CN102525987A - 一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法，属医药技术领域。本发明通过处方及工艺的研究，得到的双氯芬酸钠缓释片释放度高，释药持久稳定，避免了服用普通片出现的血药浓度峰谷波动较大现象，从而降低了不良反应发生率，同时减少了每天服药次数，增加了患者的依从性。

Description

一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法，属医药制剂领域。 

背景技术

双氯芬酸钠为第三代非甾体抗炎药，通过抑制体内环氧化酶而抑制花生四烯酸的合成，使前列腺素合成减少；同时，它也能促进花生四烯酸与甘油三脂结合，降低细胞内游离的花生四烯酸浓度，而间接抑制白三烯的合成。从而起到抗风湿、消炎、止痛和解热作用。临床上常用于骨关节炎、滑囊炎、风湿性关节炎、肌健炎及其它关节或关节周围疾病的消炎和镇痛。其消炎、解热作用较消炎痛强9倍，较阿司匹林强26-50倍。因其在同类药物中具有疗效好、副作用小、长期应用无积蓄性等优点，现已在40多个国家和地区应用，是世界畅销药之一。 

双氯芬酸钠口服吸收快，完全；与食物同服降低吸收率。血药浓度空腹服药平均1～2小时达峰值，与食物同服时6小时达峰值。由于其生物半衰期短(T1/2为1.5hr)，欲维持其有效血药浓度，需频繁给药。缓释制剂可按需要在预定期间内为人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数并可获得良好的治疗效果。缓释制剂的重要特点是可使人体维持适宜血液浓度较长的时间，从而可避免普通制剂际频繁给药所出现的“峰谷”现象，使药物的安全性、有效性和病人的依从性有所提高。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种双氯芬酸钠缓释片； 

本发明的另一个目的是提供上述双氯芬酸钠缓释片的制备方法。 

本发明主要是通过如下技术方案实现的： 

本发明双氯芬酸钠缓释片的处方组成如下： 

本发明双氯芬酸钠缓释片的处方优选如下： 

本发明双氯芬酸钠缓释片的制备方法如下： 

1)称取处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，加适量的水，配制成8-12％w/v的粘合剂，备用； 

2)按处方量称取双氯芬酸钠及处方量羟丙甲纤维素K100LV CR，羟丙甲基纤维素K100M，一水乳糖，分次、逐步混合均匀； 

3)取聚乙烯吡咯烷酮K30溶液加至上述混合物中制软材，至软材达到制粒要求，过20目筛制粒，于45-65℃环境下干燥至水分小于3％； 

4)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀； 

5)压片。 

本发明所述重量份与体积份为g对ml。 

有益的技术效果 

通过如下试验例和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述，但不作为对本发明的限制。 

试验例1：释放度测定方法 

取片剂6片，照释放度检查法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法的装置，先以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，至1小时时，换以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶剂，按上述条件，继续依法操作，在2、4、6、8、10、12小时时，取溶液10ml，滤过，并及时在操作容器中补充磷酸盐缓冲液(pH6.8)10ml。分别精密量取滤液适量，各加磷酸盐缓冲液(PH6.8)定量稀释成每1ml中含20μg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取双氯芬酸钠对照品适量，加磷酸盐缓冲液(PH6.8)溶解并定量稀释成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在276nm 波长处分别测定吸收度，计算出每片在不同时间的释放量。 

试验例2：处方筛选 

(1)片芯处方筛选 

针对主药的特点并结合有关文献，选择不同粘度的羟丙甲纤维素(HPMC)为主要的骨架缓释材料，同时佐以不同类型或用量的稀释剂、黏合剂等不同辅料；以释放度作为主要的筛选指标，同时兼顾片剂制粒的难易、颗粒流动性及片剂外观等指标来筛选处方工艺。按照下表进行处方设计，结果见表1。 

表1片芯处方设计表(mg/片) 

制备工艺： 

1)称取处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，加适量的水，配制成10％(w/v)的粘合剂，备用； 

2)按处方量称取双氯芬酸钠及各辅料，分次、逐步混合均匀； 

3)取聚乙烯吡咯烷酮K30溶液加至上述混合物中制软材，必要时加适量水，至软材达到制粒要求，过20目筛制粒，于50℃环境下干燥至水分小于2％； 

4)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入比例量硬脂酸镁，混合均匀； 

5)压片，片径8.5mm，片子硬度控制在适当范围，理论片重220mg。 

(2)待选处方样品释放度测定 

按照试验例1的测定方法对待选处方样品进行释放度测定，结果见表2。 

表2处方筛选样品释放度测定 

	2hr	4hr	6hr	8hr	10hr	12hr
							处方1	8.07	25.48	41.16	55.58	69.84	77.62
处方2	5.56	20.48	35.59	49.11	59.11	65.36

