CN102499922A - 一种注射用盐酸头孢甲肟组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟的组合物，所述的组合物的组成为：盐酸头孢甲肟10重量份，无水碳酸钠1.5～2.5重量份；优选盐酸头孢甲肟10重量份，无水碳酸钠1.75～1.8重量份；所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.0°、7.4°、11.0°、12.2°、17.5°、19.8°、21.6°，24.8°和27.7°显示有特征峰，所述的盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为主粒度为30～45μm，分布宽度为25～75μm。本发明的盐酸头孢甲肟组合物的剂型为注射剂，该制剂不仅溶解迅速，适用于临床上应用，并且稳定性良好、安全可靠。

Description

一种注射用盐酸头孢甲肟组合物及其制剂

技术领域

本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟组合物，具体讲，涉及由一种盐酸头孢甲肟新晶型制备的水溶性、稳定性均良好的盐酸头孢甲肟组合物及其制剂。

背景技术

盐酸头孢甲肟(cefmenoxime hydrochloride)为半合成的头孢菌素类抗生素，通过抑制细菌的细胞壁的合成达到杀菌作用，对大多数革兰氏阳性和阴性菌具有广谱的杀菌作用，而对细菌产生的β-内酰胺酶稳定，能广泛用于因细菌感染引起的各种炎症的治疗。

但由于盐酸头孢甲肟的水溶性很差，在水中仅微溶，给实际应用中带来了很多困难。目前，人们针对盐酸头孢甲肟的制剂做了很多研究。文献《盐酸头孢甲肟的合成》(精细化工，2009年1月)中公开了一种盐酸头孢甲肟的合成方法，其中，采用了将头孢甲肟溶解于无水碳酸钠中，经脱色、过滤、水洗，用盐酸调节pH值至1.5，搅拌养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥的到盐酸头孢甲肟的结晶性粉末。

文献《盐酸头孢甲肟的制备》(黑龙江科技信息2008年第8期)中公开了一种盐酸头孢甲肟的合成方法，其中，将头孢甲肟酸中加入碳酸氢钠至溶解，然后加入盐酸和乙醇，在5℃搅拌结晶2小时，过滤，滤液用水和乙醇分别洗涤，真空干燥得到结晶性粉末。

以上工艺制备的盐酸头孢甲肟的结晶颗粒较粗，由于盐酸头孢甲肟本身的水溶性差，所以，采用上述方法制备的盐酸头孢甲肟在制备成注射剂后，溶解时间很长，至少需要5～15分钟才能充分溶解，临床应用很不方便。

申请人在2009年申报的专利ZL200910114629.8《速溶型盐酸头孢甲肟的制备工艺》中公开了一种速溶的盐酸头孢甲肟的制备工艺，将盐酸头孢甲肟粗品加水配制成悬浮液，加入碳酸钠，得到澄清液，脱色、过滤、水洗后用盐酸调节pH值为0.8～1.2，收集滤液，再用弱碱性溶解调节pH值为1.3～1.75，搅拌结晶，得到一种速溶型的盐酸头孢甲肟。该方法制备得到的盐酸头孢甲肟的制剂可在30秒左右溶解，其效果仍有待提高。

ZL200910303437.1中公开了一种盐酸头孢甲肟组合物粉针，该粉针采用了将盐酸头孢甲肟利用丙酮重结晶，再研磨至400～600目，然后制备成粉针。该专利采用丙酮作为溶剂对盐酸头孢甲肟进行重结晶，而一般制得的重结晶中均有少量的溶剂残留，所以该重结晶晶体具有一定的安全隐患，另外，该专利中采用了先重结晶再研磨的方法，工艺步骤较为复杂，得到的药物粉末流动性、稳定性较差。

为此，本发明提出了一种稳定性、复溶性良好的盐酸头孢甲肟组合物。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种盐酸头孢甲肟的组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟的组合物，所述的组合物的组成为：盐酸头孢甲肟10重量份，无水碳酸钠1.5～2.5重量份；所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.0°、7.4°、11.0°、12.2°、17.5°、19.8°、21.6°、24.8°和27.7°显示有特征峰。

