CN101152208A - 褐藻多糖硫酸酯在制备治疗老年性痴呆药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供褐藻多糖硫酸酯在预防和治疗老年性痴呆药物中的用途。本发明中的褐藻多糖硫酸酯可以是从海带、墨角藻、泡叶藻、昆布或绳藻等褐藻中提取得到的天然多糖提取物,也可以是经任何方法将褐藻多糖硫酸酯通过降解而制得的低分子量硫酸多糖或寡糖类物质。其安全性高,可长期限服用。
Description
技术领域
本发明涉及预防和治疗老年性痴呆药物,具体地说是褐藻多糖硫酸酯在制备预防和治疗老年性痴呆药物方面的用途。
背景技术
褐藻多糖硫酸酯是一类硫酸化多糖,存在于褐藻中,首先由Kylin在1913年用稀酸从掌状海带中提取出来。Kylin将提取物水解后分离出L-岩藻糖,他将这种多糖命名为fucoidin,现根据多糖的命名原则一般定名为fucoidan,中文名称为墨角藻多糖、岩藻多糖、岩藻聚糖、岩藻聚糖硫酸酯、褐藻糖胶或褐藻多糖硫酸酯。现在人们对褐藻多糖硫酸酯的组成有较为清晰的了解,它是一类化学组成和结构非常复杂的多糖,以岩藻糖和硫酸基为主,随着藻的种类不同还含有半乳糖、木糖、糖醛酸等其他成分。海带褐藻多糖硫酸酯由岩藻糖、半乳糖、木糖、葡萄糖醛酸、阿拉伯糖等单糖组成。以岩藻糖和半乳糖为主,岩藻糖与半乳糖大概在3∶1。
褐藻多糖硫酸酯化学结构非常复杂,不同褐藻中分离到的褐藻多糖硫酸酯其结构有很大差异。到目前为止,对来源于墨角藻(Fucus vesiculosus)和泡叶藻(Ascophyllum nodosum)的褐藻多糖硫酸酯的结构研究最多,墨角藻褐藻多糖硫酸酯主要以α(1→3)糖苷键连接,硫酸化主要发生在C4位。对泡叶藻褐藻多糖硫酸酯的多项研究都表明其中存在大量的α(1→3)和α(1→4)糖苷键。此外还有几种褐藻褐藻多糖硫酸酯的结构被报道。昆布(Ecklonia kurome)褐藻多糖硫酸酯主要为α(1→3)连接,硫酸化在C4位。来源于枝管藻(Cladosiphon okamuranus)和绳藻(Chorda filum)的褐藻多糖硫酸酯主链均为α(1→3)的岩藻糖,硫酸化在C4位,而且,二者均有少量的2-O-乙酰化。关于海带褐藻多糖硫酸酯的结构,多数的研究资料表明海带褐藻多糖硫酸酯主要是以α-(1→3)连接的L-岩藻糖组成,硫酸化发生在C4或C2位,而且部分研究显示存在部分(1→2)连接的L-岩藻糖作为侧链。当然分子中还存在半乳糖、木糖、鼠李糖等单糖,半乳糖可能参与了主链的组成,而木糖、鼠李糖等是以侧链的形式存在。
褐藻多糖硫酸酯已被发现具有多种生物学活性,目前已经公开报道的活性包括褐藻多糖硫酸酯具有抗凝血、提高免疫力、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、降血糖、降血脂、抗补体活化、抗辐射、抑制腹水瘤等活性,CN1547478A则公开了其在治疗粘连、关节炎和牛皮癣中的用途。但尚未有文献表明褐藻多糖硫酸酯在预防和治疗老年性痴呆方面的用途。
随着人类平均寿命的逐年增加,世界正步入全球老龄化时代。与年龄有关的神经退化性疾病也随之增加,在中枢神经系统方面,主要表现为兴奋与抑制过程减弱,大脑功能降低,记忆力减退和丧失,随后出现识别功能的进行性减退和情绪紊乱的加重等。老年性痴呆已成为心脑血管疾病和肿瘤之后的第四位疾病。目前,全世界65岁以上人群中老年性痴呆患病率约为5%。而老年性痴呆因其复杂的发病机理,近期在防治上不可能取得突破性进展,故西方有专家预言,老年性痴呆将是21世纪人类第一杀手。
老年性痴呆对患者、家庭和社会都带来巨大的压力,使得全世界对其给予众多的关注,老年性痴呆治疗药物研究成为老年医学领域中的一个重要课题。
发明内容
本发明的目的是提供褐藻多糖硫酸酯在制备具有神经保护作用、预防和治疗老年性痴呆方面的用途。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
褐藻多糖硫酸酯可在制备预防和治疗老年性痴呆药物中的应用。
本发明所述的褐藻多糖硫酸酯可以来源于人工养殖的海带,也可以是其它褐藻包括马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻、海黍子、昆布、泡叶藻或墨角藻等。优选来源于海带。本发明中的褐藻多糖硫酸酯还包括将褐藻多糖硫酸酯通过降解制备的低分子量硫酸多糖和寡糖类物质。分子量范围为2KD~1000KD,优选是3KD~50KD,最佳为5KD~30KD。
