TWI783093B - 骨替代材料及其製備及應用 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，該材料顯示增加之誘導骨形成之能力，其具有燒結CAP核及至少一個封閉的奈米晶HAP磊晶生長層，該磊晶生長層沈積於該燒結CAP核之外表面上，其中磊晶生長的奈米晶體具有與人類骨礦物質相同的尺寸及形態，其中沈積於該燒結CAP核之外表面上的該封閉的奈米晶HAP磊晶生長層具有非均質外表面，其包含由磊晶生長的HAP奈米晶體組成之扁平晶體薄片之獨立團簇及該等獨立團簇之間的粗糙區域，其中如藉由SEM所量測，該等獨立團簇之間的該等粗糙區域之百分比為總表面之至少20%；及一種製備其之方法。

Description

骨替代材料及其製備及應用
本發明係關於一種新型兩相骨替代材料，其具備具有非均質外表面之基於磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)的雙層結構；一種用於製備該材料之方法；及其在人類或動物中之缺損部位處作為支持骨形成、骨再生、骨修復及/或骨置換之植入物或假體之用途。
骨結構中之缺損出現於諸如外傷、疾病及手術之多種情況中，且在各種外科手術領域中仍存在對骨骼缺損進行有效修復之需求。
已使用多種天然與合成材料及組合物來刺激骨骼缺損部位處之癒合。在牙周及頜面骨缺損中促進骨骼生長之熟知的天然骨傳導性骨替代材料為可購自Geistlich Pharma AG之Geistlich Bio-Oss®。該材料係藉由美國專利第5,167,961號中所述之方法由天然骨骼製成，該方法使得能夠保存天然骨骼之小樑架構及奈米晶結構，產生不會或極為緩慢地經再吸收之極佳骨傳導性基質。
磷酸三鈣/羥基磷灰石(TCP/HAP)系統及其作為骨替代材料之用途描述於例如US-6,338,752中，該案揭示了一種藉由在1200至1500℃下加熱磷酸銨與HAP之粉末混合物來製備α-TCP/HAP兩相膠結劑之方法。
歐洲專利EP-285826描述了一種在用於植入物之金屬及非 金屬體上製造HAP層之方法，該方法係藉由塗覆α-TCP層，且藉由與pH 2至pH 7之水在80℃至100℃下反應而將該α-TCP層完全轉化為HAP。獲得的產物為覆蓋有HAP層之金屬或非金屬體。
WO 97/41273描述了一種用碳酸化羥基磷灰石(亦即其中磷酸根及/或羥基離子經碳酸氫根離子部分置換之羥基磷灰石)塗料塗佈基板，尤其諸如羥基磷灰石(HAP)或其他磷酸鈣(CAP)的方法，其利用包含以下之方法：(a)將基板浸入處於低於50℃之溫度下的含有鈣離子、磷酸根離子及碳酸氫根離子之pH 6.8至8.0的溶液中，(b)將與基板接觸的溶液之一部分加熱至50℃至80℃之溫度，直至pH大於8，(c)維持基板與步驟(b)中所獲得之鹼性溶液接觸，形成碳酸化羥基磷灰石塗層，及(d)自溶液中取出基板且對塗層進行乾燥。已揭示碳酸氫根離子充當羥基磷灰石晶體成長之抑制劑，產生含有缺陷且具有相當小尺寸，亦即長度為10至40nm且寬度為3至10nm的非化學計量晶體(參見第7頁，第1至7行)。
磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)系統，尤其TCP/HAP系統之組分在熱力學穩定性方面有所差異。由於此差異，當CAP/HAP系統植入哺乳動物，尤其人類患者時，TCP及其他磷酸鈣在體內之溶解度要高於HAP之溶解度。磷酸鈣與HAP之間的溶解度差異引起CAP/HAP系統之無序燒結結構發生斷裂，因為溶解度更高之化合物CAP(例如，TCP)要比HAP更快地移除。在高溫下產生的CAP與HAP之間的燒結互連亦將對裝置在生理環境中之較高溶解度起顯著作用。兩種不同類型的反應支配此類陶瓷之加速活體內降解：化學溶解及細胞之生物再吸收。兩個過程均導致陶瓷材料溶解，進一步導致鈣離子之局部過飽和，由此釋放之鈣離子要多於經吸收之鈣離子。鈣離子之天然平衡在胞外基質及植入物周圍組織中均 不復存在。與鈣離子過飽和有關的天然鈣平衡之局部紊亂導致破骨細胞活性提高，且因此導致被疾病控制的陶瓷材料再吸收發生加速，以及可能出現不良的發炎反應的風險，尤其在使用大量合成骨替代材料時。
