CN102512417B - 一种防治家畜子宫内膜炎用复方利福昔明干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于兽药领域，涉及一种防治家畜子宫内膜炎用复方利福昔明干混悬剂及其制备方法。该利福昔明新鱼腥草素钠干混悬剂，以利福昔明和新鱼腥草素钠为活性成分，与药学上可接受的辅料制成干混悬剂。其制备方法为：先将原料进行超微粉碎处理；将处理好的利福昔明、新鱼腥草素钠与适量填充剂、助悬剂、表面活性剂、润滑剂、吸附剂、pH缓冲剂，按等量递增混合法，混合均匀；分装用100℃流通蒸汽灭菌1h，即得。利福昔明为新型利福霉素类广谱半合成抗生素类药物，具有广谱抗菌、抗毒素等优点，可较好的防治奶牛子宫内膜炎；新鱼腥草素钠具有抗菌消炎，并增强机体免疫力，能够协同利福昔明抗菌消炎，对防治奶牛子宫内膜炎有很好的防治效果。

Description

一种防治家畜子宫内膜炎用复方利福昔明干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药领域，涉及一种防治家畜子宫内膜炎用复方利福昔明干混悬剂及其制备方法。

背景技术

利福昔明(Rifaximin)是利福霉素SV的半合成衍生物，为广谱、高效、低毒的肠道或局部用抗生素。该药由意大利阿尔法公司研制开发，1987年作为抗感染性腹泻药物首先在意大利上市，之后在欧洲、美国等被广泛应用，2004年经SFDA批准在我国医学临床上应用，主要用于防治敏感菌所引起的急、慢性肠道感染等。已报道，上市剂型有干混悬剂、内服胶囊剂、片剂、颗粒剂等。

利福昔明抗菌谱广，抗菌活性强。对革兰阳性需氧菌中的金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、艰难梭菌等、对革兰阴性的大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、耶尔森菌及革兰阳性厌氧菌均有高度抗菌活性，其抗革兰阳性菌的活性强于革兰阴性菌。

利福昔明与其它利福霉素类抗生素一样，杀菌作用机制也是通过与细菌DNA-依赖RNA聚合酶的B-亚单位不可逆转地结合而抑制细菌RNA的合成，最终抑制细菌蛋白质的合成。由于与酶的结合是不可逆的，所以利福昔明对敏感菌呈杀菌活性，通过杀灭肠道或局部的病原体而在局部迅速发挥抗菌作用。

利福昔明口服，基本无吸收，仅有不足0.025％的利福昔明以原形从尿中排出，故口服非常适合防治肠道细菌感染。大鼠单次口服利福昔明100mg/kg后，血清及肝脏中仅存在少量药物(0.2μg/ml，9.6μg/ml)，，在胃肠黏膜达到较高浓度，在肝、肾、肺分布极少，大部分药物通过粪便排泄。大鼠单次口服利福昔明25mg/kg 72小时，粪便中的回收率为53.4％，尿中的回收率仅为0.29％。人健康志愿者禁食9小时后，口服利福昔明400mg，血浆样品中未检出该药；给药48小时内，尿中可见极少量的原形药物(低于给药剂量的0.01％)。泌乳期或干奶期奶牛，每个乳头注入100mg利福昔明，血浆内未检测利福昔明。

与利福平等传统利福霉素类衍生物相比，利福昔明增强了抗革兰氏阴性菌作用，不吸收，无全身副作用，尤其是不传播结核杆菌耐药性，使其在兽医临床上应用得到可能。与氨基糖苷类抗生素相比，利福昔明抗菌谱更广，活性更强，且无全身副作用(不损伤听觉功能，不会引起肾功能不全)，肠道使用时也不需要肠道解痉药及肠道吸附药。与第三代氟喹诺酮类抗菌药物相比，利福昔明增加了对链球菌等阳性菌的作用，且安全性更大。

利福昔明耐受性好，不良反应轻微，毒性小。小鼠口服LD50＞5g/kg。SD大鼠每天灌服利福昔明25、50及100mg/kg，连续180d，除雌性大鼠血清总胆固醇出现剂量相关性增高外，其他血液学、血清生化及病理组织学检查均未见异常改变。大鼠和家兔实验均未观察到利福昔明的胚胎毒性和致畸毒性作用。

