CN102497891A - 骨替代材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包含烧结CAP核心和至少一个均匀且封闭的纳米晶HAP外延生长层，其沉积在烧结CAP核心上，其中外延生长的纳米晶体具有和人类骨矿物质相同的尺寸和形态，即长度为30到46nm且宽度为14到22nm；一种制备上述CAP/HAP骨替代材料的方法，其包含以下步骤：a)制备烧结CAP核心材料，b)将烧结CAP核心材料浸入在10℃与50℃之间的温度下的水溶液中，以启动CAP转化为HAP的过程，其中将在CAP核心材料表面形成均匀且封闭的纳米晶羟磷灰石外延生长层，外延生长的纳米晶体具有和人类骨矿物质相同的尺寸和形态，c)当存在至少一个HAP纳米晶层的均匀且封闭的涂层，但在转化过程完全完成之前时，通过从水溶液中分离固体材料来终止转化，和d)任选地对来自步骤c)的分离的材料进行灭菌；和上述骨替代材料作为植入物或假体用于人或动物的缺损部位的骨形成、骨再生、骨修复和/或骨置换的用途。

Description

骨替代材料
技术领域
本发明涉及具有基于磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)的双相结构的新型双相骨替代材料，制备所述材料的方法，和其作为植入物或假体用于支持人或动物的缺损部位的骨形成、骨再生、骨修复和/或骨置换的用途。
背景技术
骨结构在例如外伤、疾病和外科手术等多种环境中出现缺损，且在各种外科领域中一直需要骨缺损的有效修复。
许多天然和合成材料和组合物已经用于促进骨缺损部位的愈合。从Geistlich Pharma AG购得的Geistlich
Figure BDA0000137941370000011
是一种众所周知的天然骨传导骨替代材料，其促进牙周和颌面骨缺损部位的骨生长。所述材料是通过美国专利第5,167,961号所述的方法从天然骨头制造，它能保持天然骨头的小梁构造和纳米晶结构，从而获得不被再吸收或非常缓慢地再吸收的优良骨传导基质。
例如在US-6,338,752中描述了磷酸三钙/羟磷灰石(TCP/HAP)系统和其作为骨替代材料的用途，US-6,338,752公开了通过在1200-1500℃下加热磷酸铵和HAP的粉末混合物来制备α-TCP/HAP的双相水泥的方法。
欧洲专利EP-285826描述在用于植入物的金属体和非金属体上制造HAP层的方法，所述方法通过涂覆α-TCP层并将α-TCP层与pH 2-7的水在80-100℃下反应而完全转化为HAP。获得的产物是覆盖有HAP层的金属体或非金属体。
WO 97/41273描述用碳酸化羟磷灰石(即其中磷酸根和/或羟基离子被碳酸氢根离子部分取代的羟磷灰石)涂层涂布基材、尤其例如羟磷灰石(HAP)或其它磷酸钙(CAP)的方法，其利用包含以下步骤的过程：(a)将基材浸入在低于50℃的温度下的含有钙离子、磷酸根离子和碳酸氢根离子的pH 6.8-8.0的溶液中，(b)将与基材接触的溶液部分加热到50℃到80℃的温度，直到pH大于8，(c)维持基材与步骤(b)中获得的碱溶液接触，以形成碳酸化羟磷灰石涂层，和(d)从溶液中取出基材并干燥涂层。已公开碳酸氢根离子用作羟磷灰石晶体生长的抑制剂，得到含有缺陷且具有相当小的尺寸、即长度为10-40nm且宽度为3-10nm的非化学计量晶体(参看第7页第1-7行)。
磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)系统、特别是TCP/HAP系统的组分在热力学稳定性上有所差异。由于这种差异，当CAP/HAP系统植入哺乳动物、尤其是人类患者时，TCP和其它磷酸钙在体液中的溶解度高于HAP的溶解度。磷酸钙和HAP之间的溶解度差异导致CAP/HAP系统的无序烧结结构发生断裂，这是因为溶解度更高的化合物CAP(例如TCP)比HAP更快地去除。在高温下形成的CAP和HAP之间的烧结互连也会对装置在生理环境中的较高溶解度做出显著贡献。两种不同类型的反应支配所述陶瓷的加速体内降解：化学溶解和细胞的生物再吸收。这两个过程都导致陶瓷材料溶解，进而导致钙离子的局部过饱和，其中释放的钙离子多于被吸收的钙离子。钙离子的天然平衡在胞外基质和植入物周围组织中都不复存在。由钙离子过饱和引起的天然钙平衡的局部紊乱导致破骨细胞活性得到提高，且因此导致被疾病控制的陶瓷材料再吸收发生加速，以及可能出现不良的炎症反应的风险，特别是在使用大量合成骨替代材料的时候。