當骨替代材料Geistlich Bio-Oss®植入人類患者中時，天然鈣平衡幾乎不受影響，材料表面上及其局部環境中之鈣離子濃度保持基本不變。材料的生物再吸收因此不會發生或以極緩慢之速率進行，同時不存在不良發炎反應之風險。
EP-B1-2445543揭示了一種類似於骨替代材料Geistlich Bio-Oss®的極為有利的磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，活體內安置後，其實現材料表面上及其局部環境中之鈣離子濃度保持基本不變，且因此不會導致破骨細胞活性提高。
實際上，最佳骨再生所需的天然鈣均衡不應受到干擾或破壞。另外，骨替代材料應當持久地支持天然鈣濃度均衡，直至完成再生過程。當滿足彼等條件時，破骨細胞活性不會提高，因此不存在不利發炎反應之風險。
EP-B1-2445543之發明係關於兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包含燒結CAP核及至少一個均一且封閉的奈米晶HAP磊晶生長層，其沈積於該燒結CAP核之頂部，其中磊晶生長的奈米晶體具有與人類骨礦物質相同的尺寸及形態，亦即長度為30至46nm且寬度為14至22nm。
燒結CAP核可包含磷酸三鈣(TCP)，尤其α-TCP(α-Ca3(PO4)2)或β-TCP(β-Ca3(PO4)2)及/或磷酸四鈣(TTCP)Ca4(PO4)2O。
根據一常用實施例，燒結CAP核基本上由TCP組成，較佳 α-TCP。
奈米晶HAP磊晶生長層在結構及化學上與天然人類骨礦物質幾乎相同。
奈米晶HAP磊晶生長層之厚度一般為至少15至50nm，較佳至少20至40nm，更佳至少25至35nm。最小厚度對應於磊晶定向的一個HAP奈米晶體層。
奈米晶HAP磊晶生長層可包含磊晶定向的單個或多個HAP奈米晶體層。奈米晶HAP磊晶生長層之厚度與磊晶定向的此類HAP奈米晶體層之數目有關，該厚度將根據骨替代材料作為植入物或假體在不同負荷之身體部位中的預期應用來選擇。該發明之骨替代材料實際上設計成活體內發揮類活體系統之作用，將燒結CAP核逐漸轉化為尺寸及形態類似於人類骨礦物質的羥基磷灰石，該轉化速率與燒結CAP核釋放鈣的速率相關，其在很大程度上受奈米晶HAP磊晶生長層之厚度控制。
CAP/HAP骨替代材料之特性在很大程度上受結晶HAP磊晶生長層之厚度控制。術語「特性」包括CAP/HAP骨替代物釋放恆定濃度之鈣離子進入活體外及活體內局部環境中的能力。
奈米晶HAP磊晶生長層之厚度與燒結CAP核材料與HAP之比率有關，該比率一般在5：95與95：5，較佳10：90至90：10之間。
CAP/HAP骨替代材料可為微粒或顆粒，該等粒子或顆粒具有期望尺寸及形狀。一般而言，該等粒子或顆粒近似球形且直徑為250至5000μm。
CAP/HAP骨替代材料亦可為成形體，例如，螺釘、釘子、銷釘或具有骨體部分(尤其諸如髖、鎖骨、肋骨、下頜骨或顱骨部分)之輪 廓的結構。此類螺釘、釘子或銷釘可在重建矯形外科中用於將韌帶固定於骨上，例如在膝蓋或肘關節中。具有骨體部分之輪廓的此類結構可在矯形外科手術中用作假體，用於置換缺失或缺損的骨或骨部分。
據教示，EP-B1-2445543之CAP/HAP骨替代材料係藉由一種包含以下步驟之方法獲得：a)製備燒結CAP核材料，b)將燒結CAP核材料浸入處於10℃與50℃之間的溫度下的水溶液中，以開始CAP轉化為HAP之過程，藉此在燒結CAP核材料表面上形成均一且封閉的奈米晶羥基磷灰石之磊晶生長層，磊晶生長的奈米晶體具有與人類骨礦物質相同的尺寸及形態，c)藉由當存在至少一個HAP奈米晶層之均一且封閉的塗層時，但在轉化過程完全結束之前，使固體材料與水溶液分離來終止轉化，d)視情況地，對來自步驟c)之分離材料進行滅菌。
