CN102504227B - 醋酸双环胍催化开环共聚合合成乳酸-赖氨酸共聚物的工艺方法 - Google Patents
醋酸双环胍催化开环共聚合合成乳酸-赖氨酸共聚物的工艺方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种醋酸双环胍催化开环共聚合合成乳酸-赖氨酸共聚物(赖氨酸摩尔含量1~5%)的工艺方法。本发明以醋酸双环胍为催化剂、丙交酯和赖氨酸吗啉二酮为单体,经本体开环共聚合及苄基羰基脱除反应合成得到乳酸-赖氨酸共聚物。本发明特点:所用催化剂醋酸双环胍为仿生有机胍盐,高效、无毒、无金属;单体转化率高(≥95%);产率达93%以上;产品不含任何金属及其他有毒残余物,具有高度生物安全性;数均分子量在1.5~2.8×104范围可调控且分子量分布窄(PDI≤1.30);共聚物中赖氨酸摩尔含量1~5%范围内可调控;所合成乳酸-赖氨酸共聚物为双亲性功能基化生物降解聚合物,适合用作靶向及控释药物载体,并可用于在生物医学组织工程领域的其他方面。
Description
技术领域
本发明属于医药用生物降解材料技术领域,涉及用仿生型有机胍盐——醋酸双环胍为催化剂、丙交酯和赖氨酸乳酸吗啉二酮为单体,经催化开环共聚合反应,合成聚丙交酯-赖氨酸吗啉二酮,经催化脱除苄氧羰基后得到具有高度生物安全性的生物降解聚合物乳酸-赖氨酸共聚物(共聚物中赖氨酸摩尔含量1~5%)。所合成乳酸-赖氨酸共聚物为双亲性功能基化生物降解材料,适合用作靶向及控释药物(特别是水溶性抗癌药物)载体,并可用于生物医学组织工程领域中的多个方面。
背景技术
近年来,随着医学、药物科学的迅猛发展,聚乳酸类生物降解材料已在现代药物科学和生物医学的众多领域取得重要的应用,如用作靶向及控释药物载体、可吸收手术缝合线、植入性硬组织修复器件、细胞及生物活性物种支架材料。但是聚乳酸类聚合物(聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸)因其分子固有的疏水性及缺少可为生物活性物种识别和键合的功能部分,而不适合用作活性肽类药物的载体及生物活性物种的支架材料。
对聚乳酸类材料进行改性的重要方法是合成乳酸-功能氨基酸共聚物。其中功能氨基酸(如赖氨酸、丝氨酸)在聚合物中的摩尔含量为1~5%时用途最广,在这个比例范围内,功能氨基酸改性的聚乳酸可很好地改变材料对水的亲和性、提供生物活性物种的识别和键合位点、满足活性肽类药物的载药要求,并且共聚物仍然可以保持聚乳酸类材料优良的降解性能和良好的机械性能。
目前普遍采用辛酸亚锡作为该开环共聚反应的催化剂,例如Robert Langer采用辛酸亚锡为催化剂通过催化丙交酯和赖氨酸吗啉二酮本体开环共聚合反应首次合成了赖氨酸摩尔含量为2.4~10.6%的丙交酯-赖氨酸吗啉二酮共聚物(D.A.Barrera and R.Langer,Copolymerization and Degradation ofPoly(lactic acid-co-lysine),Macromolecules 1995,28,425-432)。但是R.Langer的方法存在下述问题:1.所用催化剂辛酸亚锡具有细胞毒性,因此所合成乳酸-赖氨酸共聚物用于人类药用和医用领域具有严重的生物安全性隐患;2.