目前，医学临床上利福昔明主要用于防治敏感菌引起的急慢性肠道感染、腹泻综合征、夏季腹泻、旅行者腹泻、小肠结肠炎及手术期肠道预防用药等。相关实验显示其疗效好于环丙沙星、新霉素、磺胺甲恶唑/甲氧嘧啶等药物。随研究深入，其适应症扩大到皮肤及粘膜局部用药，用于防治牙周、皮肤和阴道等敏感菌感染。

利福昔明作用强，毒性低。欧盟、美国已允许利福昔明应用于兽医临床，防治由敏感菌引起的局部和皮肤感染。如防治奶牛乳房灌注防治奶牛乳房炎，奶牛子宫内给药防治子宫内膜炎，及防治多种动物如牛、羊、山羊、马、兔等的局部感染，如牛、宠物皮肤细菌感染等。而我国兽医临床上，尚未见其应用报道。

新鱼腥草素钠(Sodium New Houttuyfonate)系合成的十二酰乙醛亚硫酸氢钠加成物，系中药鱼腥草活性成分癸酰乙醛亚硫酸氢钠(即合成鱼腥草素)的同系物，化学结构仅比合成鱼腥草素脂肪链多二个碳原子和四个氢原子。二者均为表面活性剂，物理性状、化学性质、毒性、抑菌(药理作用)等均及其相似。抑菌试验、临床试验及提高机体免疫力方面研究表明：中药鱼腥草性味辛、寒，具有清热解毒、消肿排脓、利尿通淋之功效，临床主要用于肿痈吐脓、痰热喘咳、热痢热淋、痈肿疮毒等，人工合成品类似物鱼腥草素及新鱼腥草素，同样具有抑菌、抗病毒，增强白细胞吞噬能力，提高血清备解素，增强机体免疫力等作用。主要用于上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎、附件炎等。其主要药理作用包括：1、抗菌、抗病毒作用：对肺炎双球菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及孢子丝菌、病毒等有明显抑制作用。研究表明，新鱼腥草素钠0.1mg/ml能灭活甲1、甲3型流感病毒；0.29mg/ml能灭活呼吸道合胞病毒(RSV)和腺病毒3型(ADV3)。体外抗菌试验证明：本品为对革兰阳性及阴性细菌包括大肠杆菌、伤寒杆菌、肺炎双球菌、流感杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、变形杆菌、卡它球菌、淋球菌、志贺氏菌、痢疾杆菌等细菌有明显的杀菌和抑菌作用的广谱抗生素。2、抗炎镇痛作用：对多种炎症模型，如蛋清、组织胺、二甲苯等所致毛细血管通透性增高、渗出及肿胀等有明显抑制作用。能抑制炎症时毛细血管通透性的增加，有抗炎镇痛作用，可延长热痛反应潜伏期及降低疼痛反应的敏感性，拮抗甲醛致痛作用。3、提高机体免疫力：增强机体白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平。增加机体的细胞免疫、体液免疫反应，促进外周白细胞的吞噬能力，增高患者血和痰中的溶菌酶活性，并能舒张支气管平滑肌，缓解平滑肌痉挛而止咳平喘等作用。4、抗肿瘤作用：新鱼腥草素腹腔注射，对患艾氏腹水癌的荷瘤水鼠，其腹水量，癌细胞总数和癌细胞分裂指数均明显降低，而癌细胞内的CAMP水平增加。

新鱼腥草素钠能显著提高机体免疫力，刺激淋巴细胞转化和提高吞噬细胞的活性，对多种病毒、细菌均有较强的抑制作用，同时具有较强的抗炎镇痛作用作用，缓解疾病症状。医学临床已证实，新鱼腥草素钠注射液疗效确切，安全性高，而且至今未见耐药菌的报导，这是其他抗生素所不能比拟的。在抗生素滥用、交叉耐药性逐年增加的情况下，国家已有相关政策限制抗生素在兽医临床上的使用。由于本品系非抗生素类抗感染药，治疗各种类型感染的疗效与安全性俱佳，很少产生抗生素常见的耐药性、过敏反应及其它不良反应，可替代抗生素用于治疗各种感染，具有抗生素无法比拟的优势，同时也符合目前临床用药的趋势。

