CN111465419A - 骨替代材料 - Google Patents

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Abstract

双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料及其制备方法。所述骨替代材料具有烧结的CAP芯和在所述烧结的CAP芯的外表面上沉积的至少一个封闭的外延生长的纳米晶体HAP层，由此所述外延生长的纳米晶体与人类骨矿物质的尺寸和形态相同，其中，在所述烧结的CAP芯的外表面上沉积的封闭的外延生长的纳米晶体HAP层具有包含由外延生长的HAP纳米晶体构成的扁平晶体片的单独的簇和在所述单独的簇之间的粗糙区域的不均匀外表面，其中，经SEM测量的所述单独的簇之间的粗糙区域的百分比为总表面的至少20％，所述材料显示出增强的诱导骨形成的能力。

Description

骨替代材料
背景技术
本发明涉及一种具有基于磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)的双层结构且具有不均匀外表面的新型双相骨替代材料，该材料的制备方法，及其作为支持人或动物的缺陷部位的骨形成、骨再生、骨修复和/或骨置换的植入物或假体的用途。
在例如创伤、疾病和外科手术等多种场合下，会出现骨结构缺陷，并且在各种外科领域中仍然需要有效地修复骨缺陷。
已经使用多种天然和合成材料和组合物来刺激骨缺陷部位的愈合。一种为人熟知的促进牙周和颌面骨缺陷中的骨生长的天然骨传导性骨替代材料是由Geistlich PharmaAG市售的Geistlich
Figure BDA0002536311070000011
该材料通过美国专利5,167,961号中描述的方法由天然骨制造，该方法能够保留天然骨的小梁结构和纳米晶体结构，从而得到无再吸收或再吸收非常缓慢的优异的骨传导性基质。
磷酸三钙/羟磷灰石(TCP/HAP)体系及其作为骨替代材料的用途描述于例如US-6,338,752中，其公开了通过在1200至1500℃加热磷酸铵和HAP的粉末混合物来制备α-TCP/HAP双相水泥的方法。
欧洲专利EP-285826描述了一种通过施加α-TCP层并在80至100℃下利用与pH为2至7的水的反应将该α-TCP层完全转化为HAP来在植入物用金属和非金属体上产生HAP层的方法。所获得的产物是覆盖有HAP层的金属或非金属体。
WO 97/41273描述了一种用碳酸化的羟磷灰石(即磷酸根和/或羟基离子被碳酸氢根离子部分替代的羟磷灰石)的涂层涂覆基材(例如特别是羟磷灰石(HAP)或其他磷酸钙(CAP))的方法，其通过包括以下步骤的过程进行：(a)在低于50℃的温度下将基材浸入含有钙离子、磷酸根离子和碳酸氢根离子的pH为6.8至8.0的溶液中，(b)将与基材接触的那部分溶液加热至50至80℃的温度，直到pH值大于8，(c)保持基材与步骤(b)中获得的碱溶液接触以形成碳酸化的羟磷灰石涂层，(d)从溶液中取出基材并使涂层干燥。公开了碳酸氢根离子充当羟磷灰石晶体生长的抑制剂，从而导致含有缺陷且尺寸相当小的非化学计量晶体，即长10至40nm、宽3至10nm(见第7页1-7行)。
磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)体系、特别是TCP/HAP体系的各成分的热力学稳定性不同。由于这种不同，当将CAP/HAP体系植入哺乳动物、特别是人类患者时，TCP和其他磷酸钙在体液中的溶解度高于HAP的溶解度。磷酸钙和HAP之间的溶解度差异会导致CAP/HAP体系的无序烧结结构的瓦解，因为可溶性更好的化合物CAP(例如TCP)比HAP去除得更快。在高温下产生的CAP和HAP之间的烧结互连也将为器件在生理环境中的更高溶解度做出显著贡献。两种不同类型的反应主导此类陶瓷在体内的加速降解：化学溶解和细胞的生物再吸收。这两种过程都会导致陶瓷材料溶解，进而导致钙离子的局部过饱和，从而使释放出的钙离子多于吸附的钙离子。在细胞外基质和植入物周围的组织中，钙离子的天然动态平衡都不再存在。就钙离子的过饱和而言，天然钙动态平衡的局部紊乱会导致破骨细胞活性增加，从而导致陶瓷材料病态再吸收的加速和不良炎症反应的风险，尤其是在使用大量的合成骨替代材料时。
当将骨替代材料Geistlich
Figure BDA0002536311070000021
植入人类患者体内时，天然钙动态平衡几乎不会受到影响，材料表面及其局部环境中钙离子的浓度几乎保持恒定。因此，该材料的生物再吸收不会发生或以非常慢的速度进行，没有不良炎症反应的风险。