燒結CAP核材料之製備可藉由此項技術中已知之方法進行，該等方法包含：首先混合磷酸氫鈣(CaHPO4)、碳酸鈣及/或氫氧化鈣之粉末，隨後在適當溫度範圍內煅燒且燒結混合物，藉此得到塊狀燒結CAP核材料(參見例如，Mathew M.等人，1977,Acta.Cryst.B33：1325；Dickens B.等人，1974,J.Solid State Chemistry 10,232；及Durucan C.等人，2002,J.Mat.Sci.,37：963)。
塊狀燒結TCP核材料由此可藉由按化學計量比混合磷酸氫鈣(CaHPO4)、碳酸鈣及/或氫氧化鈣之粉末，在1200℃至1450℃範圍內，較佳約1400℃之溫度下煅燒且燒結混合物來獲得。
塊狀燒結TTCP核材料亦可藉由上述方法獲得。
藉由此類方法製備之塊狀燒結CAP材料可為多孔的，其具有2至80體積%之孔隙率及廣泛孔隙分佈。孔隙率參數將根據CAP/HAP骨替代材料之預期應用來選擇。
步驟b)中所用之燒結CAP核材料可為- 如上文所述製備之塊狀燒結CAP核材料，- 藉由使用諸如壓碎、研磨及/或銑削以及篩分之習知方法，由如上文所述製備之塊狀燒結CAP核材料獲得的燒結CAP核材料之微粒或顆粒，或- 具有期望形狀及尺寸之燒結CAP核材料預成型坯，例如螺釘、釘子、銷釘或具有骨體部分之輪廓的結構。
任何期望形狀及尺寸之此類預成型坯均可藉由使用熟知原型設計技術，諸如CNC銑削或3D打印(參見例如，Bartolo P.等人，2008,Bio-Materials and Prototyping Applications in Medicine,Springer Science New York,ISBN 978-0-387-47682-7；Landers R.等人，2002,Biomaterials 23(23),4437；Yeong W.-Y.等人，2004,Trends in Biotechnology,22(12),643；及Seitz H.等人，2005,Biomed.Mater.Res.74B(2),782)，由如上文所述製備的塊狀燒結核材料獲得。
據教示，步驟b)之水溶液為純水、模擬體液或緩衝液。重要的是，步驟b)的浸入溶液之pH值接近中性且在整個轉化過程中保持穩定，較佳在5.5至9.0之pH範圍內。
術語「模擬體液」係指模擬體液之任何溶液。較佳地，模擬體液具有與血漿類似之離子濃度。
緩衝液可為處於上述pH範圍內之任何緩衝液，但較佳為具 有或不具有鈣、鎂及/或鈉之磷酸鹽緩衝液。
各實例(參見實例4及實例5)中所用的緩衝液為磷酸鹽緩衝水溶液。
步驟b)中之溫度範圍一般介於10℃與50℃之間，較佳25℃與45℃之間，更佳35℃與40℃之間。
浸入步驟b)在第一階段中誘導CAP核材料之一級相變，且因此誘導HAP奈米晶體前驅體之成核作用。在第二階段期間，由第一階段得到之HAP前驅體將生長且形成封閉(亦即完全塗佈)的磊晶奈米晶複合層。第一HAP奈米晶體層必須為均一且封閉的且與燒結CAP核材料磊晶連接。
在第三階段期間，一級相變可在新近形成之雙層複合物中繼續進行，以進一步將燒結CAP核材料(TCP或TTCP)轉化為奈米晶HAP。在此第三相變步驟期間，鈣離子將藉由緩慢擴散受控過程釋放持續一定可控時間，直至燒結CAP核材料之一部分已轉化成奈米晶HAP。HAP層厚度及因此鈣釋放比率可藉由改變轉化時間來控制。
適當厚度之磊晶生長的奈米晶HAP層將活體外製備，CAP至HAP之轉化在其完成之前停止。
一旦CAP/HAP骨替代材料經活體內安置，將藉由與體液接觸再啟動CAP轉化為HAP之過程，且骨替代材料將充當類活體系統，形成尺寸及形態類似於人類骨礦物質的新型羥基磷灰石。在活體內相變過程中，所輸送的鈣離子將釋放至局部環境中，以支持局部鈣均衡，此對於骨再生過程至關重要且為有益的。