当骨替代材料Geistlich
Figure BDA0000137941370000021
植入人类患者时，天然钙平衡几乎不受影响，材料表面上和其局部环境中的钙离子浓度保持基本不变。材料的生物再吸收因此不会发生或以非常低的速率进行，同时没有不良炎症反应的风险。
发明内容
本发明的目的是提供磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其类似于骨替代材料Geistlich
Figure BDA0000137941370000022
在体内安置后能使材料表面上和其局部环境中的钙离子浓度保持基本不变，且因此不会导致破骨细胞活性提高。
事实上，最佳骨再生必需的天然钙平衡不应受到干扰或破坏。此外，骨替代材料应当持久地支持天然钙浓度平衡，直到再生过程完成为止。当满足那些条件时，破骨细胞活性不会提高，因此没有不良炎症反应的风险。
已经发现以上目的是由新型双相纳米晶CAP/HAP骨替代材料达到，所述骨替代材料具有在其中描述的特定条件下获得的精确定义的仿生双层结构。
事实上，如植入哺乳动物的所述新型双相纳米晶CAP/HAP骨替代材料的荧光显微镜观察结果所示，没有检测到植入物附近的破骨细胞活性的提高，这表明材料表面上和其局部环境中的钙离子浓度没有升高。
新型双相纳米晶CAP/HAP骨替代材料显示非常有趣的体内性质。
具体实施方式
本发明因此涉及双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包含烧结CAP核心和至少一个均匀且封闭的纳米晶HAP外延生长层，该纳米晶HAP外延生长层沉积在烧结CAP核心上，其中外延生长的纳米晶体具有和人类骨矿物质相同的尺寸和形态，即长度为30到46nm且宽度为14到22nm。
烧结CAP核心可包含磷酸三钙(TCP)，尤其是α-TCP(α-Ca3(PO4)2)或β-TCP(β-Ca3(PO4)2)，和/或磷酸四钙(TTCP)Ca4(PO4)2O。
根据一个经常使用的实施方案，烧结CAP核心基本上由TCP组成，优选α-TCP。
纳米晶HAP的外延生长层在结构和化学上和天然人类骨矿物质几乎相同。
纳米晶HAP的外延生长层大体具有至少15到50nm、优选至少20到40nm、更优选至少25到35nm的厚度。所述最小厚度对应于外延取向的至少一个HAP纳米晶体层。
纳米晶HAP的外延生长层可包含外延取向的单个或多个HAP纳米晶体层。纳米晶HAP的外延生长层的厚度与外延取向的所述HAP纳米晶体层的数量有关，所述厚度将根据骨替代材料作为植入物或假体在身体不同负荷的部分中的预期应用来选择。本发明的骨替代材料实际上被设计成用于在体内发挥类活体系统的作用，将烧结CAP核心逐渐转化为尺寸和形态类似于人类骨矿物质的羟磷灰石，所述转化的速率依赖于烧结CAP核心释放钙的速率，其在很大程度上由纳米晶HAP的外延生长层的厚度控制。
CAP/HAP骨替代材料的性质在很大程度上由结晶HAP外延生长层的厚度控制。术语“性质”包括CAP/HAP骨替代物释放恒定浓度的钙离子进入体外和体内局部环境中的能力。
纳米晶HAP的外延生长层的厚度和烧结CAP核心材料与HAP的比率有关，所述比率大体介于5∶95与95∶5之间，优选为10∶90到90∶10。
CAP/HAP骨替代材料可为粒子或颗粒，所述粒子或颗粒具有期望尺寸和形状。粒子或颗粒大体为近似球形，具有250到5000μm的直径。
CAP/HAP骨替代材料也可能为成形体(shaped body)，例如螺钉、钉子、销子或具有骨体部分(尤其例如髋、锁骨、肋骨、下颌骨或颅骨部分)的外形的结构。所述螺钉、钉子或销子可在重建整形外科中用于将韧带固定于骨头上，例如在膝盖或肘关节中。具有骨体部分的外形的所述结构可在整形外科中用作假体，用于置换缺失或缺损的骨或骨部分。