EP-B1-2445543公开了一种非常有利的磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，与骨替代材料Geistlich
Figure BDA0002536311070000022
一样，其设置在体内后，能够使材料表面及其局部环境中的钙离子浓度保持几乎恒定，因此不会导致破骨细胞活性增加。
最佳骨再生所需的天然钙动态平衡实际上没有受到干扰或破坏。此外，骨替代材料持久地支持天然钙浓度动态平衡，直到再生过程完成。当满足这些条件时，破骨细胞活性不会增加，因此没有不良炎症反应的风险。
EP-B1-2445543的发明涉及一种双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包含烧结的CAP芯和在烧结的CAP芯上沉积的至少一个均匀且封闭的外延生长的纳米晶体HAP层，由此外延生长的纳米晶体与人类骨矿物质的尺寸和形态相同，即长30至46nm、宽14至22nm。
烧结的CAP芯可以包含磷酸三钙(TCP)，特别是α-TCP(α-Ca3(PO4)2)或β-TCP(β-Ca3(PO4)2)，和/或磷酸四钙(TTCP)Ca4(PO4)2O。
根据常用实施方式，烧结的CAP芯基本上由TCP组成，优选α-TCP。
外延生长的纳米晶体HAP层在结构和化学上与天然人骨矿物质几乎相同。
外延生长的纳米晶体HAP层的厚度通常为至少15至50nm，优选至少20至40nm，更优选至少25至35nm。该最小厚度对应于外延取向的一层HAP纳米晶体。
外延生长的纳米晶体HAP层可以包括外延取向的单层或多层HAP纳米晶体。外延生长的纳米晶体HAP层的厚度与外延取向的HAP纳米晶体的这些层的数量有关，将根据骨替代材料作为植入物或假体在身体的不同负载部位的预期用途进行选择。该发明的骨替代材料实际上被设计为在体内作为活体样系统起作用，其将烧结的CAP芯逐渐转变为尺寸和形态与人骨矿物质相似的羟磷灰石，该转变的速率取决于烧结的CAP芯释放钙的速率，这在很大程度上受外延生长的纳米晶体HAP层的厚度的控制。
CAP/HAP骨替代材料的性质在很大程度上受外延生长的晶体HAP层的厚度的控制。术语“性质”包括CAP/HAP骨替代物在体外和体内释放恒定浓度的钙离子到局部环境的能力。
外延生长的纳米晶体HAP层的厚度与烧结的CAP芯材与HAP的比例有关，所述比例通常为5:95至95:5，优选10:90至90:10。
CAP/HAP骨替代材料可以是颗粒或团粒，所述颗粒或团粒具有所需的尺寸和形状。通常，所述颗粒或团粒是近似球形的，并且直径为250至5000μm。
CAP/HAP骨替代材料也可以是成形体，例如螺丝、钉子、销或具有身体骨质部分(例如特别是髋骨、锁骨、肋骨、下颌骨或颅骨部分)轮廓的结构。这样的螺丝、钉子或销可用于重塑性矫形外科手术中，以将韧带固定到例如膝盖或肘部的骨头上。这种具有身体骨质部分的轮廓的结构可以在矫形外科手术中用作假体，以置换缺失或缺陷的骨或骨部分。
据教导，EP-B1-2445543的CAP/HAP骨替代材料通过包括以下步骤的方法获得：
a)制备烧结的CAP芯材，
b)将烧结的CAP芯材在10℃至50℃的温度下浸入水溶液中以启动CAP到HAP的转化过程，由此在烧结的CAP芯材表面上形成均匀且封闭的外延生长的纳米晶体羟磷灰石层，外延生长的纳米晶体与人类骨矿物质尺寸和形态相同，
c)在存在至少一个HAP纳米晶体层的均匀且封闭的涂层时，但在完全完成转化过程之前，通过从水溶液中分离出固体材料而停止转化，
d)可选地对来自步骤c)的分离的材料进行灭菌。
烧结的CAP芯材的制备可以通过本领域已知的方法来进行，包括首先混合磷酸氢钙(CaHPO4)、碳酸钙和/或氢氧化钙的粉末，然后在适当的温度范围内煅烧和烧结该混合物，从而得到块状烧结的CAP芯材(参见例如Mathew M.等，1977,Acta.Cryst.B33:1325；Dickens B.等，1974,J.Solid State Chemistry 10，232；Durucan C.等，2002,J.Mat.Sci.,37:963)。
因此，可以通过以化学计量比混合磷酸氢钙(CaHPO4)、碳酸钙和/或氢氧化钙的粉末并在1200至1450℃的温度(优选约1400℃)下煅烧和烧结混合物来获得块状烧结的TCP芯材。
也可以通过上述方法获得块状烧结的TTCP芯材。
通过这种方法制备的块状烧结的CAP材料可以是多孔的，其孔隙率为2至80体积％，并且孔的分布较宽。孔隙率参数将根据CAP/HAP骨替代材料的预期用途进行选择。