由於不同負荷之身體區域中的骨骼缺損之再生時間有所不 同，因此鈣釋放速率可受控制是至關重要的。此可藉由改變羥基磷灰石磊晶生長層之厚度來達成。
因此步驟c)為非常關鍵之步驟。在步驟b)之水溶液中之暴露時間係基於HAP層之期望厚度。需要至少一個磊晶定向的奈米晶HAP層。CAP至HAP之轉化沒有完成是必需的。
根據期望厚度的適當暴露時間可藉由使用熟習磷酸鈣、膠結劑及凝結物化學技術者熟知的若干熱力學微分方程式來計算。
參見例如：Pommersheim,J.C.；Clifton,J.R.(1979)Cem.Conc.Res.；9：765；Pommersheim,J.C.；Clifton,J.R.(1982)Cem.Conc.Res.；12：765；及Schlüssler,K.H.Mcedlov-Petrosjan,O.P.；(1990)：Der Baustoff Beton,VEB Verlag Bauwesen,Berlin。
將上述微分方程式之方案轉移至CAP/HAP系統使得能夠預測CAP至HAP之相變及層厚度，使得可以穩定且可重複方式製備HAP磊晶層。
在步驟c)結束時，通常藉由使用此項技術中熟知之技術進行過濾、洗滌及乾燥來使固體材料與水溶液分離。
在EP-B1-2445543之實例(亦即實例4[0057]及實例5[0058])中，藉由用純化水洗滌經分離之骨替代材料之顆粒3次來進行洗滌以自緩衝溶液移除殘餘物。
視情況選用之滅菌步驟d)可藉由此項技術中熟知之技術，諸如γ照射或X射線輻射進行。
如EP-B1-2445543之實例4及實例5中所教示，將磷酸鹽緩衝水溶液用於步驟b)之水溶液，且在步驟c)結束時使用純化水洗滌分離顆 粒3次，會獲得兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包含燒結CAP核及均一且封閉的奈米晶HAP磊晶生長層，其沈積於燒結CAP核之外表面上，其中磊晶生長的奈米晶體具有與人類骨礦物質相同的尺寸及形態，其中沈積於燒結CAP核之外表面上的封閉的奈米晶HAP磊晶生長層具有包含扁平晶體薄片之獨立(分離)團簇及扁平晶體薄片之獨立團簇之間的平滑區域的非均質外表面，該等扁平晶體薄片之獨立團簇由磊晶生長的HAP奈米晶體組成，扁平晶體薄片之獨立團簇之間的平滑區域所佔據的表面%視給定轉化條件下之轉化時間而定。
參見圖1A，其呈現利用30分鐘之轉化時間的原型1(1至2mm顆粒)之掃描電子顯微術(SEM)圖像，其中如藉由SEM所量測，平滑區域佔總外表面之約70%，且參見圖1B，其呈現利用40分鐘之轉化時間的原型2(1至2mm顆粒)之SEM圖像，其中如藉由SEM所量測，平滑區域佔總外表面之約50%。
在EP-B1-2445543中所揭示之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料之製備中，現已發現，藉由在製備骨移植替代物之步驟c)中對分離顆粒施用特定洗滌方案，非均質外表面之扁平晶體薄片之獨立團簇之間的平滑區域經粗糙區域置換。特定洗滌方案包括首先進行利用純水的限定洗滌方案，緊接著進行利用短鏈脂族醇的限定洗滌方案。扁平晶體薄片之獨立團簇之間的此等粗糙區域一般包含磊晶生長的羥基磷灰石薄片，其形成如藉由SEM所量測，獨立薄片尺寸為0.2至5μm的薄片之互鎖網路。
已進一步發現，當如藉由SEM所測定，扁平晶體薄片之獨立團簇之間的此等粗糙區域佔總外表面之至少20%時，與在相同條件下但 用在扁平晶體薄片之獨立團簇之間產生平滑區域的不同洗滌方案洗滌的EP-B1-2445543中所揭示之骨替代材料相比，骨刺激(骨替代材料誘導新骨形成之能力)明顯增強。此尤其藉由植入3週之後的兔模型中之股骨髁缺損處的骨面密度之量測結果顯現。