本发明的第一优选技术方案为：所述的组合物的组成为：优选盐酸头孢甲肟10重量份，无水碳酸钠1.75～1.8重量份。

本发明的第二优选技术方案为：所述的组合物的组成为：盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。

本发明的第三优选技术方案为：所述的盐酸头孢甲肟晶体的主粒度为20～45μm，分布宽度为20～150μm；

本发明的第四优选技术方案为：所述的盐酸头孢甲肟晶体的主粒度为25～45μm，分布宽度为25～100μm。

本发明的第五优选技术方案为：所述的盐酸头孢甲肟晶体的主粒度为30～45μm，分布宽度为25～75μm。

本发明的第六优选技术方案为：所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：

(1)按比例称取盐酸头孢甲肟晶体和无水碳酸钠，充分混合；

(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

本发明组合物中的盐酸头孢甲肟化合物晶体的制备方法包括以下步骤：

(1)取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在5～15℃条件下加入无水碳酸钠，搅拌溶解，得到澄清液，优选10～15℃；

(2)将澄清液加入质量百分比为0.01～0.1％的活性炭脱色，搅拌0.5～1.5小时后过滤的滤液；加入活性炭的质量百分比优选为0.01～0.05％；

(3)将步骤(2)得到的滤液在5～15℃条件下，在频率为15～30KHz、输出功率为20～60W的声场下，边搅拌边同时加入盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.4～1.6，所述的有机溶剂为甲醇和异丁醇的混合溶液；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内静置养晶1～3小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥2～6小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

其中，所述的晶体的制备方法进一步优选为：

所述的声场的频率为15～30KHz，优选18～25KHz；输出功率为20～60W，优选30～45W；

所加入的有机溶剂的体积为步骤(2)中制备的得到滤液体积的0.25～1倍，优选0.25～0.5倍；

所加入甲醇和异丁醇混合溶液中甲醇和异丁醇的体积比为1∶0.5～1.5，优选1∶0.75～1.25，更优选1∶0.75～1；

所加入盐酸和有机溶剂时的搅拌速度为15～60转/分钟，优选30～60转/分钟；

所加入有机溶剂的速度为10～25ml/min，优选15～25ml/min。

下面对本发明的技术方案作进一步的解释和说明：

本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟组合物，包括盐酸头孢甲肟10重量份和无水碳酸钠1.75重量份，其中，该组合物中的盐酸头孢甲肟是一种新晶型，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.0°、7.4°、11.0°、12.2°、17.5°、19.8°、21.6°、24.8°和27.7°显示有特征峰，测定其熔点为169～172℃，性状为微黄色的结晶性粉末，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟晶体的主粒度为30～45μm，分布宽度为25～75μm。本发明组合物中的晶体，其粒度较小，并且分散性良好，从而使组合物制剂的水溶性得到很大的提高。

本发明组合物中的盐酸头孢甲肟化合物晶体的制备方法包括以下步骤：

(1)取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在5～15℃条件下加入无水碳酸钠，搅拌溶解，得到澄清液；其中，温度优选10～15℃；

(2)将澄清液加入质量百分比为0.01～0.1％的活性炭脱色，搅拌0.5～1.5小时后过滤的滤液；加入活性炭的质量百分比优选为0.01～0.05％，最优选0.03％；

(3)将步骤(2)得到的滤液在5～15℃条件下，在频率为15～30KHz、输出功率为20～60W的声场下，边搅拌边同时加入盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.4～1.6，盐酸的浓度为2～6mol/L；所加入的有机溶剂的体积为步骤(2)中制备的得到滤液体积的0.25～1倍，优选0.25～0.5倍；搅拌速度为15～60转/分钟，优选30～60转/分钟；所述的有机溶剂为甲醇和异丁醇的混合溶液，甲醇和异丁醇的体积比为1∶0.5～1.5，优选1∶0.75～1.25，更优选1∶0.75～1；加入有机溶剂的速度为10～25ml/min，优选15～25ml/min；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内静置养晶1～3小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥2～6小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

