CN102499932B - 野蔷薇苷在制备抗缺氧药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种野蔷薇苷在制备抗缺氧药物中的应用。本发明通过整体及细胞水平缺氧模型,观察野蔷薇苷的抗缺氧作用,结果表明野蔷薇苷可显著提高窒息性缺氧小鼠的存活时间,对内皮细胞缺氧损伤亦具有显著的保护作用。提供了野蔷薇苷在制备抗缺氧药物中的用途。并且具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制品的用途,特别是涉及一种野蔷薇苷在制备抗缺氧药物中的应用。
背景技术:
氧是人类及许多生物赖以生存的重要条件。机体生命活动所需的氧不能得到充足的供给的状态时则称为低氧或缺氧(Hypoxia)。缺氧将引起机体代谢、机能、甚至形态结构发生异常改变。严重或长期缺氧会给机体带来严重危害,最终可导致机体心、脑等重要脏器由于能量供应不足而死亡。氧和低氧是生命科学基本理论的重要课题。低氧的形成可分为三类:第一类是外界环境氧含量降低,使正常生理活动过程不能摄取足够氧,如高原、潜水和航空等特殊环境导致的缺氧;第二类是指因疾病等导致外界正常氧量不能充分到达机体内,造成心、脑和呼吸系统等的缺氧;第三类是机体活动所需氧消耗量超过了生理动员能力,造成相对氧供给不足,常见于剧烈运动和超限量劳动。长期低氧是危害人体健康的重要隐患,严重者甚至可危及生命。因此,防止低氧损伤已成为21世纪亟待解决的主要医学问题之一。
国际上关于低氧的研究主要集中于低氧遗传适应、氧感受信号传导、间歇性低氧和高原病的防治等几个重要研究方向。一方面向生命科学前沿细胞生物学和分子生物学发展,另一方面注意整体的综合研究,为此出现了多个学科互相渗透、互相交融的研究局面。有关低氧与健康的问题也受到国内很多研究人员的关注,其研究工作主要包括低氧诱导因子(hypoxiainducible factor,HIF)、细胞凋亡及间歇性低氧、低压低氧等几个研究热点。
目前关于抗缺氧的研究多集中于中药或中药复方,对于有效单体化合物进行深层次的研究具有很大潜力。深入挖掘和研究天然产物单体化合物的抗缺氧活性既有助于阐明中药抗缺氧作用的物质基础及作用机制,也有助于发现新型的具有抗缺氧作用的化学物质,进而挖掘、研发出具有真正抗缺氧作用的新型化学药物,将会产生重大的社会意义和社会价值。
野蔷薇苷是蔷薇科植物中存在的一种具有三萜类成分,具有甾醇苷结构,目前关于野蔷薇苷的药理活性研究极少,尚未见关于其抗缺氧活性的研究报导。
发明内容
本发明的目的是提供野蔷薇苷在制备抗缺氧药物中的应用。
本发明的技术方案概述如下:
野蔷薇苷在制备抗缺氧药物中的应用。
本发明通过整体及细胞水平缺氧模型,观察野蔷薇苷的抗缺氧作用,结果表明野蔷薇苷可显著提高窒息性缺氧小鼠的存活时间,对内皮细胞缺氧损伤亦具有显著的保护作用。提供了野蔷薇苷在制备抗缺氧药物中的用途。并且具有良好的临床应用前景。
具体实施方式
本发明的实施例是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明,不对本发明作任何限制。
野蔷薇苷购自安徽芜湖甙尔塔医药科技有限公司,含量>98%。以下是野蔷薇苷抗缺氧作用的实验说明:
实验一野蔷薇苷增强小鼠耐缺氧能力实验
1、方法
100只昆明小鼠(中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供,许可证号:SCK-(军)2002-01),体重(20±2)g。随机分为对照组、盐酸普奈洛尔组、野蔷薇苷高中低剂量组共5组,灌胃给药,盐酸普奈洛尔和野蔷薇苷均用质量浓度为0.3%的羧甲基纤维素钠水溶液配制。空白对照组按2ml.Kg-1的剂量给予质量浓度为3%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液,盐酸普奈洛尔组按20mg.Kg-1的剂量给予含盐酸普奈洛尔的CMC-Na溶液,野蔷薇苷组分别按20mg.Kg-1、10mg.Kg-1、5mg.Kg-1的剂量给予含野蔷薇苷的CMC-Na溶液,给药体积均按为2ml.Kg-1计算。给药50min后,将小鼠放入125ml广口瓶中(预先用水校正体积,瓶内放置5g钠石灰),盖紧瓶塞,以呼吸停止为标志,记录小鼠存活时间。