因此，本發明涉及一種兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包含燒結CAP核及至少一個封閉的奈米晶HAP磊晶生長層，該磊晶生長層沈積於該燒結CAP核之外表面上，其中磊晶生長的奈米晶體具有與人類骨礦物質相同的尺寸及形態，其中沈積於燒結CAP核之外表面上的封閉的奈米晶HAP磊晶生長層具有非均質外表面，其包含由磊晶生長的HAP奈米晶體之聚集體組成之扁平晶體薄片之獨立團簇及扁平晶體薄片之獨立團簇之間的粗糙區域，其中如藉由SEM所量測，扁平晶體薄片之獨立團簇之間的粗糙區域之百分比為總表面之至少20%。
兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料顯示增加之誘導骨形成之能力。
一般而言，獨立團簇之間的粗糙區域由如藉由SEM所量測，獨立薄片尺寸為0.2至5μm的磊晶生長的HAP奈米晶體薄片組成。
較佳地，如藉由SEM所量測，獨立晶簇之間的粗糙區域之百分比為總表面之至少30%，更佳總外表面之至少40%。
一般而言，如藉由XRD所量測，上述兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料中的HAP之百分比為至多10%。實際上，已發現，當百分比超過10%時，磊晶生長的HAP奈米晶體之扁平晶體薄片之獨立團簇一般在外表面中佔據過多空間，且因此，如藉由SEM所量測，獨 立晶簇之間的粗糙區域之百分比小於總表面之20%。
如藉由XRD所量測，HAP之百分比較佳為1%至5%，更佳為1.5%至3.5%。
燒結CAP核包含磷酸三鈣(TCP)，尤其α-TCP(α-Ca3(PO4)2)或β-TCP(β-Ca3(PO4)2)及/或磷酸四鈣(TTCP)Ca4(PO4)2O。
根據一常用實施例，燒結CAP核基本上由TCP組成，較佳α-TCP。
奈米晶HAP磊晶生長層在結構上與天然人類骨礦物質幾乎相同。
CAP/HAP骨替代材料可為微粒或顆粒，該等粒子或顆粒具有期望尺寸及形狀。一般而言，該等粒子或顆粒之尺寸為250至5000μm，較佳1000至2000μm。
CAP/HAP骨替代材料亦可為成形體，例如，螺釘、釘子、銷釘或具有骨體部分(尤其諸如髖、鎖骨、肋骨、下頜骨或顱骨部分)之輪廓的結構。此類螺釘、釘子或銷釘可在重建矯形外科中用於將韌帶固定於骨上，例如在膝蓋或肘關節中。具有骨體部分之輪廓的此類結構可在矯形外科手術中用作假體，用於置換缺失或缺損的骨或骨部分。
本發明亦係關於一種骨泥(putty)，其包含處於適合基質中的上文所定義之CAP/HAP骨替代物之粒子或顆粒，該基質一般包含天然或合成聚合物。一般而言，該等粒子或顆粒之尺寸為250至5000μm，較佳1000至2000μm。
本發明進一步係關於一種製備上文所定義之CAP/HAP骨替代材料之方法，其包含以下步驟： a)製備燒結CAP核材料，b)將燒結CAP核材料浸入處於10℃與50℃之間的溫度下的緩衝水溶液中，以開始CAP轉化為HAP之過程，藉此在燒結CAP核材料表面上將形成均一且封閉的奈米晶羥基磷灰石之磊晶生長層，磊晶生長的奈米晶體具有與人類骨礦物質相同的尺寸及形態，c)藉由當存在至少一個HAP奈米晶層之均一且封閉的塗層時，但在轉化過程完全結束之前，使固體材料與緩衝水溶液分離來終止轉化，藉由施用包括純水及短鏈脂族醇溶液作為洗滌溶液之特定洗滌方案以洗滌經分離之固體材料，及d)視情況地，對來自步驟c)之分離材料進行滅菌。
步驟c)之經分離之固體材料的特定洗滌方案包括進行利用純水的1與10個之間的洗滌步驟，但更佳3與7個之間的洗滌步驟，緊接著進行利用脂族醇溶液的至少一個洗滌步驟，但更佳至少兩個洗滌步驟。
適合的短鏈脂族醇可選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、丙醇及丁醇。
較佳地，短鏈脂族醇為乙醇。