本发明通过控制结晶的条件，制备出了一种新的盐酸头孢甲肟的新晶体，本发明通过对温度、pH值、声场、流加速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。本发明采用了在一定声场下对盐酸头孢甲肟进行结晶，在过饱和溶液中附加声场，会产生空化气泡，气泡的非线性振动以及气泡破灭时产生的压力，使体系各点的能量发生变化。体系的能量起伏很大，使分子间作用力减弱，溶液粘度下降，增加了溶质分子间的碰撞机会而易于成核，且气泡破灭时除产生的压力外，会产生气泡云雾状，这有助于降低界面能，使具有新生表面的晶核质点变得较为稳定，得以继续长大为晶核。本发明经过反复的实验，通过对声场输出功率的控制，使本发明中的声场促进晶核生成，并且不影响晶体的生成。

在盐酸头孢甲肟晶体的结晶过程中，采用了三种溶剂形成的混合溶剂，从而使溶液形成盐酸头孢甲肟晶体-甲醇-异丁醇-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使盐酸头孢甲肟的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，通过大量有机溶剂的加入，溶液的过饱和度增高，从而使结晶的粒度减小。本发明还对结晶的温度进行了控制，采用的温度为5～15℃，通过反复的实验，在该温度下更加适合盐酸头孢甲肟晶体的在声场中的生长。通过上述条件对结晶的控制，从而得到晶体粒度分布更均匀、粒度适中，从而使获得的盐酸头孢甲肟晶体具有很好的流动性。

对制备得到的盐酸头孢甲肟经高效液相色谱分析，纯度达99.9％，其结构经核磁共振氢谱确证。

本发明的注射用盐酸头孢甲肟组合物的剂型为注射剂，本发明的注射剂可采用本领域常用的其他制备方法制备，并可通过有限次的实验对其条件进行优化。本发明的注射用盐酸头孢甲肟组合物制剂的制备方法简单，不需要经研磨等处理，经溶解实验证实，本发明的注射剂在常温下的溶解时间为3～10秒钟，溶解速度很快。并且无水碳酸钠的用量小，溶解后的注射剂的澄清度、不溶性颗粒等均符合标准。由于本发明的晶体是自然结晶形成的颗粒，大小均匀，表面规则，流动性好，易于混合和分装。现有技术中采用研磨法后的盐酸头孢甲肟，其表面积大，并且表面粗糙、不规则，流动性差，对于制剂的分装会造成一定的困难，并且由于研磨后的盐酸头孢甲肟，其大小不均一，会造成溶解时间不一致，小颗粒溶解快，大的颗粒溶解慢，在使用过程中，会出现肉眼观察已全部溶解就用于患者的静脉滴注，但其中某些大颗粒还未完全溶解的溶解，从而造成制剂的不溶性微粒不合格，带来安全隐患。本发明制备的盐酸头孢甲肟，其颗粒大小均匀一致，其在溶解过程中的溶出速度一致，溶解迅速、稳定、同步。经试验证实，本发明的盐酸头孢甲肟晶体的稳定性良好，而研磨制备的盐酸头孢甲肟由于其表面粗糙，表面积大，因而更加容易吸潮，发生潮解，从而也会影响其稳定性

本发明制备得到的盐酸头孢甲肟制剂不仅溶解迅速，适用于临床上应用，并且稳定性良好、安全可靠。

附图说明

图1为实施例1制备的盐酸头孢甲肟晶体的Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。

本发明的具体实施方式仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明的内容构成限制。本发明中均采用市售试剂。