另一方面,本发明提供了含褐藻多糖硫酸酯的药物组合物。所述组合物中包含治疗有效量的褐藻多糖硫酸酯和至少一种药学上可接受的辅料,如:淀粉、氯化钠、微晶纤维素、山梨酸和/或甘露醇等。该组合物的给药方式可以是但不限于经静脉注射、口服、肌肉、皮下、皮肤表面、局部注射等方式给药,其剂型可以但不限于是注射液、冻干粉针剂、注射微球、脂质体、片剂、胶囊剂、水剂、散剂、糊剂、喷雾剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂、凝胶剂、贴片、膏剂等,其中优选注射液、冻干粉针剂、片剂和胶囊剂。本领域技术人员根据现有技术以及制剂领域的公知常识可以方便地制备出所需剂型。
本发明具有以下优点:
1.安全性高,可长期限服用。在目前阶段,老年性痴呆通常是不可逆的神经退行性疾病,病因复杂。为了保持患者病情不继续恶化,病人用药周期较长。褐藻多糖硫酸酯作为来源于食用海藻的一种天然海洋多糖产物,其高安全性可以保证病人长期用药的需要。经急性毒性试验证明褐藻多糖硫酸酯安全性非常高,毒副作用小。
2.使用效果好。褐藻多糖硫酸酯优选来源于食用海藻海带,其它食用褐藻如裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻、马尾藻等也是褐藻多糖硫酸酯的制备原料。可以用于老年性痴呆的治疗。
附图说明
图1为褐藻多糖硫酸酯对SY5Y细胞Aβ25-35损伤的保护作用;*,p<0.01。F:褐藻多糖硫酸酯;F1:低分子褐藻多糖硫酸酯
图2为褐藻多糖硫酸酯对小鼠避暗试验的影响:图2A.对错误次数的影响,图2B.对潜伏期的影响;*,p<0.05。
图3为褐藻多糖硫酸酯对小鼠水迷宫试验的影响:图3A.对小鼠进入盲端的错误次数的影响,图3B.对小鼠找到平台潜伏期的影响;*,p<0.05。
图4为褐藻多糖硫酸酯对小鼠海马内乙酰胆碱转移酶(ChAT)活性的影响;*,p<0.05。
图5为褐藻多糖硫酸酯对小鼠海马内乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的影响;*,p<0.05。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明。这里想要指出的是,下面的具体实施方式仅用来说明本发明,本领域技术人员在理解本发明精神的前提下,可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换,这些技术方案均落入本发明的范围之内。
实施例1褐藻多糖硫酸酯的制备
将海藻粉碎后添加20倍蒸馏水沸水提取2-3小时,提取液以硅藻土助滤过滤,滤液先以自来水流水透析一天,然后以蒸馏水透析一天,将透析液浓缩,加乙醇至体积浓度为75%沉淀,沉淀干燥得粗褐藻多糖硫酸酯。将粗品重溶于水,在0.05mol/L MgCl2存在下体积浓度20%乙醇沉淀除去水溶性褐藻胶,滤液透析、浓缩后体积浓度75%乙醇沉淀,干燥后即得到纯化的褐藻多糖硫酸酯。按照上述方法制备四种海藻褐藻多糖硫酸酯,其化学组分分析如下表所示:
表1不同褐藻中褐藻多糖硫酸酯的化学组分分析
海藻 | 岩藻糖(%) | 硫酸根(%) | 分子量 | 灰分(%) | 单糖摩尔比率 | |||
(kD) | 岩藻糖 | 半乳糖 | 木糖 | 葡萄糖 | ||||
羊栖菜 | 26.5 | 18.8 | 965 | 22.8 | 1.00 | 0.24 | 0.05 | 0.04 |
鼠尾藻 | 25.4 | 17.0 | 650 | 22.6 | 1.00 | 0.24 | - | 0.03 |
马尾藻 | 13.3 | 12.5 | 588 | 20.8 | 1.00 | 0.35 | 0.16 | 0.08 |
海带 | 30.6 | 32.2 | 265 | 35.2 | 1.00 | 0.32 | - | - |
实施例2低分子量褐藻多糖硫酸酯F1的制备
取提取的海带褐藻多糖硫酸酯50g配成1.5%的水溶液,在该溶液中加入30mM抗坏血酸和30mM过氧化氢,常温反应2小时。将该反应液用截留分子量为3600Da的透析袋在自来水中透析2天,在蒸馏水中透析2天,之后真空浓缩。冻干该浓缩物得到30g分子量为7kD的低分子量褐藻多糖硫酸酯样品F1。
实施例3褐藻多糖硫酸酯注射剂的制备
取褐藻多糖硫酸酯100g,加入注射用水1000ml,甘露醇100g,调PH值至7.0,分装,冷冻干燥。
实施例4褐藻多糖硫酸酯片剂的制备