選擇步驟b)中所用之緩衝水溶液，以使得步驟b)的浸入溶液之pH值接近中性且在整個轉化過程中保持穩定，較佳在5.5至9.0，更佳7.0至8.0之pH範圍內。
緩衝液可為處於上述pH範圍內之任何緩衝液，但較佳為具有或不具有鈣、鎂及/或鈉之磷酸鹽緩衝液。適合緩衝溶液為例如pH值為7.45±0.1之0.4M磷酸二氫鈉(NaH2PO4)水溶液。
步驟b)中之溫度範圍一般介於10℃與50℃之間，較佳25℃ 與45℃之間，更佳35℃與40℃之間。
較佳地，步驟b)在35℃至40℃之溫度下在pH 7.0至8.0之磷酸鹽緩衝溶液中進行。
燒結CAP核材料之製備可藉由此項技術中已知之方法進行，該等方法包含：首先混合磷酸氫鈣(CaHPO4)、碳酸鈣及/或氫氧化鈣之粉末，隨後在適當溫度範圍內煅燒且燒結混合物，藉此得到塊狀燒結CAP核材料(參見例如，Mathew M.等人，1977,Acta.Cryst.B33：1325；Dickens B.等人，1974,J.Solid State Chemistry 10,232；及Durucan C.等人，2002,J.Mat.Sci.,37：963)。
塊狀燒結TCP核材料由此可藉由按化學計量比混合磷酸氫鈣(CaHPO4)、碳酸鈣及/或氫氧化鈣之粉末，在1200℃至1450℃範圍內，較佳約1400℃之溫度下煅燒且燒結混合物來獲得。
塊狀燒結TTCP核材料亦可藉由上述方法獲得。
藉由此類方法製備之塊狀燒結CAP材料可為多孔的，其具有2至80體積%之孔隙率及廣泛孔隙分佈。孔隙率參數將根據CAP/HAP骨替代材料之預期應用來選擇。
步驟b)中所用之燒結CAP核材料可為- 如上文所述製備之塊狀燒結CAP核材料，- 藉由使用諸如壓碎、研磨及/或銑削以及篩分之習知方法，由如上文所述製備之塊狀燒結CAP核材料獲得的燒結CAP核材料之微粒或顆粒，或- 具有期望形狀及尺寸之燒結CAP核材料預成型坯，例如螺釘、釘子、銷釘或具有骨體部分之輪廓的結構。
任何期望形狀及尺寸之此類預成型坯均可藉由使用熟知原 型設計技術，諸如CNC銑削或3D打印(參見例如Bartolo P.等人，2008,Bio-Materials and Prototyping Applications in Medicine,Springer Science New York,ISBN 978-0-387-47682-7；Landers R.等人，2002,Biomaterials 23(23),4437；Yeong W.-Y.等人，2004,Trends in Biotechnology,22(12),643；及Seitz H.等人，2005,Biomed.Mater.Res.74B(2),782)，由如上文所述製備的塊狀燒結核材料獲得。
浸入步驟b)在第一階段中誘導CAP核材料之一級相變，且因此誘導HAP奈米晶體前驅體之成核作用。在第二階段期間，由第一階段得到之HAP前驅體將生長且形成封閉(亦即完全塗佈)的磊晶奈米晶複合層。第一HAP奈米晶體層必須為均一且封閉的且與燒結CAP核材料磊晶連接。
在第三階段期間，一級相變可在新近形成之雙層複合物中繼續進行，以進一步將燒結CAP核材料(TCP或TTCP)轉化為奈米晶HAP。在此第三相變步驟期間，鈣離子將藉由緩慢擴散受控過程釋放持續一定可控時間，直至燒結CAP核材料之一部分已轉化成奈米晶HAP。HAP層厚度及因此鈣釋放比率可藉由改變轉化時間來控制。
適當厚度之磊晶生長的奈米晶HAP層將活體外製備，CAP至HAP之轉化在其完成之前停止。
一旦CAP/HAP骨替代材料經活體內安置，將藉由與體液接觸再啟動CAP轉化為HAP之過程，且骨替代材料將充當類活體系統，形成尺寸及形態類似於人類骨礦物質的新型羥基磷灰石。
在活體內相變過程中，所輸送的鈣離子將釋放至局部環境中，以支持局部鈣均衡，此對於骨再生過程至關重要且為有益的。