早在新鱼腥草素研发上市之初，医学临床上就用于防治慢性盆腔炎、附件炎及子宫颈炎患者，给药方式即可采用肌肉注射，也可采用局部宫颈表面涂布新鱼腥草粉针，对妇科炎症，疗效肯定，毒性很低，对心，肝、肺、肾及血象，均未见异常。[邱翠琴，等.合成新鱼腥草素的研究和临床疗效观察，新医学，1979，10[12]：601]

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种利福昔明新鱼腥草素钠干混悬剂。

本发明的另一目的是提供该利福昔明新鱼腥草素钠干混悬剂的制备方法。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

利福昔明新鱼腥草素钠干混悬剂，以利福昔明和新鱼腥草素钠为活性成分，与药学上可接受的辅料制成干混悬剂；所述的药学上可接受的辅料包括稀释剂、助悬剂、表面活性剂(润湿剂)、pH缓冲剂。

其中，所述的利福昔明新鱼腥草素钠干混悬剂包含如下成分：利福昔明4.0-16.0重量份，新鱼腥草素钠0.5-8.0重量份，稀释剂20.0-90.0重量份，助悬剂0.1-5.0重量份，表面活性剂0.1-5.0重量份，pH缓冲剂0.5-6.0重量份。

所述的稀释剂选自乳糖、蔗糖、无水葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、无水葡萄糖酸钙、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、微晶纤维素或无水硫酸钠中的任意一种或多种。

所述的助悬剂包括但不限于阿拉伯胶、西黄耆胶、果胶、明胶、瓜耳树胶、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硅藻土、氢氧化铝、琼脂、高岭土、氢氧化铝、微粉硅胶、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮或羧乙基纤维素中的任意一种或多种。

所述的表面活性剂(润湿剂)选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆系列、吐温-80、吐温-60、吐温-40、吐温-20、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯或大豆磷脂中的任意一种或多种。

所述的pH缓冲剂选自枸橼酸及枸橼酸钠、磷酸二氢钠及磷酸氢二钠、硼酸或硼酸钠中的任意一种或多种。

所述的利福昔明新鱼腥草素钠干混悬剂的制备方法，先将利福昔明和新鱼腥草素钠药物原料进行超微粉碎，过800目筛；取超微处理好利福昔明及新鱼腥草素钠原料及稀释剂、混悬剂和/或助悬剂、表面活性剂、pH缓冲剂，按等量递增混合法，混合均匀；无菌分装后；再100℃流通蒸汽灭菌1h，即得。

所述的利福昔明新鱼腥草素钠干混悬剂在制备治疗和/或预防家畜子宫内膜炎的药物中的应用。

所述的家畜优选奶牛、牛、羊、猪、犬。

有益效果：

本发明针对兽医临床上，家畜(奶牛、牛、羊、猪、犬等)子宫内膜炎疾病发病率比较高，市场上尚缺乏较好的防治药物制剂，在充分调研基础上，将利福昔明引入到国内兽医临床，提供一种含有利福昔明和新鱼腥草素钠的子宫用干混悬剂及其制备方法。利福昔明为新型利福霉素类广谱半合成抗生素类药物，具有广谱抗菌、抗毒素、耐药菌少且不通过子宫粘膜吸收，无药残等优点，可较好的防治奶牛子宫内膜炎；新鱼腥草素钠具有抗菌消炎，增强机体免疫力，协同利福昔明抗菌消炎，较之两种单一药剂对奶牛子宫内膜炎的防治具有很好的疗效，可在制备治疗和/或预防家畜子宫内膜炎的药物中应用；选用干混悬剂剂型，较好的保证了其体外稳定性。又具有较好的载药特性。制备中通过超微粉碎控制二主药粒子，均小于800目筛，辅料选择与最佳用量优化保证了干混悬剂用注射用水稀释时能迅速均匀分散，使成最佳制剂。