步骤b)中使用的烧结CAP芯材可以是
-如上所述制备的块状烧结的CAP芯材，
-使用常规方法(例如压碎、磨碎和/或研磨和筛分)由如上所述制备的块状烧结的CAP芯材获得的烧结CAP芯材的颗粒或团粒，或
-具有所需的形状和尺寸的烧结CAP芯材的预成型件，例如螺丝、钉子、销或具有身体骨质部分的轮廓的结构。
具有任何所需的形状和尺寸的这种预成型件可以使用熟知的原型制作技术(例如CNC铣削或3D打印)从如上所述制备的块状烧结的芯材获得(参见例如Bartolo P.等，2008,Bio-Materials and Prototyping Applications in Medicine,Springer Science NewYork,ISBN 978-0-387-47682-7；Landers R.等,2002,Biomaterials 23(23),4437；YeongW.-Y.等,2004,Trends in Biotechnology,22(12),643；Seitz H.等,2005,Biomed.Mater.Res.74B(2),782)。
据教导，步骤b)的水溶液是纯水、模拟体液或缓冲液。重要的是步骤b)的浸渍溶液的pH值是几乎中性的并且在整个转化过程中保持稳定，优选在5.5至9.0的pH范围内。
术语“模拟体液”是指模仿体液的任何溶液。优选地，模拟体液的离子浓度类似于血浆的离子浓度。
缓冲液可以是上述pH范围内的任何缓冲液，但是优选是具有或不具有钙、镁和/或钠的磷酸盐缓冲液。
实施例中使用的缓冲液(参见实施例4和5)是水性磷酸盐缓冲液。
步骤b)中的温度范围通常为10℃至50℃，优选25℃至45℃，更优选35℃至40℃。
浸入步骤b)在第一阶段引起CAP芯材的一阶相变，并因此引起HAP纳米晶体前体的成核。在第二阶段，从第一阶段得到的HAP前体将生长并建立封闭的(即，完全包覆的)外延纳米晶体复合层。第一HAP纳米晶体层必须均匀且封闭，并外延连接到烧结的CAP芯材。
在第三阶段，一阶相变可在新形成的双层复合物内进行，以进一步将烧结的CAP芯材(TCP或TTCP)转变为纳米晶体HAP。在此相变的第三步骤中，钙离子将通过缓慢扩散控制过程释放可控的时间，直到一部分烧结的CAP芯材已转变为纳米晶体HAP。可以通过改变转化时间来控制HAP层的厚度，并因此控制钙的释放速率。
具有适当厚度的外延生长的纳米晶体HAP层将在体外制备，CAP到HAP的转化在其完成之前停止。
CAP/HAP骨替代材料一旦设置在体内，CAP到HAP的转化过程就会因与体液的接触而重新激活，并且骨替代材料将发挥活体样系统的作用，形成与人骨矿物质的尺寸和形态相似的新羟磷灰石。在体内相转化过程中，所运输的钙离子将被释放到局部环境中，支持局部钙动态平衡，这对于骨再生过程非常重要和有益。
由于在身体的不同负载区域中骨缺陷的再生时间不同，因此重要的是能够控制钙的释放速率。这可以通过改变外延生长的羟磷灰石层的厚度来实现。
因此，步骤c)是非常关键的步骤。步骤b)的水溶液中的暴露时间基于所需的HAP层厚度。至少一层外延取向的纳米晶体HAP是必需的。必要的是没有完成CAP到HAP的转化。
可以通过使用磷酸钙、水泥和混凝土化学领域的技术人员熟知的几个热力学微分方程来计算根据所需厚度的合适的暴露时间。
参见例如：Pommersheim,J.C.；Clifton,J.R.(1979)Cem.Conc.Res.；9:765；Pommersheim,J.C.；Clifton,J.R.(1982)Cem.Conc.Res.；12:765；Schlüssler,K.H.Mcedlov-Petrosjan,O.P.；(1990):Der Baustoff Beton,VEB Verlag Bauwesen,Berlin。
将上述微分方程的解转移到CAP/HAP体系使得能够预测CAP到HAP的相变以及层的厚度，从而可以以稳定且可重现的方式制备HAP的外延层。
在步骤c)结束时，通常使用本领域公知的技术通过过滤、洗涤和干燥来从水溶液中分离出固体材料。
在EP-B1-2445543的实施例(即实施例4[0057]和实施例5[0058])中，通过用纯化水洗涤分离的骨替代材料的团粒3次以从缓冲溶液中除去残留物来进行洗涤。
可选的灭菌步骤d)可以通过本领域熟知的技术进行，例如γ射线照射或X射线辐射。