本发明另外涉及制备上文定义的CAP/HAP骨替代材料的方法，其包含以下步骤
a)制备烧结CAP核心材料，
b)将烧结CAP核心材料浸入在10℃与50℃之间的温度下的水溶液中，以启动CAP转化为HAP的过程，其中在烧结CAP核心材料表面形成均匀且封闭的纳米晶羟磷灰石外延生长层，外延生长的纳米晶体具有和人类骨矿物质相同的尺寸和形态，
c)当存在至少一个HAP纳米晶层的均匀且封闭的涂层，但在转化过程完全完成之前时，通过从水溶液中分离固体材料来终止转化，
d)任选地对从来自步骤c)的分离的材料进行灭菌。
烧结CAP核心材料可包括磷酸三钙(TCP)，尤其是α-TCP(α-Ca3(PO4)2)或β-TCP(β-Ca3(PO4)2)，和/或磷酸四钙(TTCP)Ca4(PO4)2O。
根据一个经常使用的实施方案，烧结CAP核心基本上由TCP组成，优选α-TCP。
烧结CAP核心材料的制备可通过所属领域中已知的方法进行，所述方法包括首先混合磷酸氢钙(CaHPO4)、碳酸钙和/或氢氧化钙的粉末，然后在适当温度范围内煅烧和烧结混合物，从而得到块状烧结CAP核心材料(参看例如Mathew M.等人，1977，Acta.Cryst.B33：1325；Dickens B.等人，1974，J.SolidState Chemistry 10，232；和Durucan C.等人，2002，J.Mat.Sci.，37：963)。
块状烧结TCP核心材料因此可通过按化学计量比率混合磷酸氢钙(CaHPO4)、碳酸钙和/或氢氧化钙的粉末，在1200-1450℃范围内、优选约1400℃的温度下煅烧和烧结混合物来获得。
块状烧结TTCP核心材料也可通过上述方法获得。
通过所述方法制备的块状烧结CAP材料可为多孔的，具有2到80vol％的孔隙率和广泛的孔隙分布。孔隙率参数将根据CAP/HAP骨替代材料的预期应用来选择。
步骤b)中所用的烧结CAP核心材料可为
-如上所述制备的块状烧结CAP核心材料，
-通过使用例如压碎、研磨和/或铣削和筛选等常规方法，从如上所述制备的块状烧结CAP核心材料获得的烧结CAP核心材料粒子或颗粒，或
-具有期望形状和尺寸的烧结CAP核心材料预成型坯，例如螺钉、钉子、销子或具有骨体部分的外形的结构。
任何期望形状和尺寸的所述预成型坯可通过使用众所周知的原型设计技术，例如CNC铣削或3D印刷(参看例如Bartolo P.等人，2008，Bio-Materials andPrototyping Applications in Medicine，Springer Science New York，ISBN978-0-387-47682-7；Landers R.等人，2002，Biomaterials 23(23)，4437；YeongW.-Y.等人，2004，Trends in Biotechnology，22(12)，643；和Seitz H.等人，2005，Biomed.Mater.Res.74B(2)，782)，从如上所述制备的块状烧结核心材料获得。
步骤b)的水溶液可以是纯净水、模拟体液或缓冲液。重要的是步骤b)的浸渍溶液的pH值接近中性且在整个转化过程中保持稳定，优选在5.5到9.0的pH范围内。
缓冲液可以是以上pH范围内的任何缓冲液，但优选是含有或不含钙、镁和/或钠的磷酸盐缓冲液。
术语“模拟体液”是指模拟体液的任何溶液。优选地，模拟体液具有与血浆类似的离子浓度。
步骤b)中的温度范围大体介于10℃与50℃之间，优选介于25℃与45℃之间，更优选介于35℃与40℃之间。
浸渍步骤b)在第一阶段中诱导CAP核心材料的一级相变，且因此诱导HAP纳米晶体前体的成核作用。在第二阶段中，从第一阶段获得的HAP前体将生长并形成封闭(即完全涂布)的外延纳米晶复合层。第一HAP纳米晶体层必须均匀和封闭并与烧结CAP核心材料外延连接。
在第三阶段中，一级相变可在新近形成的双层复合物中继续进行，以进一步将烧结CAP核心材料(TCP或TTCP)转化为纳米晶HAP。在此第三相变步骤中，钙离子将通过由缓慢扩散控制的过程释放可控的时间，直到烧结CAP核心材料的一部分已经转化为纳米晶HAP为止。转化时间和因此钙释放速率可通过改变HAP层的厚度来控制。