[0038] 

处方3	6.40	21.94	37.41	51.10	61.02	68.56
							处方4	6.29	23.75	40.39	53.63	66.72	78.64
处方5	6.30	21.77	38.01	51.75	64.50	77.11
							处方6	6.18	21.37	36.78	49.68	62.89	73.07
处方7	5.82	19.86	34.22	51.34	57.61	66.72
							处方8	7.18	22.15	37.92	51.55	66.57	76.45
处方9	6.15	21.44	36.80	51.70	64.50	73.30

取参比制剂(双氯芬酸钠缓释片，商品名：中大)，按照试验例1的方法测定释放度，结果见表3。 

表3中大(批号：090102)的累积释放度(％) 

对上述处方制备的样品进行评价和筛选，评价指标分为下面几项： 

①制粒、压片过程评价：根据实际操作，评分为优、一般、差三项； 

②片剂外观：目视直接观察； 

③释放度评价：缓释制剂释放曲线的比较可以反映不同制剂间(如参比制剂和受试制剂)释药行为的差异。文献报道的释放曲线相似性比较的方法很多，我们采用美国FDA推荐使用的相似因子(f₂)法，其计算公式如下： 

f₂＝50log[[1+1/n∑W_t(R_t-T_t)²]^-0.5×100] 

式中，R_t和T_t分别是指两种制剂在同一释放条件下于t时的释放度；n是取样点的总数；W_t是根据实际需要选择的权重系数(本试验中W_t＝1.0)。f₂的计算结果≤100。若50≤f₂≤100，则认为两条溶出度曲线相似，并且f₂数值越大，表明曲线的相似程度越高。 

表4片芯处方评价结果 

处方号

制粒、压片过程

片剂外观

f2值

[0050] 

1	优	优	60.06
				2	优	优	71.47
3	优	优	75.52
				4	优	优	65.17
5	优	优	74.64
				6	优	优	85.65
7	优	优	72.50
				8	优	优	72.53
9	优	优	79.96

通过评价筛选，上述处方f₂值均处于50-100范围之间，说明所有处方均与参比制剂具有一定相似性，其中处方6的相似因子f2值为85.65，属于最优处方。 

(3)包衣工艺 

为了保证片剂质量和方便服用，通常在压片后的片芯表层包裹适宜的衣层材料，使片剂中的药物与外界隔离，从而达到减少药品包装、运输过程中对药品的损坏，防潮、避光、增强药物保存的稳定性，以及掩盖片剂中的不良嗅味和减少药物刺激的目的。 

欧巴代是美国卡乐康公司在世界上最早推出的薄膜包衣产品。经专利注册后，已被全球众多制药企业所选用。欧巴代薄膜包衣及技术已获中国药典会及美国FDA认可。欧巴代由高分子聚合物、增塑剂、着色剂等多种成分组成。而欧巴代II型是其新一代产品，可使用纯水作溶剂。高固含量，可使包衣时间大大缩短的同时，外观光洁，颜色稳定同时具有一定的防潮性能。 

包衣液处方如下： 

操作： 

1)量取处方量的水，置合适容器中。 

2)称取处方量的欧巴代II，搅拌状态下加入上述水中，持续搅拌30分钟以上。 

3)包衣液过60目筛，即得。 

4)称取片芯适量，筛除表面细粉，置于包衣锅内，包衣锅选取适宜转速、维持物料温度30-50℃之间，喷雾压力适宜，喷入包衣液，待增重达到3-5％之间，停止包衣，片子干燥后 取出。即得。 

包衣前后释放情况对比，结果见下表： 

表5双氯芬酸钠缓释片包衣前后释放度对比表 

	2hr	4hr	6hr	8hr	10hr	12hr
							素片	6.28	22.42	34.88	48.03	60.54	72.97
包衣片	6.22	20.85	34.4	46.74	61.85	72.82
							RSD％	0.65	5.14	0.99	1.94	1.52	0.15

上述溶出结果显示，双氯芬酸钠缓释片在包衣前后各个时间点的释放度相当，两两间的RSD值均较小，最高的为5.14％，最小的为0.15％，说明该产品包衣前后释放结果差异非常小。同时，计算包衣前后两条溶出曲线的相似因子f2值为92.34，再次说明包衣前后的产品在释放行为上极为相似。综合上述两点，可以认为双氯芬酸钠缓释片的包衣工艺及衣膜对样品本身的溶出行为、溶出速度和规律均无明显影响。因而，为更好的保护片芯免受磨损和增加样品的稳定性，对双氯芬酸钠缓释片进行薄膜包衣。