如在EP-B1-2445543的实施例4和5中教导的，将水性磷酸盐缓冲液用于步骤b)的水溶液和使用纯化水在步骤c)结束时将分离出的团粒洗涤3次，会得到双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包括烧结的CAP芯和沉积在该烧结的CAP芯的外表面上的均匀且封闭的外延生长的纳米晶体HAP层，由此该外延生长的纳米晶体与人类骨矿物质具有相同的尺寸和形态，其中，沉积在烧结的CAP芯的外表面上的封闭的外延生长的纳米晶体HAP层具有不均匀的外表面，该外表面包括：由外延生长的HAP纳米晶体组成的扁平晶体片的单独(分离)的簇，和位于扁平晶体片的单独的簇之间的光滑区域，位于扁平晶体片的单独的簇之间的光滑区域所占据的表面的％取决于给定转化条件下的转化时间。
参见图1A，其表示原型1(1-2mm团粒)的SEM(扫描电子显微镜)照片，其转化时间为30分钟，其中，经SEM测量，光滑区域约占总外表面的70％；图1B表示原型2(1-2mm团粒)的SEM照片，其转化时间为40分钟，其中，经SEM测量，光滑区域约占总外表面的50％。
在EP-B1-2445543中公开的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料的制备中，现已发现，通过在制备骨移植替代物的步骤c)中对分离的颗粒应用特定的洗涤方案，不均匀外表面的扁平晶体片的单独的簇之间的光滑区域被粗糙区域代替。该特定的洗涤方案包括：首先是用纯水进行的限定的洗涤方案，然后紧接着是用短链脂肪族醇进行的限定的洗涤方案。扁平晶体片的单独的簇之间的这些粗糙区域通常包括外延生长的羟磷灰石片，其形成片的联锁网络，经SEM测量，单独的片的尺寸为0.2至5μm。
还已发现，经SEM测定，当位于扁平晶体片的单独的簇之间的那些粗糙区域占总外表面的至少20％时，与在相同条件下转化但用不同洗涤方案(其导致扁平晶体片的单独的簇之间的光滑区域)洗涤的EP-B1-2445543中公开的骨替代材料相比，骨刺激(骨替代材料诱导新骨形成的能力)显著增强。这特别由在植入3周后的兔模型中股骨髁缺陷中的骨面积密度的测量所证实。
发明内容
因此，本发明涉及一种双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包含烧结的CAP芯和在所述烧结的CAP芯的外表面上沉积的至少一个封闭的外延生长的纳米晶体HAP层，由此外延生长的纳米晶体与人类骨矿物质的尺寸和形态相同，其中，在所述烧结的CAP芯的外表面上沉积的封闭的外延生长的纳米晶体HAP层具有包含扁平晶体片的单独的簇(由外延生长的HAP纳米晶体的聚集体构成)和在所述扁平晶体片的单独的簇之间的粗糙区域的不均匀外表面，其中，经SEM测量，所述扁平晶体片的单独的簇之间的粗糙区域的百分比为总外表面的至少20％。
该双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料具有增强的诱导骨形成的能力。
通常，单独的簇之间的粗糙区域由外延生长的HAP纳米晶体片构成，经SEM测定，单独的片的尺寸为0.2至5μm。
优选地，经SEM测量，单独的晶体簇之间的粗糙区域的百分比为总表面的至少30％，更优选为总外表面的至少40％。
通常，上述双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料中经XRD测量的HAP的百分比最高为10％。实际上已经发现，当该百分比超过10％时，外延生长的HAP纳米晶体的扁平晶体片的单独的簇通常在外表面中占据过多的空间，因此，经SEM测量的单独的晶体簇之间的粗糙区域的百分比不到总表面的20％。
优选地，经XRD测量的HAP百分比为1％至5％，更优选1.5％至3.5％。
烧结的CAP芯包括磷酸三钙(TCP)，特别是α-TCP(α-Ca3(PO4)2)或β-TCP(β-Ca3(PO4)2)，和/或磷酸四钙(TTCP)Ca4(PO4)2O。
根据常用实施方式，烧结的CAP芯基本上由TCP组成，优选α-TCP。
外延生长的纳米晶体HAP层在结构上与天然人骨矿物质几乎相同。
CAP/HAP骨替代材料可以是颗粒或团粒，所述颗粒或团粒具有所需的尺寸和形状。通常，所述颗粒或团粒的尺寸为250至5000μm，优选1000至2000μm。
CAP/HAP骨替代材料也可以是成形体，例如螺丝、钉子、销或具有身体骨质部分(例如特别是髋骨、锁骨、肋骨、下颌骨或颅骨部分)的轮廓的结构。这样的螺丝、钉子或销可用于重塑性矫形外科手术中，以将韧带固定到例如膝盖或肘部的骨头上。这种具有身体骨质部分的轮廓的结构可以在矫形外科手术中用作假体，以置换缺失或缺陷的骨或骨部分。