具体实施方式

实施例1盐酸头孢甲肟组合物的制备方法

组成为：本发明制备的盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。

制备方法为：

(1)按比例称取盐酸头孢甲肟晶体和无水碳酸钠，充分混合；

(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞；

其中，盐酸头孢甲肟晶体的制备方法为：

a.取盐酸头孢甲肟固体0.5Kg加水10L搅拌制成悬浮液，在15℃条件下加入无水碳酸钠90g，搅拌溶解，得到澄清液；

b.将澄清液加入质量百分比为0.01％的活性炭脱色，搅拌0.5小时后过滤的滤液；

c.将步骤c得到的滤液在10℃条件下，在频率为30KHz、输出功率为50W的声场下，边搅拌边同时加入2mol/L盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.4，所加入的有机溶剂的体积为2.5L，搅拌速度为60转/分钟；有机溶剂为体积比为1∶0.75的甲醇和异丁醇的混合溶液；加入有机溶剂的速度为25ml/min，盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内静置养晶1小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

制备得到的盐酸头孢甲肟晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，测定其熔点为169～172℃，性状为微黄色的结晶性粉末。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为30～45μm，分布宽度为25～75μm。高效液相色谱测定其纯度为99.99％。

实施例2盐酸头孢甲肟组合物的制备方法

组成为：本发明制备的盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。

制备方法为：

(1)按比例称取盐酸头孢甲肟晶体和无水碳酸钠，充分混合；

(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞；

其中，盐酸头孢甲肟晶体的制备方法为：

a.取盐酸头孢甲肟固体0.5Kg加水10L搅拌制成悬浮液，在15℃条件下加入无水碳酸钠90g，搅拌溶解，得到澄清液；

b.将澄清液加入质量百分比为0.02％的活性炭脱色，搅拌1小时后过滤的滤液；

c.将步骤b得到的滤液在10℃条件下，在频率为25KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边同时加入4mol/L盐酸和有机溶剂，调节pH值至1.6，所加入的有机溶剂的体积为5L，搅拌速度为45转/分钟；所述的有机溶剂为体积比为1∶1的甲醇和异丁醇的混合溶液；加入有机溶剂时的速度为20ml/min；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内静置养晶2小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥3小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

制备得到的盐酸头孢甲肟晶体与实施例1制备的晶体的X射线衍射图谱的特征峰相同，熔点相同。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为30～45μm，分布宽度为25～75μm。高效液相色谱测定其纯度为99.99％。

实施例3盐酸头孢甲肟组合物的制备方法

组成为：本发明制备的盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。

制备方法为：

(1)按比例称取盐酸头孢甲肟晶体和无水碳酸钠，充分混合；

(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞；

其中，盐酸头孢甲肟晶体的制备方法为：

a.取盐酸头孢甲肟固体0.5Kg加水10L搅拌制成悬浮液，在15℃条件下加入碳酸钠90g，搅拌溶解，得到澄清液；

b.将澄清液加入质量百分比为0.05％的活性炭脱色，搅拌1.5小时后过滤的滤液；

c.将步骤b得到的滤液在10℃条件下，在频率为30KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边同时加入2mol/L的盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.5，所加入的有机溶剂的体积为10L，搅拌速度为45转/分钟，有机溶剂为体积比为1∶0.5的甲醇和异丁醇的混合溶液；加入有机溶剂的速度为25ml/min；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内静置养晶1小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥6小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

制备得到的盐酸头孢甲肟晶体与实施例1制备的晶体的X射线衍射图谱的特征峰相同，熔点相同。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为30～45μm，分布宽度为25～75μm。高效液相色谱测定其纯度为99.99％。