取褐藻多糖硫酸酯50g,加入微晶纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,混合,加入适量水,制软材,制粒,干燥。粒子加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁,混合,压片,每片含褐藻多糖硫酸酯100mg。
实施例5褐藻多糖硫酸酯对神经母细胞瘤株SH-SY5Y的保护作用
本发明以细胞存活率为指标,研究了褐藻多糖硫酸酯对神经母细胞瘤株SH-SY5Y细胞的β-淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)损伤模型的保护作用。
材料:SY5Y细胞株由瑞典卡罗琳斯卡研究所Bengt Winblad教授和裴进京博士赠送。Aβ25-35片断由首都医科大学宣武医院北京脑老化实验室合成,高效液相色谱法纯化,纯度98%以上,无血清MEM配成溶液,0.22μm虑膜抽滤,-20℃保存。海带褐藻多糖硫酸酯提取物为F(由实施例1从海带中制备),海带褐藻多糖硫酸酯经实施例2降解制得分子量为7KD的F1样品。
试验方法:细胞培养条件为MEM(Gibco BRL,41500-067)培养基中加入10%胎牛血清(Hyclone,SH30070.03)、15mmol.L-1HEPES(DNNcompany)、青霉素1×105IU.L-1、链霉素1×105IU.L-1,5%CO2细胞培养箱培养,37℃,每周换液两次,传代一次。
MTT代谢率测定:将SY5Y细胞以密度为1×103个细胞接种于96孔板(Costar产品),3天后分为对照组、Aβ25-35组和Aβ25-35+F组(10、20μg/ml)、Aβ25-35+F1(10、20μg/ml)药物组,每组8孔。接种后24小时每孔加MTT(5mg/ml)20μl,37℃孵育4小时,吸出培养液,每孔加入DMSO200μl,振摇10分钟,用酶标仪(Diagnostic Pasteur LP400)测定550nm处光密度值(OD)。
结果:如图1所示,样品F和F1在10μg/ml和20μg/ml时能显著对抗20μM Aβ25-35毒性,提高培养细胞MTT代谢率。结果表明褐藻多糖硫酸酯及低分子量褐藻多糖硫酸酯能够保护神经细胞SY5Y对抗Aβ25-35毒性,具有显著的神经保护作用。神经细胞凋亡在神经细胞损伤中起十分重要的作用,药物可通过干预凋亡过程阻止其进一步发展,对神经细胞起到保护作用。SH-SY5Y细胞来源于人的神经母细胞瘤,其形态和生理功能与正常神经元相似,呈锥形,且具有明显的轴突,是目前国际上研究神经细胞功能较好的一种细胞。褐藻多糖硫酸酯对SY5Y细胞具有神经保护作用,表明褐藻多糖硫酸酯可以用于老年性痴呆的治疗。
实施例6褐藻多糖硫酸酯的抗老年性痴呆作用
本发明采用Aβ1-40损伤的痴呆动物模型,以行为学和脑内乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱转移酶为指标,对褐藻多糖硫酸酯的抗老年性痴呆(AD)活性进行了深入研究。
实验动物:KM小鼠。在试验前,使平均体重约为26g的雄性KM小鼠自由获取饲料和水一周以适应实验室环境。
材料:海带褐藻多糖硫酸酯F(由实施例1制备)。
Aβ1-40购自Sigma公司,将其溶于无菌生理盐水,配成1mg/ml浓度,密封后置于37℃培养箱中7天使之凝聚。
试验方法:小鼠适应一周后,将其称重并随机分为5组,即对照组、模型组、褐藻多糖硫酸酯低、中、高(75、150、300mg/kg)三个剂量组,阳性对照药盐酸多纳哌齐(2.5mg/kg)组。除对照组外,向小鼠单侧脑室内注射Aβ1-40。参照Maurice方法,以水合氯醛麻醉后,右侧脑室定位(A:-2mm;L:2mm;H:-4mm),垂直颅骨进针3mm,缓慢注射3μl/只的Aβ1-40,对照组为等量的灭菌生理盐水。
动物于术后第二天开始给予相应药物,给药量0.5ml/20g,对照组、模型组灌服等量生理盐水,每日1次,连续至实验结束。
(1)小鼠避暗试验
自Aβ1-40造模后第9天进行避暗试验。避暗装置分为明(25×25×16cm)暗(24×20×15cm)两个隔室,之间由一个拱门(8.9×11.4cm)相联,门可以由试验者根据需要关上或打开。隔室地板为不锈钢栅栏(3.175mm)。暗室一侧的栅栏地板与刺激器相联,并可给予电击,明室一侧则不与刺激器相联,故没有电流通过。将小鼠放入明室,10s后将明暗室之间的门打开。待小鼠(四肢)完全进入暗室后,立即将中门关上,并给予一次电击(电流为0.6mA)。让小鼠在暗室内停留10s,将小鼠放回笼内。电刺激训练24小时后,将小鼠放回明室,中门打开,记录5min内小鼠进入暗室的次数和潜伏期。