本发明还涉及在合适的基质中包含上述的CAP/HAP骨替代物的颗粒或团粒的油灰，所述基质通常包含天然或合成聚合物。通常，所述颗粒或团粒的尺寸为250至5000μm，优选1000至2000μm。
本发明进一步涉及制备上述的CAP/HAP骨替代材料的方法，该方法包括以下步骤：
a)制备烧结的CAP芯材，
b)将烧结的CAP芯材在10℃至50℃的温度下浸入水性缓冲溶液中以启动CAP到HAP的转化过程，由此在烧结的CAP芯材表面上形成均匀且封闭的外延生长的纳米晶体羟磷灰石层，该外延生长的纳米晶体与人类骨矿物质的尺寸和形态相同，
c)在存在至少一个HAP纳米晶体层的均匀且封闭的涂层时，但在完全完成转化过程之前，通过从水性缓冲溶液中分离出固体材料而停止转化，并通过应用包含纯水和短链脂肪族醇溶液作为洗涤溶液的特定的洗涤方案来洗涤分离出的固体材料，和
d)可选地对来自步骤c)的分离的材料进行灭菌。
步骤c)的对分离出的固体材料的特定洗涤方案包括：用纯水进行的1至10个洗涤步骤、但更优选3至7个洗涤步骤，随后紧接着是用脂肪族醇溶液进行的至少一个洗涤步骤、但更优选至少两个洗涤步骤。
合适的短链脂肪族醇可以选自由甲醇、乙醇、丙醇和丁醇组成的组。
优选地，短链脂肪族醇是乙醇。
选择步骤b)中使用的水性缓冲溶液使得步骤b)的浸渍溶液的pH值是几乎中性的并且在整个转化过程中保持稳定，优选pH范围为5.5至9.0、更优选7.0至8.0。
缓冲液可以是上述pH范围内的任何缓冲液，但是优选是具有或不具有钙、镁和/或钠的磷酸盐缓冲液。合适的缓冲溶液是例如pH值为7.45±0.1的0.4M的磷酸二氢钠(NaH2PO4)水溶液。
步骤b)中的温度范围通常为10℃至50℃，优选25℃至45℃，更优选35℃至40℃。
优选地，步骤b)在35至40℃的温度下在pH为7.0至8.0的磷酸盐缓冲溶液中进行。
烧结的CAP芯材的制备可以通过本领域已知的方法来进行，包括首先混合磷酸氢钙(CaHPO4)、碳酸钙和/或氢氧化钙的粉末，然后在适当的温度范围内煅烧和烧结该混合物，从而得到块状烧结的CAP芯材(参见例如Mathew M.等，1977,Acta.Cryst.B33:1325；Dickens B.等，1974,J.Solid State Chemistry 10，232；Durucan C.等，2002,J.Mat.Sci.,37:963)。
因此，可以通过以化学计量比混合磷酸氢钙(CaHPO4)、碳酸钙和/或氢氧化钙的粉末并在1200至1450℃的温度(优选约1400℃)下煅烧和烧结混合物来获得块状烧结的TCP芯材。
也可以通过上述方法获得块状烧结的TTCP芯材。
通过这种方法制备的块状烧结的CAP材料可以是多孔的，其孔隙率为2体积％至80体积％，并且孔的分布较宽。孔隙率参数将根据CAP/HAP骨替代材料的预期用途进行选择。
步骤b)中使用的烧结CAP芯材可以是
-如上所述制备的块状烧结的CAP芯材，
-使用常规方法(例如压碎、磨碎和/或研磨和筛分)由如上所述制备的块状烧结的CAP芯材获得的烧结CAP芯材的颗粒或团粒，或
-具有所需的形状和尺寸的烧结CAP芯材的预成型件，例如螺丝、钉子、销或具有身体骨质部分的轮廓的结构。
具有任何所需的形状和尺寸的这种预成型件可以使用熟知的原型制作技术(例如CNC铣削或3D打印)从如上所述制备的块状烧结的芯材获得(参见例如Bartolo P.等，2008,Bio-Materials and Prototyping Applications in Medicine,Springer Science NewYork,ISBN 978-0-387-47682-7；Landers R.等,2002,Biomaterials 23(23),4437；YeongW.-Y.等,2004,Trends in Biotechnology,22(12),643；Seitz H.等,2005,Biomed.Mater.Res.74B(2),782)。
浸渍步骤b)在第一阶段引起CAP芯材的一阶相变，并因此引起HAP纳米晶体前体的成核。在第二阶段，从第一阶段得到的HAP前体将生长并建立封闭的(即，完全包覆的)外延纳米晶体复合层。第一HAP纳米晶体层必须均匀且封闭，并外延连接到烧结的CAP芯材。
在第三阶段，一阶相变可在新形成的双层复合物内进行，以进一步将烧结的CAP芯材(TCP或TTCP)转变为纳米晶体HAP。在此相变的第三步骤中，钙离子将通过缓慢扩散控制过程释放可控的时间，直到一部分烧结CAP芯材已转变为纳米晶体HAP。可以通过改变转化时间来控制HAP层的厚度，并因此控制钙的释放速率。
具有适当厚度的外延生长的纳米晶体HAP层将在体外制备，CAP到HAP的转化在其完成之前停止。