适当厚度的外延生长纳米晶HAP层将在体外制备，CAP到HAP的转化在完成之前即已停止。
一旦CAP/HAP骨替代材料被安置在体内，就通过和体液接触再启动CAP转化为HAP的过程，且骨替代材料将充当类活体系统，形成尺寸和形态类似于人类骨矿物质的新鲜羟磷灰石。在体内相转化过程中，所输送的钙离子将释放到局部环境中，以支持局部钙平衡，这对于骨再生过程很重要且有益。
由于不同负荷的身体区域中的骨缺损的再生时间不一样，所以钙释放速率可以被控制是很重要的。这可通过改变羟磷灰石的外延生长层的厚度来实现。
步骤c)因此是非常关键的步骤。在步骤b)的水溶液中的接触时间是基于HAP层的期望厚度。需要至少一个外延取向的纳米晶HAP层。CAP到HAP的转化没有完成是必需的。
根据期望厚度的适当接触时间可使用磷酸钙和水泥和混凝土化学领域的技术人员众所周知的一些热力学微分方程计算。
参看例如：Pommersheim，J.C.；Clifton，J.R.(1979)Cem.Conc.Res.；9：765；Pommersheim，J.C.；Clifton，J.R.(1982)Cem.Conc.Res.；12：765；和Schlüssler，K.H.Mcedlov-Petrosjan，O.P.；(1990)：Der Baustoff beton，VEB VerlagBauwesen，Berlin。
将上述微分方程的方案转移到CAP/HAP系统可实现预测CAP到HAP的相变和层厚度，使得可以稳定且可再现的方式制备HAP外延层。
通常通过使用所属领域中众所周知的技术进行过滤和干燥来从水溶液分离固体材料。
任选的灭菌步骤d)可通过所属领域中众所周知的技术(例如γ辐射)进行。
本发明还涉及使用上文定义的大体呈粒子或成形体形式的CAP/HAP骨替代材料作为植入物或假体，用于支持人或动物的缺损部位的骨形成、骨再生、骨修复和/或骨置换。
本发明还涉及通过植入上文定义的大体呈粒子或成形体形式的CAP/HAP骨替代材料促进人或动物的缺损部位的骨形成、骨再生和/或骨修复的方法。
本发明的CAP/HAP骨替代材料的优势
包围烧结CAP核心材料的外延生长HAP纳米晶体在尺寸和形态上与天然人类骨矿物质的磷灰石晶体相同，如以下表1所示。因此，本发明的CAP/HAP骨替代材料成功地模拟了骨头的组成或微结构，且代表着人类骨矿物质的仿生材料。
表1
本发明的CAP/HAP骨替代物和人类骨矿物质的HAP晶体尺寸和形态的比较
Figure BDA0000137941370000081
晶体尺寸分析已经使用TEM(透射电子显微镜)、SPM(扫描探针显微镜技术)以及使用Bragg方法对X射线衍射数据的精修来进行。
恒定浓度的钙离子导致成骨细胞和破骨细胞以对于骨生成而言正确的比率增强对HAP表面的粘附力，且因此导致骨再生循环中的稳态。提供了成骨细胞和破骨细胞可以对于骨再生而言正确的比率轻易地粘附的表面。
此外，由于高度可控的表面性质，本发明的CAP/HAP骨替代材料可充当用于骨再生的生物活性分子(例如胞外基质蛋白，尤其例如生长因子)的基质。
实施例
以下实施例说明本发明但不限制其范围。
实施例1制备α-TCP的块状烧结材料
将500g(干重)的混合物：360g磷酸二钙无水粉末、144g碳酸钙粉末和220ml去离子水使用实验室搅拌器在500rpm下混合7分钟。来自混合过程的浆料立即转移到高温稳定铂杯中。被填充的铂杯放置在冷炉中。使用每小时60℃的加热速率将炉子加热到1400℃。加热过程在72小时后通过关闭炉子停止。样品在炉子内冷却到室温。将块状烧结材料(纯α-Ca3(PO4)2相)从炉子和铂杯中取出。来自烧结过程的块状产物具有420g的重量(重量损失16.7％)。
相纯度使用粉末X射线衍射分析进行控制。
实施例2制备粒径介于0.25mm和2mm之间的烧结α-TCP的多孔颗粒
使用颚式压碎机(狭缝尺寸4mm)压碎实施例1的块状产物。使用筛选机和筛眼介于2mm与0.25mm之间的筛网插件(sieve insert)筛选粗糙颗粒。在筛选之后，用纯净水冲洗颗粒部分2次，以分离吸附在颗粒上的细粉残余物。将多孔颗粒在橱式干燥机中在120℃下干燥10小时。粒径分布使用激光衍射技术控制。冲洗之后粒子表面的洁净度通过使用扫描电子显微镜观察表面来控制。