辛酸亚锡催化的丙交酯和赖氨酸吗啉二酮的开环共聚合为非活性聚合反应,不仅分子量分布宽(PDI=1.75~1.81),共聚反应产率低,而且共聚物的实际分子量与理论分子量偏差很大。例如:当赖氨酸摩尔含量为2.6%时,所合成共聚物理论数均分子量应为148796,而实测分子量却只有14500,仅为理论分子量的9.74%,分子量分布指数PDI=2.53,产率71%;当赖氨酸摩尔含量为4.4%,所合成共聚物理论分子量应为152360,而实测数均分子量却只有8400,仅为理论分子量的5.51%,分子量分布指数PDI=2.73,产率20%。因此Langer法用于合成乳酸-赖氨酸共聚物并不是一个成功的方法。
因此,南开大学高分子化学研究所暨“教育部功能高分子材料重点实验室”李弘教授及其实验室成员在国家自然科学基金(No.21074057)的资助下,于国内外首次采用高效、无毒、无金属仿生型有机胍盐——醋酸双环胍为催化剂、以丙交酯和赖氨酸吗啉二酮为共聚单体,经开环共聚合反应及其后的苄氧羰基脱除反应,成功合成了赖氨酸摩尔含量1~5%的乳酸-赖氨酸共聚物。该共聚物适合用作靶向/控释药物(特别是水溶性抗癌药物)的载体及在生物医学组织工程中用作细胞及其他生物活性种的支架材料。
发明内容
本发明的目的是解决目前开环共聚法合成聚丙交酯-赖氨酸吗啉二酮普遍使用内酯类开环催化剂——辛酸亚锡Sn(Oct)2造成的安全隐患和催化效果不佳的问题,提供一种采用高效、无毒、无金属、仿生有机催化剂醋酸双环胍催化开环共聚合合成具有高度生物安全性的乳酸-赖氨酸共聚物的工艺方法。
本发明首次研发出一种利用无毒、无金属、仿生有机胍盐——醋酸双环胍为催化剂,丙交酯和赖氨酸吗啉二酮为共聚单体,经本体开环共聚合法及其后的苄氧羰基脱除反应合成得到具有高度生物安全性的赖氨酸摩尔含量为1~5%的乳酸-赖氨酸共聚物的新工艺方法。
本发明所采用的催化剂为无毒、无金属、仿生有机胍盐——醋酸双环胍(Triazabicyclodecenium Acetate,英文缩写:TBDA),其分子结构如下:
本发明以仿生有机胍盐醋酸双环胍TBDA为催化剂、以如下结构式所示的环酯类单体L-丙交酯LLA和赖氨酸吗啉二酮3-(N-苄氧羰基-氨丁基)-6-甲基-吗啉二酮BAMD为共聚单体,经本体开环共聚合及其后的苄氧羰基脱除反应,得到具有高度生物安全性的双亲性功能基化生物降解材料乳酸-赖氨酸共聚物(赖氨酸摩尔含量1~5%)。
具体合成步骤包括:
第1、共聚合反应
在反应釜中加入单体丙交酯和赖氨酸吗啉二酮,控制丙交酯与赖氨酸吗啉二酮摩尔比为:98/2~90/10;加入催化剂醋酸双环胍,控制共聚单体丙交酯与赖氨酸吗啉二酮的摩尔量之和同催化剂醋酸双环胍的摩尔量之比100/1~200/1。反应釜经三次真空-充氩气操作后,于真空下加热至130~150℃反应3~10分钟,再在100~130℃下继续反应30~50分钟;
合成反应式:
第2、聚合反应产物后处理
用二氯甲烷将聚合物溶解,在三乙基硅烷、三乙胺存在下,以二氯化钯为催化剂,室温下反应72h以脱除O-苄基。滤除二氯化钯后,向滤液加入甲醇使未反应的三乙基硅烷反应完全。然后再滴加过量的甲醇使聚合物沉淀。将沉淀得到的固体在25~40℃下真空干燥48h,最终得到淡黄色固体即为乳酸-赖氨酸共聚物产品。
苄氧羰基脱除反应式:
由以上工艺步骤,单体转化率达95%以上,产率达93%以上,所合成的乳酸-赖氨酸共聚物中赖氨酸摩尔含量为1~5%,共聚物数均分子Mn=1.5~2.8×104,分子量多分散型指数PDI≤1.30。