实施例4盐酸头孢甲肟组合物的制备方法

组成为：本发明制备的盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。

制备方法为：

(1)按比例称取盐酸头孢甲肟晶体和无水碳酸钠，充分混合；

(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞；

其中，盐酸头孢甲肟晶体的制备方法为：

a.取盐酸头孢甲肟固体0.5Kg加水10L搅拌制成悬浮液，在15℃条件下加入碳酸钠90g，搅拌溶解，得到澄清液；

b.将澄清液加入质量百分比为0.04％的活性炭脱色，搅拌1小时后过滤的滤液；

c.将步骤b得到的滤液在5～15℃条件下，在频率为20KHz、输出功率为30W的声场下，边搅拌边同时加入2mol/L盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.5，有机溶剂的体积为4L，搅拌速度为60转/分钟；有机溶剂为体积比为1∶1.25的甲醇和异丁醇的混合溶液；加入有机溶剂的速度为15ml/min；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内静置养晶2小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥5小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

制备得到的盐酸头孢甲肟晶体与实施例1制备的晶体的X射线衍射图谱的特征峰相同，熔点相同。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为30～45μm，分布宽度为25～75μm。高效液相色谱测定其纯度为99.99％。

实施例5盐酸头孢甲肟组合物的制备方法

组成为：本发明制备的盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。

制备方法为：

(1)按比例称取盐酸头孢甲肟晶体和无水碳酸钠，充分混合；

(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞；

其中，盐酸头孢甲肟晶体的制备方法为：

a.取盐酸头孢甲肟固体0.5Kg加水10L搅拌制成悬浮液，在15℃条件下加入碳酸钠90g，搅拌溶解，得到澄清液；

b.将澄清液加入质量百分比为0.03％的活性炭脱色，搅拌1小时后过滤的滤液；

c.将步骤b得到的滤液在8℃条件下，在频率为20KHz、输出功率为25W的声场下，边搅拌边同时加入2mol/L盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.6，所加入的有机溶剂的体积为4.5L，搅拌速度为45转/分钟；有机溶剂为体积比为1∶0.8的甲醇和异丁醇的混合溶液；加入有机溶剂时的速度为22.5ml/min；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内静置养晶1.5小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

制备得到的盐酸头孢甲肟晶体与实施例1制备的晶体的X射线衍射图谱的特征峰相同，熔点相同。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为30～45μm，分布宽度为25～75μm。高效液相色谱测定其纯度为99.99％。

实验例1溶解性实验

采用实施例1～5制备的盐酸头孢甲肟组合物制剂，在相同的条件下进行实验。

对比例1制备方法：采用普通市售盐酸头孢甲肟原料按照实施例1的方法制备的制剂；

对比例2制备方法：采用普通市售盐酸头孢甲肟原料过500目，按照实施例1的方法制备的制剂；

对比例3制备方法：按照ZL200910114629.8实施例4制备的的盐酸头孢甲肟粉，按照实施例1的方法制备的制剂；

分别取实施例1～5制备的的制剂和对比例制剂1g，加入10ml的注射用水，按照配制溶液一般方法振摇，对其溶解情况进行测定，实验结果如表1所示：

表1

根据溶解实验可知，本发明制备的盐酸头孢甲肟晶体的制剂，在常温条件下，溶解速度迅速，远远高于采用普通盐酸头孢甲肟所制备的制剂，与经过研磨后的盐酸头孢甲肟的溶解速度相似。在较低的温度下，本发明制备的晶体仍可以迅速溶解，对比例中的制剂在低温下的溶解速度减缓。

实验例2稳定性试验

采用实施例1～5制备的盐酸头孢甲肟组合物制剂(制剂1、制剂2、制剂3、制剂4、制剂5)，对比制剂1、2、3的制备方法同实验例1，进行稳定性试验：

1.高温试验

取制剂1、2、3、4、5，对比制剂1、2、3，模拟上市包装，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

2.高湿度试验

取制剂1、2、3、4、5，对比制剂1、2、3，模拟上市包装，置恒湿密闭容器中，在25℃相对湿度90％±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

3.强光照射试验

取制剂1、2、3、4、5，对比制剂1、2、3，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

影响因素试验结果见下表2。

表1：盐酸头孢甲肟晶体影响因素试验结果(批次：0101)

结果表明：本品在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照条件下放置10天，除有关物质略有增加，含量略有降低外，其他各项指标无明显变化。而对比药物1和2都出现了不溶性颗粒不合格的情况，并且在高温和高湿的条件下，出现了有关物质含量增高，药物含量降低的情况。