(2)小鼠迷宫实验
自Aβ1-40造模后第12天进行水迷宫试验,为期五天。水迷宫装置共有5个盲端,试验第一天用一块黑色塑料板将迷宫分成两部分,使小鼠在只含有一个盲端的部分游泳;试验第二天,重新设置塑料板的位置,使小鼠在含有三个盲端的部分游泳;试验第三天至第五天除掉塑料板,使小鼠游完全程。分别记录其找到平台的潜伏期和到达盲端的错误次数。
(3)皮层乙酰胆碱酯酶(AchE)和乙酰胆碱转移酶(ChAT)活性测定
行为学测试结束之后,小鼠断头取脑,于冰浴中迅速剥离海马组织,以预冷的生理盐水制成10%组织匀浆。按照试剂盒说明书操作,测定该组织的乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱转移酶活性。
结果
1)小鼠避暗音试验
由图2可以看出,Aβ模型组与对照组和褐藻多糖硫酸酯的三个剂量组相比小鼠潜伏期显著缩短,错误次数明显增多(p<0.05)。
2)小鼠迷宫试验
由图3可以看出,模型组和对照组相比,小鼠找到平台的潜伏期及经过盲端的错误次数明显延长(p<0.05)Aβ1-40单侧脑室注射致小鼠痴呆模型建立成功。随着训练时间的延长,小鼠潜伏期和错误次数逐渐缩短。从第三天开始,Aβ1-40单侧脑室注射模型组与对照组和褐藻多糖硫酸酯的三个剂量组相比,小鼠错误次数明显增多,其中褐藻多糖硫酸酯高剂量组小鼠潜伏期与模型组相比显著缩短。训练第四天,对照组和褐藻多糖硫酸酯的中、高剂量组与模型组相比潜伏期显著缩短,而阳性对照药盐酸多纳哌齐未显效,表明褐藻多糖硫酸酯显效快。训练第五天,褐藻多糖硫酸酯的三个剂量组和盐酸多纳哌齐组同模型组相比,小鼠的潜伏期明显缩短和错误次数明显减少。
3)海马乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱转移酶活性
乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱转移酶分别是乙酰胆碱的分解酶和合成酶,两者共同调节脑内乙酰胆碱的含量。如图4所示,在海马组织中,褐藻多糖硫酸酯的三个剂量组与Aβ1-40单侧脑室注射模型组相比乙酰胆碱转移酶活性显著升高。如图5所示对照组、盐酸多纳哌齐组和褐藻多糖硫酸酯三个剂量组与模型组相比,乙酰胆碱酯酶活性显著降低,而且值得说明的是前两组乙酰胆碱酯酶活性比对照组低约50%,说明中浓度的褐藻多糖硫酸酯和盐酸多纳哌齐都能够显著抑制海马内乙酰胆碱的分解,从而提高海马内乙酰胆碱的含量。这可能是褐藻多糖硫酸酯改善Aβ1-40单侧脑室注射造成AD症状的途径之一。
结论:褐藻多糖硫酸酯能够Aβ1-40损伤的小鼠的行为学指标,改善小鼠的记忆力,降低错误次数。提高乙酰胆碱转移酶活性,降低乙酰胆碱酯酶活性。具有显著的抗老年性痴呆作用。
以上描述了本发明的具体实施例,然并非用以限定本发明,本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (7)
1.褐藻多糖硫酸酯在制备预防和治疗老年性痴呆药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述褐藻多糖硫酸酯来源于海带、马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻、海黍子、昆布、泡叶藻或墨角藻的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述褐藻多糖硫酸酯的分子量为2kD-1000kD。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:所述褐藻多糖硫酸酯的分子量为3KD~50KD。
5.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:所述褐藻多糖硫酸酯的分子量为5KD~30KD。
6.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物为含有褐藻多糖硫酸酯和药学可接受的载体的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:所述药物的剂型为注射剂、口服制剂或局部给药制剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080402 |