本发明所合成共聚物为双亲性功能基化生物降解材料,适合用作靶向及控释药物载体,特别是用作水溶性抗癌药物载体,并能够用于生物医学组织工程领域中的多个方面。
本发明的优点和有益效果:
1.所用催化剂醋酸双环胍无毒、无金属,具有高度生物相容性和生物安全性;
2.所用催化剂醋酸双环胍对丙交酯和赖氨酸乳酸吗啉二酮的开环共聚合反应具有极高的催化活性,反应快速(≤1小时)且单体转化率高(≥95%)。
3.共聚合反应采用本体聚合工艺,不使用任何溶剂,无其他毒副产物生成,反应产率达93%以上;
4.所合成共聚物中赖氨酸摩尔含量可根据需求在1~5%范围内设计;
5.所合成共聚物数均分子量可根据需求在1.4~2.8×104范围内设计,且分子量分布窄(PDI≤1.30);
6.所合成共聚物不含任何金属及其他有毒残余物,具有高度生物安全性。所合成乳酸-赖氨酸共聚物(赖氨酸摩尔含量1~5%)为双亲性功能基化生物降解材料,适合用作靶向/控释药物(特别是水溶性抗癌药物)的载体及在生物医学组织工程中用作细胞及其他生物活性种的支架材料。
具体实施方式:
实施例1
在反应釜中加入单体L-丙交酯1.000g(6.944mmol)和赖氨酸乳酸吗啉二酮0.0473g(0.142mmol),控制L-丙交酯与赖氨酸吗啉二酮摩尔比为:98/2;加入催化剂醋酸双环胍0.0141g(0.071mmol),控制共聚单体丙交酯与赖氨酸吗啉二酮的摩尔量之和同催化剂醋酸双环胍的摩尔量之比为:100/1。反应釜经三次抽真空-充氩气操作后,于真空下加热至130℃反应5分钟,然后在100℃下,继续反应40分钟。
20ml二氯甲烷将聚合物溶解于耐压试管。然后加入5ml三乙基硅烷,0.1ml三乙胺和0.15g二氯化钯。室温下反应72h脱除保护基O-苄基。反应结束后,滤除二氯化钯,向滤液加入5ml甲醇与未反应的三乙基硅烷反应完全。然后滴加过量的甲醇使聚合物沉淀。将沉淀固体于25~40℃下真空干燥48h,得淡黄色固体0.9970g,即为最终产品乳酸-赖氨酸共聚物。
共聚合反应产率95.2%,L-丙交酯转化率96.8%,赖氨酸吗啉二酮转化率98.3%;共聚物数均分子量Mn=1.45×104,分子量分布PDI=1.11;赖氨酸摩尔含量为1.01%。
实施例2
在反应釜中加入单体L-丙交酯1.000g(6.944mmol)和赖氨酸乳酸吗啉二酮0.1480g(0.443mmol),控制L-丙交酯与赖氨酸吗啉二酮摩尔比为:94/6;加入催化剂醋酸双环胍0.0147g(0.074mmol),控制共聚单体丙交酯与赖氨酸吗啉二酮的摩尔量之和同催化剂醋酸双环胍的摩尔量之比为:100/1。反应釜经三次抽真空-充氩气操作后,于真空下加热至140℃反应4分钟,然后在120℃下,继续反应30分钟。
20ml二氯甲烷将聚合物溶解于耐压试管。然后加入5ml三乙基硅烷,0.1ml三乙胺和0.15g二氯化钯。室温下反应72h脱除保护基O-苄基。反应结束后,滤除二氯化钯,向滤液加入5ml甲醇与未反应的三乙基硅烷反应完全。然后滴加过量的甲醇使聚合物沉淀。将沉淀固体于25~40℃下真空干燥48h。得淡黄色固体1.093g,即为乳酸-赖氨酸共聚物。
共聚合反应产率96.2%,L-丙交酯转化率97.8%,赖氨酸吗啉二酮转化率99.3%;共聚物数均分子量Mn=1.53×104,分子量分布PDI=1.17;赖氨酸摩尔含量为2.94%。