实施例3通过CNC铣削制备烧结α-TCP的多孔圆柱体(长度10mm，直径6mm)
使用磨床将实施例1的块状产物磨削成立方形工件，边缘长度为a＝3cm、b＝2cm、c＝2cm。将工件放置和固定在4轴CNC铣床中，所述铣床配备有直径为3mm的圆头硬金属铣刀工具。使用具有3mm半径和0.25mm斜率的螺旋铣削途径铣削该圆柱体。CNC铣削过程中工件的主速度为每分钟1700转，螺旋铣削途径的最大转速通过CNC设备内的整体过程和每分钟10转的平均值计算。在铣削之后，使用纯净水将圆柱体预成型坯冲洗2次，以分离吸附在圆柱体表面的细粉残余物。将多孔圆柱体在橱式干燥机中在120℃下干燥10小时。冲洗之后预成型坯表面的洁净度通过使用扫描电子显微镜观察表面来控制。预成型坯尺寸的准确性使用游标卡尺控制。
实施例4在实施例2的烧结α-TCP颗粒上制备外延生长的纳米晶HAP涂层
使用1.82mol/l钠、4.68mol/l氢、0.96mol/l磷、5.64mol/l氧、0.01mol/l钙和0.71mol/l氯制备适用于涂布和相变过程的缓冲溶液(1000ml)。在40℃的温度下将溶液调整到pH 7.4。根据实施例1和2制造的颗粒浸入制备的溶液中且在适当调和的水浴(40℃)内储存，持续根据平均250nm的层厚度计算的时间(10小时)，这等于75％(w/w)α-TCP和25％羟磷灰石的相组成。在浸渍之后，用纯净水冲洗颗粒3次以去除缓冲溶液中的残余物。将多孔颗粒在橱式干燥机中在120℃下干燥4小时。颗粒的相组成通过粉末X射线衍射数据的Rietveld分析法来分析，由涂布过程获得的结晶相的晶体尺寸通过根据Bragg技术对X射线衍射数据进行尺寸应变精修(size-strain refinement)来分析。颗粒的孔隙率使用压汞孔隙率测定法(mercury intrusion porosimetry)控制，涂布后的表面形态使用扫描电子显微镜控制。
实施例5在实施例3的烧结α-TCP圆柱体上制备外延生长的纳米晶HAP涂层
使用1.82mol/l钠、4.68mol/l氢、0.96mol/l磷、5.64mol/l氧、0.01mol/l钙和0.71mol/l氯制备适用于涂布和相变过程的缓冲溶液(1000ml)。将溶液调整到pH 7.4、40℃的温度。根据实施例1和3制造的多孔圆柱体浸入制备的溶液中且在适当调和的水浴(40℃)内储存，持续根据平均20μm的层厚度计算的时间(60小时)，这等于大约85％(w/w)α-TCP和15％(w/w)羟磷灰石的相组成。在浸渍之后，用纯净水冲洗圆柱体3次以去除缓冲溶液中的残余物。将多孔圆柱体在橱式干燥机中在120℃下干燥10小时。圆柱体的相组成通过粉末X射线衍射数据的Rietveld分析法来分析，由涂布过程获得的结晶相的晶体尺寸通过根据Bragg技术对X射线衍射数据进行尺寸应变精修来分析。外延生长使用偏振差分反射光谱(reflectance-difference(RD)spectroscopy)分析。圆柱体的孔隙率使用压汞孔隙率测定法控制，涂布后的表面形态使用扫描电子显微镜控制。层厚度使用反射高能电子衍射(RHEED)和/或光电子能谱(XPS)控制。
实施例6浸渍时间对层厚度和相组成的影响
表2和表3显示一个实施例的实验数据，其分别显示对于具有接近球形的几何形状和10到20μm的尺寸、25-40vol％的孔隙率、50-60m2/g的比(内部)表面积、0.6-0.8g/ml的堆积密度的多孔α-TCP粒子而言，浸渍时间对层厚度和相组成的影响。
表2
浸渍时间对层厚度的影响
 浸渍时间[min]   层厚度*[nm]
  0   --
  15   37(±10)
  30   112(±4)
  60   121(±9)
  600   238(±8)
*层的外延性、化学组成和层厚度是使用RHEED(反射高能电子衍射)和XPS(光电子能谱)测定。
表3
浸渍时间对相组成的影响
 浸渍时间[h]   TCP**[重量％]   HAP**[重量％]
  0   100   --
  0.5   86.6(±1)   13.4(±2)