(4)确定处方工艺验证 

参照实施例1处方工艺分别制备了三批样品(样品1、样品2、样品3)，对该处方工艺进行验证，同时对三批样品进行了必要的检查，结果见表7、8。 

表7确定处方及制备工艺验证结果一 

批号	投产量(片)	外观	重量差异	硬度
					样品1	10000	类白色薄膜衣片	合格	60N
样品2	10000	类白色薄膜衣片	合格	68N
					样品3	10000	类白色薄膜衣片	合格	63N

表8确定处方及制备工艺验证结果二

上述结果显示，样品批与批之间重现性良好，表明处方及制备工艺稳定可行。 

①同批样品溶出均一性比较 

取样品1样品6片，照试验例1的方法进行释放度检测，计算同一时间点6片释放度间 的RSD值，以此检验同批样品间的均一性。结果见表9。 

表9样品1溶出均一性结果 

结果显示，样品1样品6片在上述时间点的释放度差异较小，RSD值为3.76％-9.09％范围之间，说明样品均一性良好。 

②三批样品重现性比较 

取样品1、样品2、样品3各6片，照试验例1的方法分别进行释放度检测，分别计算各批样品的平均累积释放度，比较批之间的溶出差异，以检验批与批之间的重现性。结果见表10。 

表10工艺验证3批样品溶出重现性结果 

	样品1	样品2	样品3	平均值	RSD(％)
						2hr	7.93	7.89	8.66	8.16	5.30
4hr	22.12	23.15	22.22	22.50	2.52
						6hr	38.36	38.15	39.01	38.51	1.16
8hr	52.74	50.42	53.04	52.07	2.75
						10hr	65.12	66.15	66.08	65.78	0.87
12hr	72.64	78.02	75.45	75.37	3.58

从结果可以看出，三批中试样品在各时间的平均释放度比较接近，RSD值在0.87％-5.30％之间，说明批与批之间重现性良好，即表明处方优良、工艺稳定，可 重复性高。 

③不同转速条件下的释放度测定 

取样品1、样品2、样品3各6片，按照试验例1的方法，测定100rpm时的释放度。结果见表11。 

表11 100rpm条件下的释放度 

	样品1	样品2	样品3	平均值	RSD(％)
						2hr	11.00	11.13	11.96	11.36	4.58
4hr	34.21	34.87	35.08	34.72	1.31
						6hr	54.82	54.64	55.89	55.12	1.23
8hr	72.91	72.23	73.74	72.96	1.04
						10hr	86.59	87.02	87.58	87.06	0.57
12hr	91.96	92.43	93.02	92.47	0.57

④不同溶出介质中的释放度测定 

取样品1、样品2、样品3各6片，按照试验例1的方法，分别以脱气水、盐酸溶液(9→1000)-磷酸缓冲液(pH6.8)为介质，检查溶出情况，比较累积溶出量。结果见表12。 

表12不同溶出介质下的释放度 

由上表可以看出，本发明样品1h在0.1MHCl中释放度相对较少，这与双氯芬酸钠在盐酸溶液中的溶解度试验数据相吻合；本发明样品在水中的释放度过快，且水与人体内环境差异较大，单纯以水为释放介质不能真实评价该药物在体内的释放行为；而0.1M HCl-pH6.8磷酸缓冲液更能模拟人体内的胃肠环境，以其为溶出介质测得的释放度更能接近人体内的释 放度结果。 

试验例3：加速稳定性试验 

取样品1、样品2、样品3及市售双氯芬酸钠缓释片(商品名：中大)，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。分别于试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样测定。结果见表13。 

表13片剂加速稳定性试验结果 

从以上结果可以看出，样品在温度40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月，性状、含量、释放度、有关物质等指标均未发生变化，说明本制剂在温度40℃，相对湿度75％条件下是稳定的。 

试验例4：长期稳定试验 

取铝塑包装的片剂，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％的条件放置24个月，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样进行检测，将结果与0月比较，以确定药物的有效期。试验结果见表14。 

表14片剂长期稳定性试验结果 

以上结果可以看出，本品在温度25℃、相对湿度60％的条件下，长期留样试验24个月，稳定性良好，批间重现性良好。 

试验例5：生物利用度试验 

受试制剂(T)：按照实施例1的处方及制备方法生产双氯芬酸钠缓释片。 

参比制剂(R)：市售双氯芬酸钠缓释片，商品名：中大。 

受试制剂及参比制剂溶出度、重量差异等各项检查均符合规定。 

试验目的：本发明实施例1的产品为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与参比制剂进行单次及多次给药后的人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较两种制剂的生物等效性。 

志愿受试者例数：健康男性志愿受试者，30例。 

试验药物：受试制剂(T)、参比制剂(R) 