CAP/HAP骨替代材料一旦设置在体内，CAP到HAP的转化过程就会因与体液的接触而重新激活，并且骨替代材料将发挥活体样系统的作用，形成与人骨矿物质的尺寸和形态相似的新羟磷灰石。在体内相转化过程中，所运输的钙离子将被释放到局部环境中，支持局部钙动态平衡，这对于骨再生过程非常重要和有益。
由于在身体的不同负载区域中骨缺陷的再生时间不同，因此重要的是能够控制钙的释放速率。这可以通过改变外延生长的羟磷灰石层的厚度来实现。
因此，步骤c)是非常关键的步骤。步骤b)的水溶液中的暴露时间基于所需的HAP层厚度。至少一层外延取向的纳米晶体HAP是必需的。必要的是没有完成CAP到HAP的转化。
可以通过使用磷酸钙、水泥和混凝土化学领域的技术人员熟知的几个热力学微分方程来计算根据所需厚度的合适的暴露时间。
参见例如：Pommersheim,J.C.；Clifton,J.R.(1979)Cem.Conc.Res.；9:765；Pommersheim,J.C.；Clifton,J.R.(1982)Cem.Conc.Res.；12:765；Schlüssler,K.H.Mcedlov-Petrosjan,O.P.；(1990):Der Baustoff Beton,VEB Verlag Bauwesen,Berlin。
将上述微分方程的解转移到CAP/HAP体系使得能够预测CAP到HAP的相变以及层的厚度，从而可以以稳定且可重现的方式制备HAP的外延层。
通常使用本领域公知的技术通过过滤和干燥来从水溶液中分离出固体材料。
可选的灭菌步骤d)可以通过本领域熟知的技术进行，例如γ射线照射或X射线辐射。
本发明还涉及以上定义的CAP/HAP骨替代材料(通常为颗粒或成形体的形式)作为植入物或假体用于支持人或动物的缺陷部位的骨形成、骨再生、骨修复和/或骨置换的用途。
本发明还涉及一种通过植入以上定义的CAP/HAP骨替代材料(通常为颗粒或成形体的形式)来促进人或动物的缺陷部位的骨形成、骨再生和/或骨修复的方法。
本发明的CAP/HAP骨替代材料的优点
如在植入三周后的兔模型中股骨髁缺陷中的骨面积密度的测量所示，本发明的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料具有包含扁平晶体片(由外延生长的HAP纳米晶体构成)的单独(分离)的簇和在所述扁平晶体片的单独的簇之间的粗糙区域的不均匀外表面，其与呈现出包含扁平晶体片的单独的簇和在扁平晶体片的单独的簇之间的光滑区域的不均匀外表面的EP-B1-2445543中公开的骨替代材料相比，显示出增强的诱导骨形成的能力。
这与R.A.Gittens等在Biomaterials 2011May,32(13):3395-3403中发表的结果一致，该文献显示，引入纳米级结构与微米-亚微米级粗糙度相结合改善了成骨细胞的分化和局部因子的产生，进而表明改善植入物的体内骨整合的潜力。
附图说明
在下文中，将参照本发明的优选实施方式的说明性示例和附图来更详细地描述本发明，在附图中：
图1A表示根据EP-B1-2445543的公开在实施例1中制备的转化时间为30分钟的现有技术的骨替代物的原型1的SEM照片，其中，经SEM测量，扁平晶体片的单独的簇之间的光滑区域占总外表面的约70％。
图1B表示根据EP-B1-2445543的公开在实施例1中制备的转化时间为40分钟的骨替代物的原型2的SEM照片，其中，经SEM测量，扁平晶体片的单独的簇之间的光滑区域占总外表面的约50％。
图2A表示在实施例2中制备的转化时间为30分钟的本发明的骨替代材料的原型3的SEM照片，其中，经SEM测量，扁平晶体片的单独的簇之间的粗糙区域占总外表面的约70％。
图2B表示在实施例2中制备的转化时间为40分钟的本发明的骨替代材料的原型4的SEM照片，其中，经SEM测量，扁平晶体片的单独的簇之间的粗糙区域占总外表面的约50％。
图3表示显示在植入了实施例2的本发明的骨替代材料(原型3)、实施例1的EP-B1-2445543的骨替代材料(原型1和2)以及两种公知的市售骨替代材料
Figure BDA0002536311070000111
和
Figure BDA0002536311070000112
三周后的兔模型中股骨髁缺陷中的骨密度测量结果的图。
具体实施方式
下列实施例说明本发明而不限制其范围。
实施例1制备EP-B1-2445543的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料