实验例3稳定性加速试验

采用实施例1～5制备的盐酸头孢甲肟组合物制剂(制剂1、制剂2、制剂3、制剂4、制剂5)，对比制剂1、2、3的制备方法同实验例1，进行稳定性加速试验：分别取样品，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在试验期间分别于第1、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果见表3。

表3：

结果表明：本品在模拟上市包装的条件下，加速条件下放置6个月，除有关物质略有增加，含量略有降低外，其他各项指标无明显变化。而对比药物1、2、3中的有关物质的含量明显升高，对比药物1和2中都出现了不溶性颗粒不合格的情况，证明本发明的晶体制备的制剂不仅稳定性良好，其制剂的澄清度、不溶性颗粒等指标均符合规定，优于现有技术的药物。

实验例4稳定性试验

采用实施例1～5制备的盐酸头孢甲肟制剂(制剂1、制剂2、制剂3、制剂4、制剂5)，对比制剂1、2、3的制备方法同实验例1，进行稳定性加速试验：分别取样品，置密封洁净容器中，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置24个月，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果见表4。

表4：

结果表明：本品在模拟上市包装的条件下，在常温条件下放置24个月，除有关物质略有增加，含量略有降低外，其他各项指标无明显变化。而对比药物1、2中的有关物质的含量有所升高，对比药物1和2中都出现了不溶性颗粒不合格的情况，证明本发明的晶体制备的制剂不仅稳定性良好，其制剂的澄清度、不溶性颗粒等指标均符合规定，优于现有技术的药物。

根据实验可知，本发明的盐酸头孢甲肟晶体的制剂，其稳定性量高，溶液的性状及澄清度均好于现有技术的制剂。

实验例5配方筛选试验

采用实施例1制备的盐酸头孢甲肟的晶体，按照表5的配比制备注射剂(注射剂的制备方法同实施例1)，

表5：

实验组    对比组5    对比组6    对比组7

盐酸头孢甲肟晶体(重量份计)    10      10     10     10

无水碳酸钠(重量份计)          1.75    1.7    1.8    2.0

将按照表5制备的盐酸头孢甲肟的注射剂在相同的条件下测定其溶解时间及澄清度，其实验结果如表6所示：

表6：

从上述实验可知，按照本发明实施例1中的配方制备的注射剂的溶解性能最好，因此，本发明的配方优选盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。

将上述实验组和对比组进行稳定性试验，稳定性的重要指标基本无差异。

Claims (7)

1.一种注射用盐酸头孢甲肟的组合物，其特征在于，所述的组合物的组成为：盐酸头孢甲肟10重量份，无水碳酸钠1.5～2.5重量份；所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.0°、7.4°、11.0°、12.2°、17.5°、19.8°、21.6°、24.8°和27.7°显示有特征峰。

2.根据权利要求2所述的注射用盐酸头孢甲肟的组合物，其特征在于，所述的组合物的组成为：盐酸头孢甲肟10重量份，无水碳酸钠1.75～1.8重量份。

3.根据权利要求3所述的注射用盐酸头孢甲肟的组合物，其特征在于，所述的组合物的组成为：盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75重量份。

4.根据权利要求1～3任一权利要求所述的注射用盐酸头孢甲肟的组合物，其特征在于，所述的盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为20～45μm，分布宽度为20～150μm。

5.根据权利要求4所述的注射用盐酸头孢甲肟的组合物，其特征在于，所述的盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为25～45μm，分布宽度为25～100μm。

6.根据权利要求5所述的注射用盐酸头孢甲肟的组合物，其特征在于，所述的盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为30～45μm，分布宽度为25～75μm。

7.根据权利要求1所述的注射用盐酸头孢甲肟组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：

(1)按比例称取盐酸头孢甲肟晶体和无水碳酸钠，充分混合；

(2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

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