实施例3
在反应釜中加入单体L-丙交酯1.000g(6.944mmol)和赖氨酸乳酸吗啉二酮0.2577g(0.772mmol),控制L-丙交酯与赖氨酸吗啉二酮摩尔比为:90/10;加入催化剂醋酸双环胍0.0154g(0.077mmol),控制共聚单体丙交酯与赖氨酸吗啉二酮的摩尔量之和同催化剂醋酸双环胍的摩尔量之比为:100/1。反应釜经三次抽真空-充氩气操作后,于真空下加热至150℃反应3分钟,然后在130℃下,继续反应20分钟。
20ml二氯甲烷将聚合物溶解于耐压试管。然后加入5ml三乙基硅烷,0.1ml三乙胺和0.15g二氯化钯。室温下反应72h脱除保护基O-苄基。反应结束后,滤除二氯化钯,向滤液加入5ml甲醇与未反应的三乙基硅烷反应完全。然后滴加过量的甲醇使聚合物沉淀。将沉淀固体于25~40℃下真空干燥48h。得淡黄色固体1.221g,即为最终产品乳酸-赖氨酸共聚物。
共聚合反应产率97.1%,L-丙交酯转化率97.8%,赖氨酸吗啉二酮转化率98.3%;共聚物数均分子量Mn=1.61×104,分子量分布PDI=1.28;赖氨酸摩尔含量为4.96%。
实施例4
在反应釜中加入单体L-丙交酯1.500g(10.417mmol)和赖氨酸乳酸吗啉二酮0.0711g(0.213mmol),控制L-丙交酯与赖氨酸吗啉二酮摩尔比为:98/2;加入催化剂醋酸双环胍0.0141g(0.071mmol),控制共聚单体丙交酯与赖氨酸吗啉二酮的摩尔量之和同催化剂醋酸双环胍的摩尔量之比为:150/1。反应釜经三次抽真空-充氩气操作后,于真空下加热至130℃反应5分钟,然后在100℃下,继续反应45分钟。
30ml二氯甲烷将聚合物溶解于耐压试管。然后加入7ml三乙基硅烷,0.15ml三乙胺和0.2g二氯化钯。室温下反应72h脱除保护基O-苄基。反应结束后,滤除二氯化钯,向滤液加入7ml甲醇与未反应的三乙基硅烷反应完全。然后滴加过量的甲醇使聚合物沉淀。将沉淀固体于25~40℃下真空干燥48h。得淡黄色固体0.9970g,即为最终产品乳酸-赖氨酸共聚物。
共聚合反应产率95.1%,L-丙交酯转化率96.9%,赖氨酸吗啉二酮转化率95.8%;共聚物数均分子量Mn=2.08×104,分子量分布PDI=1.12;赖氨酸摩尔含量为0.97%。
实施例5
在反应釜中加入单体L-丙交酯1.500g(10.416mmol)和赖氨酸乳酸吗啉二酮0.222g(0.649mmol),控制L-丙交酯与赖氨酸吗啉二酮摩尔比为:94/6;加入催化剂醋酸双环胍0.0147g(0.074mmol),控制共聚单体丙交酯与赖氨酸吗啉二酮的摩尔量之和同催化剂醋酸双环胍的摩尔量之比为:150/1。反应釜经三次抽真空-充氩气操作后,于真空下加热至140℃反应7分钟,然后在120℃下,继续反应40分钟。
30ml二氯甲烷将聚合物溶解于耐压试管。然后加入7ml三乙基硅烷,0.15ml三乙胺和0.2g二氯化钯。室温下反应72h脱除保护基O-苄基。反应结束后,滤除二氯化钯,向滤液加入7ml甲醇与未反应的三乙基硅烷反应完全。然后滴加过量的甲醇使聚合物沉淀。将沉淀固体于25~40℃下真空干燥48h。得淡黄色固体1.656g,即为最终产品乳酸-赖氨酸共聚物。
共聚合反应产率96.3%,L-丙交酯转化率97.2%,赖氨酸吗啉二酮转化率97.9%;共聚物数均分子量Mn=2.17×104,分子量分布PDI=1.15;赖氨酸摩尔含量为2.96%。