2、结果
与对照组相比野蔷薇苷10mg.Kg-1、20mg.Kg-1使小鼠在常压密闭条件下的存活时间分别延长了30.0%和46.2%,差异具有显著性(P<0.01)(表1)
Note:**P<0.01 vs对照组;#P<0.05 vs模型组,##P<0.01 vs模型组。
实验二 野蔷薇苷对EA.hy926内皮细胞缺氧损伤的保护作用研究
1、方法
(1)EA.hy926内皮细胞缺氧损伤模型建立 EA.hy926内皮细胞用含10%FBS的高糖DMEM培养液(培养液含有100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)在二氧化碳培养箱中培养,将生长成单层的EA.hy926细胞换无血清无糖的DMEM培养基连续培养12小时后,用预先以95%N2-5%CO2混合气饱和30min的D-hanks液替代正常培养基,而后将培养板移入混合气体培养箱(95%N2、5%CO2、O2浓度<1%),于37℃缺氧培养2h。
(2)实验分组 实验设空白对照组、缺氧模型组、缺氧+野蔷薇苷A组(1×10-10mol/L)、缺氧+野蔷薇苷B组(1×10-11mol/L)和缺氧+野蔷薇苷C组(1×10-12mol/L)、缺氧+红景天苷对照组(1×10-5mol/L),共6组,每组8孔。除空白对照组外,其他各组均缺氧处理2h,正常对照组则于37℃、5%CO2培养箱中同步孵育2h。
(3)缺氧损伤内皮细胞MTT实验 取出各组样本,每孔加入20μl MTT(5g/L),于37℃、5%CO2孵箱中继续孵育4h,终止培养,倒板。加入150μl DMSO振摇15min,使结晶充分溶解,于测定波长570nm、参考波长630nm处,测定各孔吸光度(A)值。
MTT代谢率(%)=实验组A值/正常对照组A值×100%
(4)生化指标检测接种于24孔板的EA.hy926内皮细胞,缺氧损伤模型组及野蔷薇苷干预组缺氧处理2h,正常对照组二氧化碳培养箱同步孵育,取各组细胞培养上清液200μl,按试剂盒说明用比色法测定NO含量、NOS活性和LDH活性,硫代巴比妥酸比色法测定细胞内MDA含量,用黄嘌呤氧化酶法测定细胞内SOD活性。
2、结果
当心肌细胞因缺氧受到损伤时,线粒体功能异常,氧化呼吸链受损,电子传递阻断,ATP产生减少。琥珀酸脱氢酶是琥珀酸氧化呼吸链里重要的复合酶之一,可催化琥珀酸脱氢生成延胡索酸,从而使FAD接受两个氢原子生成FADH2,然后再将氢传递给COQ,生成COQH2,继续呼吸链的电子传递过程。所以,琥珀酸脱氢酶的活性,可以反映心肌细胞缺氧损伤的程度。MTT实验原理,就是利用琥珀酸脱氢酶可以催化噻唑兰(MTT)生成紫红色不溶性有色产物的特性,通过吸光度的测定来反映各组的细胞活性。本实验检测结果显示:EA.hy926内皮细胞缺氧损伤2h,与正常对照组比较,缺氧模型组吸光度值显著降低,细胞代谢活力降低,培养液中LDH活性显著升高,表明细胞膜受缺氧损伤,胞内LDH外漏增加。野蔷薇苷干预组及红景天苷组,与缺氧损伤模型组比较吸光度值均增加,培养液中LDH活性显著降低,表明野蔷薇苷及红景天苷均能对抗缺氧对心肌细胞琥珀酸脱氢酶活性的损害,维持缺氧损伤细胞的呼吸功能;缺氧导致细胞膜损伤时,细胞内LDH将外漏,导致培养基中LDH活性升高,本试验显示3个剂量野蔷薇苷组与模型组相比培养基中LDH活性均明显降低,表明野蔷薇苷可在急性缺氧条件下,保持内皮细胞膜的完整性,且野蔷薇苷的上述作用具有剂量依赖效应(表2)。
表2 野蔷薇苷对缺氧损伤EA.hy926细胞代谢活力及细胞外LDH活性的影响
Note:**p<0.01 vs对照组; ##p<0.01 vs模型组
SOD反映了细胞清除自由基的能力,MDA反映了细胞膜脂质过氧化损伤程度,缺氧损伤模型组EA.hy926内皮细胞与正常对照组比较,SOD活性下降,MDA含量显著增加(P<0.01);3个剂量野蔷薇苷干预组均可提高细胞内SOD活性,减少LDH外漏和MDA的产生(P<0.01)(表3),表明野蔷薇苷可通过增强内皮细胞清除自由基的能力,对抗缺氧导致的细胞膜氧化损伤。
表3 野蔷薇苷对缺氧损伤EA.hy926细胞内SOD活性及MDA含量的影响(n=8)
Note:**P<0.01 vs对照组;#P<0.05 vs模型组;##P<0.01 vs模型组