给药剂量：单次给药：服用受试制剂1片、参比制剂(R)1片。 

多次给药：每次0.6g，每日一次，连续用药7天。 

服药方法：志愿受试者应按照随机表在第一天空腹接受下列两种研究药物之一： 

受试制剂(T)：单次给药组志愿受试者禁食过夜至少10小时后，次日晨以250ml温水送服1片(0.1g/片)双氯芬酸钠缓释片。 

参比制剂(R)：志愿受试者禁食过夜至少10小时后，次日晨以250ml温水送服1片(0.1g/片)双氯芬酸钠缓释片。 

试验方法：采用开放随机的平行试验设计；单次给药分别于给药前(0h)及给药后1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、10h、12h、14h、24h、36h、48h采集静脉血，总计采集14个点(每点采血5ml，严格避光)；连续给药分别与用药的第4、5、6天用药前采集谷浓度，第7天用药与采血同单次给药。测定健康男性志愿受试者口服受试制剂或参比制剂后血浆中双氯芬酸钠的浓度。 

结果显示，受试制剂(T)和参比制剂(R)口服交叉试验双氯芬酸钠主要药代动力学参数显着性差异(P＜0.05)，本发明缓释片与参比制剂(R)的相对生物利用度为(123.173±1.783)％， 明显高于参比制剂。 

下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果 

下列具体的实施例进一步描述本发明，但所述的实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。 

实施例1 

本发明双氯芬酸钠缓释片的制备方法如下： 

1)称取处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，加适量的水，配制成10％w/v的粘合剂，备用； 

2)按处方量称取双氯芬酸钠及处方量羟丙甲纤维素K100LV CR，羟丙甲基纤维素K100M，一水乳糖，分次、逐步混合均匀； 

3)取聚乙烯吡咯烷酮K30溶液加至上述混合物中制软材，至软材达到制粒要求，过20目筛制粒，于50℃环境下干燥至水分小于2％； 

4)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁等辅料，混合均匀； 

5)压片，片子直径为8.5mm，片子硬度控制在63N，理论片重220mg。 

实施例2 

本发明双氯芬酸钠缓释片的制备方法如下： 

1)称取处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，加适量的水，配制成8％w/v的粘合剂，备用； 

2)按处方量称取双氯芬酸钠及处方量羟丙甲纤维素K100LV CR，羟丙甲基纤维素K100M，一水乳糖，分次、逐步混合均匀； 

3)取聚乙烯吡咯烷酮K30溶液加至上述混合物中制软材，至软材达到制粒要求，过20目筛制粒，于45℃环境下干燥至水分小于2％； 

4)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁等辅料，混合均匀； 

5)压片，片子直径为8.5mm，片子硬度控制在60N，理论片重220mg。 

实施例3 

本发明双氯芬酸钠缓释片的制备方法如下： 

1)称取处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，加适量的水，配制成12％w/v的粘合剂，备用； 

2)按处方量称取双氯芬酸钠及处方量羟丙甲基纤维素K100M，一水乳糖，分次、逐步混合均匀； 

3)取聚乙烯吡咯烷酮K30溶液加至上述混合物中制软材，至软材达到制粒要求，过20目筛制粒，于60℃环境下干燥至水分小于2％； 

4)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁等辅料，混合均匀； 

5)压片，片子直径为8.5mm，片子硬度控制在68N，理论片重220mg。 

实施例4 

本发明双氯芬酸钠缓释片的制备方法如下： 

1)称取处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，加适量的水，配制成10％w/v的粘合剂，备用； 

2)按处方量称取双氯芬酸钠及处方量羟丙甲基纤维素K100M，一水乳糖，分次、逐步混合均匀； 

3)取聚乙烯吡咯烷酮K30溶液加至上述混合物中制软材，至软材达到制粒要求，过20目筛制粒，于65℃环境下干燥至水分小于2％； 

4)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁等辅料，混合均匀； 

5)压片，片子直径为8.5mm，片子硬度控制在65N，理论片重220mg 。

Claims (3)

1.一种双氯芬酸钠缓释片，其特征在于所述的处方如下：

2.如权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于所述的处方如下：

3.如权利要求1或2任一所述的双氯芬酸钠缓释片的制备方法，其特征在于：

1)称取处方量聚乙烯吡咯烷酮K30，加适量的水，配制成8-12％w/v的粘合剂，备用；

2)按处方量称取双氯芬酸钠及处方量羟丙甲纤维素K100LV CR，羟丙甲基纤维素K100M，一水乳糖，分次、逐步混合均匀；

3)取聚乙烯吡咯烷酮K30溶液加至上述混合物中制软材，至软材达到制粒要求，过20目筛制粒，于45-65℃环境下干燥至水分小于3％；

4)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；

5)压片。