实施例6
在反应釜中加入单体L-丙交酯1.500g(10.416mmol)和赖氨酸乳酸吗啉二酮0.3865g(1.158mmol),控制L-丙交酯与赖氨酸吗啉二酮摩尔比为:90/10;加入催化剂醋酸双环胍0.0154g(0.077mmol),控制共聚单体丙交酯与赖氨酸吗啉二酮的摩尔量之和同催化剂醋酸双环胍的摩尔量之比为:150/1。反应釜经三次抽真空-充氩气操作后,于真空下加热至150℃反应8分钟,然后在130℃下,继续反应30分钟。
30ml二氯甲烷将聚合物溶解于耐压试管。然后加入7ml三乙基硅烷,0.15ml三乙胺和0.2g二氯化钯。室温下反应72h脱除保护基O-苄基。反应结束后,滤除二氯化钯,向滤液加入7ml甲醇与未反应的三乙基硅烷反应完全。然后滴加过量的甲醇使聚合物沉淀。将沉淀固体于25~40℃下真空干燥48h。得淡黄色固体1.835g,即为最终产品乳酸-赖氨酸共聚物。
共聚合反应产率97.4%,L-丙交酯转化率97.6%,赖氨酸吗啉二酮转化率97.8%;共聚物数均分子量Mn=2.39×104,分子量分布PDI=1.27;赖氨酸摩尔含量为4.94%。
实施例7
在反应釜中加入单体L-丙交酯2.000g(13.889mmol)和赖氨酸乳酸吗啉二酮0.0947g(0.283mmol),控制L-丙交酯与赖氨酸吗啉二酮摩尔比为:98/2;加入催化剂醋酸双环胍0.0141g(0.071mmol),控制共聚单体丙交酯与赖氨酸吗啉二酮的摩尔量之和同催化剂醋酸双环胍的摩尔量之比为:200/1。反应釜经三次抽真空-充氩气操作后,于真空下加热至130℃反应8分钟,然后在100℃下,继续反应50分钟。
40ml二氯甲烷将聚合物溶解于耐压试管。然后加入10ml三乙基硅烷,0.2ml三乙胺和0.3g二氯化钯。室温下反应72h脱除保护基O-苄基。反应结束后,滤除二氯化钯,向滤液加入10ml甲醇与未反应的三乙基硅烷反应完全。然后滴加过量的甲醇使聚合物沉淀。将沉淀固体于25~40℃下真空干燥48h。得淡黄色固体2.004g,即为最终产品乳酸-赖氨酸共聚物。
共聚合反应产率95.6%,L-丙交酯转化率97.8%,赖氨酸吗啉二酮转化率95.3%;共聚物数均分子量Mn=2.78×104,分子量分布PDI=1.10;赖氨酸摩尔含量为1.02%。
实施例8
在反应釜中加入单体L-丙交酯2.000g(13.889mmol)和赖氨酸乳酸吗啉二酮0.2961g(0.886mmol),控制L-丙交酯与赖氨酸吗啉二酮摩尔比为:94/6;加入催化剂醋酸双环胍0.0147g(0.074mmol),控制共聚单体丙交酯与赖氨酸吗啉二酮的摩尔量之和同催化剂醋酸双环胍的摩尔量之比为:200/1。反应釜经三次抽真空-充氩气操作后,于真空下加热至140℃反应10分钟,然后在120℃下,继续反应40分钟。
40ml二氯甲烷将聚合物溶解于耐压试管。然后加入10ml三乙基硅烷,0.2ml三乙胺和0.3g二氯化钯。室温下反应72h脱除保护基O-苄基。反应结束后,滤除二氯化钯,向滤液加入10ml甲醇与未反应的三乙基硅烷反应完全。然后滴加过量的甲醇使聚合物沉淀。将沉淀固体于25~40℃下真空干燥48h。得淡黄色固体2.207g,即为最终产品乳酸-赖氨酸共聚物。