一氧化氮(NO)对组织细胞缺血缺氧损伤具有保护作用,可以扩张血管,增加血流,调节血管张力,维持血压,减少血管内皮的损伤,保护血管内皮细胞的完整性。推测其可一定程度上提高血管内皮细胞抗缺氧损伤的能力。缺氧损伤模型组与正常对照组比较EA.hy9266内皮细胞NO含量减少,NOS活性显著下降(P<0.01),而各剂量野蔷薇苷均可提高NO含量、NOS活性(P<0.01),并呈现剂量依赖效应。(表4)
Note:**P<0.01 vs对照组;##P<0.01 vs模型组
实验三 野蔷薇苷对神经元缺氧损伤的保护作用研究
1、方法
(1)神经元缺氧损伤模型建立 取24h内新生SD大鼠海马神经元于37℃、5%CO2培养箱中培养7d后,接种于24孔板,于混合气体培养箱(95%N2、5%CO2、O2浓度<1%)中37℃缺氧培养3h。
(2)实验分组 实验设空白对照组、缺氧模型组、缺氧+野蔷薇苷A组(1×10-10mol/L)、缺氧+野蔷薇苷B组(1×10-11mol/L)和缺氧+野蔷薇苷C组(1×10-12mol/L)、缺氧+红景天苷对照组(1×10-5mol/L),共6组,每组8孔。除空白对照组外,其他各组均缺氧处理3h,正常对照组则于37℃、5%CO2培养箱中同步孵育3h。
(3)缺氧损伤神经元MTT实验 取出各组样本,每孔加入20μl MTT(5g/L),于37℃、5%CO2孵箱中继续孵育4h,终止培养,倒板。加入150μl DMSO振摇15min,使结晶充分溶解,于测定波长570nm、参考波长630nm处,测定各孔吸光度(A)值。
(4)生化指标检测 接种于24孔板的海马神经元,除空白对照组外,其他各组均缺氧处理3h,正常对照组则于37℃、5%CO2培养箱中同步孵育3h。培养结束后取上清液按试剂盒说明测定LDH活性;细胞加0.25%胰酶消化,血清中止,离心1000r/min,10min,0.01M PBS 1ml溶解沉淀制成细胞悬液,超声粉碎,按试剂盒说明检测SOD活性及MDA含量。
(5)海马神经元台盼蓝染色 海马神经元各实验组培养液中加入1ml 0.04%的台盼蓝,混匀,光镜下观察,计数蓝染细胞数量,与总细胞数量之比作为死亡率,并对死亡率进行统计学分析。
2、结果
海马神经元缺氧损伤3h,吸光度值较正常对照组显著减小(P<0.01)。野蔷薇苷3个剂量组与缺氧损伤模型组比较吸光度值增加(P<0.01,P<0.05)。与正常对照组比较,缺氧损伤模型组海马神经元LDH外漏量增加(P<0.01),3个剂量野蔷薇苷组神经元LDH外漏量均降低(P<0.01)(表5)。
Note:**P<0.01 vs对照组;##P<0.01 vs模型组,#P<0.05 vs模型组。
与正常对照组比较,缺氧损伤模型组海马神经元胞内SOD活性下降(P<0.01);与缺氧模型组相比,各剂量野蔷薇苷均可减少缺氧损伤引起的LDH外漏(P<0.01),提高细胞内SOD活性,减少MDA的产生(P<0.01)。(表6)
Note:**P<0.01 vs对照组,##P<0.01 vs缺氧模型组
台盼蓝染色可将死细胞染成蓝色,而活细胞不能着色。对照组未见蓝染细胞;模型组大片细胞坏死蓝染,细胞连接断开,细胞开始成片状脱壁,有些区域只剩下单个细胞;野蔷薇苷干预后,高浓度组仅见个别死亡细胞蓝染,无细胞脱壁现象;中浓度组蓝染细胞散在,与模型组相比,数量明显减少,但蓝染细胞数量比高浓度组稍有增高;低浓度组蓝染细胞数量对比模型组减少近1/2;红景天苷组个别细胞蓝染,数量与中浓度组无明显差异。
经一年动物实验观察,应用本发明药物对动物未发现明显的毒副作用。
以上可看出,野蔷薇苷具有显著的抗缺氧损伤作用,此外动物实验证实该药物毒性较低,可以用于制备防治缺氧损伤的药物。
以下为用野蔷薇苷制备药物制品的实施例:
实施例1
以野蔷薇苷为原料制成的片剂
将上述配方按传统加工方式制成片剂。
实施例2
以野蔷薇苷为原料制成的胶囊
野蔷薇苷 20mg
淀粉 70mg
按传统制药工艺制备,装入2号胶囊。
实施例3
以野蔷薇苷为原料制成的口服糖浆剂:
将上述组分加入水中调至所需量,混匀后装瓶即可。
实施例4
以野蔷薇苷为原料制成的颗粒剂:
将上述组分混合后制成颗粒,包装。
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