体外药敏(微量肉汤稀释法)实验显示，利福昔明对从奶牛、母猪子宫内膜炎患畜临床分离的金黄色葡萄球菌4株和链球菌5株，大肠杆菌4株，均呈高度抗菌活性；新鱼腥草素钠对金黄色葡萄球菌2株和链球菌2株有较好的抑制作用，但对大肠杆菌3株作用较弱；利福昔明与新鱼腥草素钠联合药敏试验显示，对葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌二者的FIC分为0.45、0.48、0.68，显示有一定的协同相加作用。考虑新鱼腥草素钠尚有强大的抗炎作用，故联合应用利福昔明新鱼腥草素钠防治家畜子宫内膜炎抑制病原菌及症状恢复有协同增效作用。

具体实施方式

利福昔明干混悬剂(每瓶500mg，含利福昔明50mg，新鱼腥草素钠10mg)

一、处方组成

1.处方：

共制备1000瓶

2.处方：

共制备1000瓶

3.处方：

共制备1000瓶

4.处方：

共制备1000瓶

二、制法

①首先将利福昔明、新鱼腥草素钠原料进行超微处理，使过800目筛；②处方中的辅料干燥粉碎过100目；③按处方量称取适量已处理的利福昔明、新鱼腥草素钠及辅料，按等量递增法混合15min，混合均匀；④将混合均匀的混合物分装于10ml的已经过灭菌处理的西林瓶，压盖密封；⑤100℃流通蒸汽灭菌，即可。

临床应用：临用前，每瓶加入10ml无菌注射用水，振荡混匀后，即可使用。

Claims (7)

1.复方利福昔明干混悬剂，其特征在于以利福昔明和新鱼腥草素钠为活性成分，与药学上可接受的辅料制成干混悬剂；所述的药学上可接受的辅料为稀释剂、助悬剂、表面活性剂和pH缓冲剂;所述复方利福昔明干混悬剂的制备方法主要包含如下步骤：先将利福昔明和新鱼腥草素钠药物原料进行超微粉碎，过800目，取超微粉碎处理好的利福昔明和新鱼腥草素钠药物原料及稀释剂、助悬剂、表面活性剂、pH缓冲剂，按等量递增混合法，混合均匀；无菌分装后；再100℃流通蒸汽灭菌1h，即得；其中利福昔明 4.0-16.0重量份，新鱼腥草素钠0.5-8.0重量份，稀释剂20.0-90.0重量份，助悬剂0.1-5.0重量份，表面活性剂0.1-5.0重量份， pH缓冲剂0.5-6.0重量份；所述的稀释剂选自甘露醇及乳糖、蔗糖、无水葡萄糖、山梨醇、木糖醇、无水葡萄糖酸钙、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素或无水硫酸钠中的任意一种或多种。

2.根据权利要求1所述的复方利福昔明干混悬剂，其特征在于所述的助悬剂选自阿拉伯胶、西黄耆胶、果胶、明胶、瓜耳树胶、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲壳素、卡波姆、糊精、硅藻土、氢氧化铝、琼脂、高岭土、微粉硅胶、硅酸镁铝、聚维酮或聚乙烯醇中的任意一种或多种。

3.根据权利要求1所述的复方利福昔明干混悬剂，其特征在于所述的表面活性剂选自十二烷基无水硫酸钠、泊洛沙姆系列、吐温-80、吐温-60、吐温-40、吐温-20、聚氧乙烯高级脂肪醇、山梨醇脂肪酯或大豆磷脂中的任意一种或多种。

4.根据权利要求1所述的复方利福昔明干混悬剂，其特征在于所述的pH缓冲剂选自枸橼酸及枸橼酸钠、磷酸二氢钠及磷酸氢二钠、硼酸及硼酸钠中的任意一种或多种。

5.权利要求1~4中任一项所述的复方利福昔明干混悬剂的制备方法，其特征在于主要包含如下步骤：先将利福昔明和新鱼腥草素钠药物原料进行超微粉碎，过800目，取超微粉碎处理好的利福昔明和新鱼腥草素钠药物原料及稀释剂、助悬剂、表面活性剂、pH缓冲剂，按等量递增混合法，混合均匀；无菌分装后；再100℃流通蒸汽灭菌1h，即得。

6.权利要求1~4所述的复方利福昔明干混悬剂在制备治疗和/或预防家畜子宫内膜炎的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述的家畜为牛、羊、猪、犬。