共聚合反应产率96.1%,L-丙交酯转化率97.6%,赖氨酸吗啉二酮转化率98.4%;共聚物数均分子量Mn=2.75×104,分子量分布PDI=1.18;赖氨酸摩尔含量为2.95%。
实施例9
在反应釜中加入单体L-丙交酯2.000g(13.888mmol)和赖氨酸乳酸吗啉二酮0.5154g(1.543mmol),控制L-丙交酯与赖氨酸吗啉二酮摩尔比为:90/10;加入催化剂醋酸双环胍0.0154g(0.077mmol),控制共聚单体丙交酯与赖氨酸吗啉二酮的摩尔量之和同催化剂醋酸双环胍的摩尔量之比为:200/1。反应釜经三次抽真空-充氩气操作后,于真空下加热至150℃反应10分钟,然后在130℃下,继续反应30分钟。
40ml二氯甲烷将聚合物溶解于耐压试管。然后加入10ml三乙基硅烷,0.2ml三乙胺和0.3g二氯化钯。室温下反应72h脱除保护基O-苄基。反应结束后,滤除二氯化钯,向滤液加入10ml甲醇与未反应的三乙基硅烷反应完全。然后滴加过量的甲醇使聚合物沉淀。将沉淀固体于25~40℃下真空干燥48h。得淡黄色固体2.4651g,即为最终产品乳酸-赖氨酸共聚物。
共聚合反应产率98.0%,L-丙交酯转化率97.8%,赖氨酸吗啉二酮转化率98.6%;共聚物数均分子量Mn=2.81×104,分子量分布PDI=1.29;赖氨酸摩尔含量为4.98%。
Claims (3)
1.一种醋酸双环胍催化丙交酯、赖氨酸吗啉二酮开环共聚合合成乳酸‐赖氨酸共聚物的工艺方法,其特征在于以仿生有机胍盐醋酸双环胍TBDA为催化剂、以如下结构式所示的环酯类单体L-丙交酯LLA和赖氨酸吗啉二酮BAMD为共聚单体,经本体开环共聚合及其后的苄氧羰基脱除反应,得到具有高度生物安全性的赖氨酸摩尔含量为1~5%的双亲性功能基化生物降解聚合物乳酸‐赖氨酸共聚物;
具体合成步骤包括:
第1、共聚合反应
在反应釜中加入单体丙交酯和赖氨酸吗啉二酮,控制丙交酯与赖氨酸吗啉二酮摩尔比为:98/2~90/10;加入催化剂醋酸双环胍,控制共聚单体丙交酯与赖氨酸吗啉二酮的摩尔量之和同催化剂醋酸双环胍的摩尔量之比为:100/1~200/1;反应釜经三次真空-充氩气操作后,于真空下加热至130~150℃反应3~10分钟,再在100~130℃下继续反应30~50分钟,通过在上述范围内调控两个温度反应阶段的时间,可使两种反应单体的转化率均达到95%以上;
合成反应式:
第2、聚合反应产物后处理
用二氯甲烷将聚合物溶解,在三乙基硅烷,三乙胺存在下,以二氯化钯为催化剂,室温下反应72h以脱除O-苄基;滤除二氯化钯后,向滤液中加入甲醇使未反应的三乙基硅烷反应完全;然后再滴加过量的甲醇使聚合物沉淀;将沉淀得到的固体在25~40℃下真空干燥48h,最终得到淡黄色固体即为乳酸-赖氨酸共聚物产品,共聚物产率达93%以上;
苄氧羰基脱除反应式:
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所合成的共聚物中赖氨酸摩尔含量可根据需求在1~5%范围内设计;共聚物数均分子量可根据需求在1.4~2.8×104范围内设计,且分子量分布窄PDI≤1.30。
3.如权利要求1所述方法合成的乳酸-赖氨酸共聚物的用途,所合成共聚物为双亲性功能基化生物降解材料,用于生物医学组织工程领域和靶向及控释药物领域。
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