  1   85.8(±1)   14.2(±3)
  2   83.5(±1)   16.4(±3)
  5   78.1(±1)   21.9(±3)
  7.5   75.3(±1)   24.7(±3)
  10   74.2(±5)   25.8(±2)
  12   58.8(±6)   41.2(±7)
  24   44.8(±9)   55.2(±6)
  48   35.8(±6)   64.2(±3)
  72   --   100
**相定量分析是使用粉末X射线衍射数据的Rietveld精修来进行。
***实验数据是在使用以下参数的系统上评估：液相：PBS缓冲盐水液体，20×，温度40℃。

Claims (15)

1.一种双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包含烧结CAP核心和至少一个均匀且封闭的纳米晶HAP外延生长层，该纳米晶HAP外延生长层沉积在所述烧结CAP核心上，其中外延生长的纳米晶体具有和人类骨矿物质相同的尺寸和形态，即长度为30到46nm且宽度为14到22nm。
2.根据权利要求1所述的CAP/HAP骨替代材料，其中所述纳米晶HAP外延生长层大体具有至少15到50nm的厚度。
3.根据权利要求1所述的CAP/HAP骨替代材料，其中所述纳米晶HAP外延生长层大体具有至少20到40nm的厚度。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料，其中材料与HAP的比率介于5∶95与95∶5之间。
5.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料，其中烧结CAP核心材料与HAP的比率介于10∶90与90∶10之间。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料，其中所述烧结CAP核心基本上由α-TCP组成。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料，其是粒子或颗粒。
8.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料，其是成形体。
9.根据权利要求8所述的成形体，其是螺钉、钉子或销子。
10.根据权利要求8所述的成形体，其是具有骨体部分的外形的结构。
11.一种制备根据权利要求1到10中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料的方法，其包括以下步骤
a)制备烧结CAP核心材料，
b)将所述烧结CAP核心材料浸入在10℃与50℃之间的温度下的水溶液中，以启动CAP转化为HAP的过程，其中将在所述烧结CAP核心材料表面形成均匀且封闭的纳米晶羟磷灰石外延生长层，外延生长的纳米晶体具有和人类骨矿物质相同的尺寸和形态，
c)当存在至少一个HAP纳米晶层的均匀且封闭的涂层，但在所述转化过程完全完成之前时，通过从所述水溶液中分离固体材料来终止转化，和
d)任选地对来自步骤c)的分离的材料进行灭菌。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在步骤b)中所述水溶液的pH保持在5.5到9.0的范围内。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中步骤b)中的温度介于25℃与45℃之间，优选介于35℃与40℃之间。
14.一种根据权利要求1到10中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料作为植入物或假体的用途，用于人或动物的缺损部位的骨形成、骨再生、骨修复和/或骨置换。
15.一种通过植入根据权利要求1到10中任一权利要求所述的CAP/HAP骨替代材料促进人或动物的缺损部位的骨形成、骨再生和/或骨修复的方法。
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