类似于EP-B1-2445543的实施例1、2和4，制备了α-TCP的块状烧结材料、其多孔团粒(粒径为1.0-2.0mm)以及具有外延生长的HAP涂层的转化团粒。
使用实验室搅拌器将364g无水磷酸二钙粉末、136g碳酸钙粉末和220ml去离子水在700rpm下混合5分钟。立即将来自混合过程的浆料转移到高温稳定的铂杯中。将装满的铂杯放入冷炉中。使用100℃/小时的加热速率将炉加热到1400℃。保持该温度12小时，然后以500℃/小时的冷却速率将炉冷却至800℃，然后以125℃/小时的冷却速率冷却至300℃，最后通过关闭炉来冷却到室温。从炉和铂杯中取出块状烧结材料(相纯α-TCP，即α-Ca3(PO4)2)。使用粉末X射线衍射分析进行相纯度的控制。
使用颚式破碎机(颚距为10到1mm)将块状产品破碎。使用筛分机和网孔为2mm和1mm的筛片对所产生的团粒进行筛分。筛分后，用乙醇冲洗团粒，以分离出吸附到团粒上的细粉残余物。将多孔团粒在柜式干燥机中于80℃下干燥1小时。冲洗后的颗粒表面的清洁度通过用扫描电子显微镜(SEM)的表面观察来控制。
通过将0.4mol/l磷酸二氢钠(NaH2PO4)溶解在蒸馏水中，制备适合于涂覆和相转化过程的缓冲溶液。使用氢氧化钠(NaOH)在室温下将溶液的pH调至7.45。将根据前述段落产生的团粒浸入制备的溶液中，并在调温的水浴(40℃)中分别储存30分钟(原型1)和40分钟(原型2)。浸渍后，用蒸馏水将团粒冲洗3次以停止相转化过程，并从缓冲溶液中除去残留物。将多孔团粒在柜式干燥机中于100℃干燥2小时。
通过扫描电子显微镜(SEM)观察原型1和原型2在涂覆和相转化过程后晶体簇的表面形态和表面覆盖率(见图1A和1B)。
从图1A和1B明显看出，团粒的外表面是不均匀的，包括由外延生长的HAP纳米晶体构成的扁平晶体片的单独的簇以及簇之间的光滑区域。
通过在原型1和原型2各自的SEM图片上测量单独的簇和其间的光滑区域所占据的表面，由此确定光滑区域占原型1的外表面的约70％，占原型2的外表面的约50％。
实施例2制备本发明的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料
按照以上实施例1制备1-2mm尺寸的相纯α-TCP的多孔团粒。
在放置在设定为40℃的水浴中的玻璃烧瓶中进行相转化和涂覆步骤。转化缓冲液是pH值为7.45±0.1的0.4M的磷酸二氢钠(NaH2PO4)水溶液。
在玻璃烧瓶中填装转化缓冲液，并以1:40比例(团粒与转化溶液之比)添加α-TCP团粒。将团粒在40℃的转化溶液中浸渍30分钟(原型3)或40分钟(原型4)。浸渍后，将团粒用去离子水冲洗5次(团粒与水的重量比为1:10)并用乙醇(99.9％，团粒与乙醇的重量比为1:10)冲洗2次以停止相转化过程，诱导粗糙区域的形成，并从缓冲溶液中去除残留物。将多孔团粒在柜式干燥机中于100℃干燥2小时。
使用扫描电子显微镜(SEM)观察原型3和原型4在涂覆和相转化过程之后晶体簇的表面形态和表面覆盖率(见图2A和2B)。
从图2A和2B明显看出，团粒的外表面是不均匀的，包括由外延生长的HAP纳米晶体构成的扁平晶体片的单独(分离)的簇以及簇之间的粗糙区域。
通过在原型3和原型4各自的SEM图片上测量单独的簇和簇之间的粗糙区域所占据的表面，由此确定粗糙区域占原型3的外表面的约70％，占原型4的外表面的约50％。
实施例3兔研究
为了评估新开发的骨替代材料的体内性能，选择了兔的股骨髁模型。股骨髁缺陷兔模型是测试替代性生物材料的最常用的动物模型之一(Li Y.等，Bone defect animalmodels for testing efficacy of bone substitute biomaterials,Journal ofOrthopaedic Translation(2015)3,94-104)。
将原型1、2和3以及竞争材料
Figure BDA0002536311070000131
和
Figure BDA0002536311070000132
植入新西兰白兔(28周)的股骨髁的临界尺寸缺陷(5mm x 10mm)中。植入3周后，通过测量不同原型在缺陷中的骨面积密度、植入物面积密度、纤维面积密度和骨髓面积密度来分析不同生物材料的性能。为了进行定量分析，将样品固定在10％中性缓冲的福尔马林溶液(NBF)中，包埋在PMMA中，使用EXACT系统切割，并用改性的Paragon染色。
如图3所示，在植入3周后，原型3的兔股骨髁模型中新形成的骨量明显高于原型1和2以及竞争材料
Figure BDA0002536311070000133
和
