)，464，446，430，405，389(100%)，373，361。
实施例17：化合物22的制备
Bostrycin与正己硫醇的反应，合成过程同实施例20。收率：42.6%。mp：112-113℃；1H NMR（δH, DMSO，400MHz）：13.23(1H，s)，13.05(1H，s)，5.29(1H，d，J=5.2 Hz)，4.94(1H，s)，4.75(1H，s)，4.49(1H，s)，3.53(1H，d，J=3.2
Hz)，3.29–3.19(4H，m)，2.70(2H，q，J=18.4
Hz)，1.59–1.47(4H，m)，1.44–1.30(4H，m)，1.23(11H，s)，0.83 (6H，dd，J=6.8，6
Hz,)；EI(m/z)：538(M+)，502，433，417(100%)，401，389，347，335。
实施例18：化合物23的制备
Bostrycin与2-巯基乙醇的反应，合成过程同实施例20。收率：28.7%。mp：156-158℃；1H NMR（δH, DMSO，400MHz）：13.17(1H，s)，12.99(1H，s)，5.27(1H，d，J=4.4 Hz)，4.92(1H，s)，4.88(2H，d，J=4
Hz)，4.77(1H，s)，4.47(1H，s)，3.61(4H，d，J=4.8 Hz)，3.55(1H，s)，3.41–3.32(4H，m)，2.72(2H，q，J=18.4 Hz,)，1.25(3H，s)； ESI-MS m/z：457[M-1]-。
实施例19：化合物24的制备
Bostrycin与3-巯基-1-丙醇的反应，合成过程同实施例20。收率：32.5%。mp：150-151℃；1H NMR（δH,
DMSO，400MHz）：13.20(1H，s)，13.03(1H，s)，5.25(1H，d，J=5.1
Hz)，4.90(1H，d，J=4.4 Hz)，4.75(1H，s)，4.50–4.43(3H，m)，3.52(1H，t，J=4.0 Hz)，3.47(4H，dd，J=
10.4，5.6 Hz)，3.36–3.28(4H，m)，2.70 (2H，q，J=18.4 Hz)，1.68
(4H，m)，1.23(3H，s)；ESI-MS m/z：485[M-1]-
实施例20：体外抗肿瘤细胞活性测试
1. 材料：
1.1 噻唑蓝（MTT）：用 0.01mol/L 的磷酸盐缓冲液（PBS）溶解MTT（3-(4,5-dimethythiazol-z-yl)2,5-diphenyl-tetrazolium
bromide, SIGMA）终浓度 5mg/mL，过滤除菌，分装后4℃避光保存。
1.2
靶细胞的制备：人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-435、人肺癌细胞系A549人肝癌细胞系HepG2、人结肠癌细胞系HT-116的复苏与培养。
a.
从液氮罐中取出人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-435、人肺癌细胞系A549人肝癌细胞系HepG2、人结肠癌细胞系HT-116的冷存管，迅速置入37℃水浴箱中，不停摇动使之迅速溶化，无菌操作移入离心管中;
b. 加DMEM完全培养液至10 mL，1000rmp离心5min，弃上清；
c. 重复以上操作一次；
d. 以DMEM完全培养液吹打使细胞混匀后移入培养瓶中，5%CO2，37℃培养；
e. 观察细胞生长情况，及时更换培养液，分瓶。
1.3
细胞计数：
a. 选取对数生长期细胞，胰酶消化，DMEM完全培养基终止，移入离心管中，加DMEM完全培养基至10mL ；
b. 取10μL 细胞悬液滴入计数板一侧凹槽中，显微镜下计数四大格的细胞总数、除以4，乘104，即为每毫升培养液所含细胞数；
c. 调整细胞数至1×105/mL 。
1.4
天然产物 Bostrycin 衍生物溶液配置：
取天然产物 Bostrycin 衍生物加入到DMEM完全培养基中，调整浓度为500μg/mL，超声乳化，过滤除菌，4℃保存。
2.
试验方法
a. 96孔板各孔加入人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-435、人肺癌细胞系A549人肝癌细胞系HepG2、人结肠癌细胞系HT-116 100μL（1×105/mL），37℃培养4h。
b.
加入不同浓度的受试对象100μL，对照加DMEM完全培养基100μL，继续培养48h。.
c. 加入MTT（5mg/mL）各10μL，继续培养4h。
d.
去除培养液，每孔加入DMSO 100μL，轻轻振荡5-10min，使颗粒溶解。
e.
酶联免疫仪570nm下测定每孔OD值。
f.
计算抑制率：
肿瘤细胞杀伤率%=[(对照组测定的平均OD值—加药组测定的平均OD值)/ 对照组测定的平均OD值]×100%。
g.
以抑制率对药物浓度的对数作图，求得IC50值：
以lgc为横坐标，抑制率为纵坐标，求得IC50值。
表1是本发明化合物的体外抗肿瘤细胞活性结果。
表1
EPI（Pharmorubicin®）为美国Pharmacia公司产品
Claims (8)
1.天然产物 Bostrycin
衍生物Ⅱ，其特征是具有通式（Ⅰ）的结构，
当R8=
H时，R7=
NHR9或
其中：R9=
直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、含有羟基的烷基及含羟基和醚键的烷基；
R10= H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基，Y=C、O、N;
当R8=
R7= SR11时，
其中：R11=C1-C12的直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、C2-C11的羟烷基；CH2(CH2)nCOOH，n=1-5。
2.根据权利要求1 所述的天然产物 Bostrycin
衍生物，其特征是具有下述结构的化合物 6-19 ，
3.根据权利要求1 所述的天然产物 Bostrycin
衍生物，其特征是具有下述结构的化合物 20-24 ，
4.根据权利要求2所述的天然产物 Bostrycin
衍生物的制备方法，其特征是采用Bostrycin为原料，在有酸或无酸催化下与胺类化合物反应得到相应的化合物。
5.根据权利要求3所述的天然产物 Bostrycin
衍生物的制备方法，其特征是采用Bostrycin为原料，在碱的催化下与硫醇类化合物反应得到相应的化合物。
6.根据权利要求4所述的天然产物 Bostrycin
衍生物的制备方法，其特征是所述酸是对甲苯磺酸。
7.权利要求1所述天然产物 Bostrycin 衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述抗肿瘤为抗乳腺癌、肺癌、肝癌或结肠癌。
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