Figure BDA0002536311070000134

Claims (15)

1.一种双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包含烧结的CAP芯和在所述烧结的CAP芯的外表面上沉积的至少一个封闭的外延生长的纳米晶体HAP层，由此所述外延生长的纳米晶体与人类骨矿物质的尺寸和形态相同，其中，在所述烧结的CAP芯的外表面上沉积的封闭的外延生长的纳米晶体HAP层具有不均匀外表面，所述不均匀外表面包含由外延生长的HAP纳米晶体构成的扁平晶体片的单独的簇和在所述单独的簇之间的粗糙区域，由此经SEM测量的所述单独的簇之间的粗糙区域的百分比为总表面的至少20％。
2.如权利要求1所述的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其中，所述单独的簇之间的粗糙区域由HAP纳米晶体片构成，经SEM测定，单独的片的尺寸为0.2至5μm。
3.如权利要求1或2所述的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其中，经SEM测量的单独的晶体簇之间的粗糙区域的百分比为总表面的至少30％。
4.如权利要求1至3中任一项所述的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其中，经SEM测量的单独的晶体簇之间的粗糙区域的百分比为总表面的至少40％。
5.如权利要求1至4中任一项所述的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其中，所述烧结的CAP芯基本上由α-TCP组成。
6.如权利要求1至5中任一项所述的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其中，经XRD测量的HAP的百分比为1％至10％。
7.如权利要求1至5中任一项所述的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其中，经XRD测量的HAP的百分比为1.5％至3.5％。
8.如权利要求1至8中任一项所述的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其为团粒形式。
9.如权利要求1至8中任一项所述的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其为成形体形式。
10.一种油灰，其在聚合物基质中包含权利要求1所述的双相磷酸钙/羟磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料的团粒。
11.如权利要求10所述的油灰，其中，所述团粒的尺寸为250至5000μm。
12.一种制备权利要求1至9中任一项所述的CAP/HAP骨替代材料的方法，所述方法包括以下步骤：
a)制备烧结的CAP芯材，
b)将烧结的CAP芯材在10℃至50℃的温度下浸入水性缓冲溶液中以启动CAP到HAP的转化过程，由此在烧结的CAP芯材表面上形成均匀且封闭的外延生长的纳米晶体羟磷灰石层，其中，所述外延生长的纳米晶体与人类骨矿物质的尺寸和形态相同，
c)在存在至少一个HAP纳米晶体层的均匀且封闭的涂层时，但在完全完成转化过程之前，通过从所述水性缓冲溶液中分离出固体材料而停止转化，并通过应用包含纯水和短链脂肪族醇溶液作为洗涤溶液的洗涤方案来洗涤分离出的固体材料，由此形成所述CAP/HAP骨替代材料，其中，所述烧结的CAP芯的外表面具有不均匀外表面，所述不均匀外表面包含由外延生长的HAP纳米晶体构成的扁平晶体片的单独的簇和在所述单独的簇之间的粗糙区域，其中，经SEM测量的所述单独的簇之间的粗糙区域的百分比为总表面的至少20％；和
d)可选地对来自步骤c)的分离的材料进行灭菌。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述短链脂肪族醇是乙醇。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中，洗涤分离出的固体材料包括：用纯水进行的2至10个洗涤步骤，随后紧接着是用短链脂肪族醇进行的至少一个洗涤步骤。
15.如权利要求12至14中任一项所述的方法，其中，步骤b)在35至40℃的温度下在pH为7.0至8.0的磷酸盐缓冲溶液中进行。
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