由於不同負荷之身體區域中的骨骼缺損之再生時間有所不同，因此鈣釋放速率可受控制是至關重要的。此可藉由改變羥基磷灰石磊晶生長層之厚度來達成。
因此步驟c)為非常關鍵之步驟。在步驟b)之水溶液中之暴露時間係基於HAP層之期望厚度。需要至少一個磊晶定向的奈米晶HAP層。CAP至HAP之轉化沒有完成是必需的。
根據期望厚度的適當暴露時間可藉由使用熟習磷酸鈣及膠結劑及凝結物化學技術者熟知的若干熱力學微分方程式來計算。
參見例如：Pommersheim,J.C.；Clifton,J.R.(1979)Cem.Conc.Res.；9：765；Pommersheim,J.C.；Clifton,J.R.(1982)Cem.Conc.Res.；12：765；及Schlüssler,K.H.Mcedlov-Petrosjan,O.P.；(1990)：Der Baustoff Beton,VEB Verlag Bauwesen,Berlin。
將上述微分方程式之方案轉移至CAP/HAP系統使得能夠預測CAP至HAP之相變及層厚度，使得可以穩定且可重複方式製備HAP磊晶層。
通常藉由使用此項技術中熟知之技術進行過濾及乾燥來使固體材料與水溶液分離。
視情況選用之滅菌步驟d)可藉由此項技術中熟知之技術，諸如γ照射或X射線輻射進行。
本發明亦涉及上文所定義之CAP/HAP骨替代材料在人類或動物中之缺損部位處作為支持骨形成、骨再生、骨修復及/或骨置換之植入物或假體之用途，其一般呈微粒或成形體形式。
本發明亦係關於一種促進人類或動物中之缺損部位處的骨 形成、骨再生及/或骨修復之方法，其係藉由植入一般呈微粒或成形體形式的上文所定義之CAP/HAP骨替代材料。
本發明之CAP/HAP骨替代材料之優點
如藉由植入三週之後的兔模型中之股骨髁缺損處的骨面密度之量測結果所示，與EP-B1-2445543中所揭示的存在包含扁平晶體薄片之獨立團簇及扁平晶體薄片之獨立團簇之間的平滑區域的非均質外表面的骨替代材料相比，本發明之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料顯示增加之誘導骨形成之能力，該CAP/HAP骨替代材料具有包含扁平晶體薄片之獨立(分離)團簇及扁平晶體薄片之獨立團簇之間的粗糙區域的非均質外表面，該等扁平晶體薄片之獨立團簇由磊晶生長的HAP奈米晶體組成。
此與由R.A.Gittens等人在Biomaterials 2011年5月，32(13)：3395-3403中所公佈之結果一致，該文獻顯示，引入與微尺度-次微尺度粗糙度組合之奈米尺度結構會改良成骨細胞分化及局部因子產生，其反過來指示經改良之活體內植入物骨整合之潛力。
參照本發明之較佳實施例之說明性實例及隨附圖式在下文中對本發明予以進一步詳細描述，在圖式中：圖1A呈現利用30分鐘之轉化時間的在實例1中製備的根據EP-B1-2445543之揭示內容的先前技術骨替代物之原型1的SEM圖像，其中如藉由SEM所量測，扁平晶體薄片之獨立團簇之間的平滑區域佔總外表面之約70%。
圖1B呈現利用40分鐘之轉化時間在實例1中製備的根據EP-B1- 2445543之揭示內容的骨替代物之原型2的SEM圖像，其中如藉由SEM所量測，扁平晶體薄片之獨立團簇之間的平滑區域佔總外表面之約50%。
圖2A呈現利用30分鐘之轉化時間在實例2中製備的根據本發明之骨替代材料之原型3的SEM圖像，其中如藉由SEM所量測，扁平晶體薄片之獨立團簇之間的粗糙區域佔總外表面之約70%。
圖2B呈現利用40分鐘之轉化時間在實例2中製備的根據本發明之骨替代材料之原型4的SEM圖像，其中如藉由SEM所量測，扁平晶體薄片之獨立團簇之間的粗糙區域佔總外表面之約50%。
圖3呈現顯示針對實例2之根據本發明之骨替代材料(原型3)、實例1之根據EP-B1-2445543之骨替代材料(原型1及原型2)及兩種熟知商用骨替代材料ACTIFUSE®及NOVABONE®，植入三週之後的兔模型中之股骨髁缺損處的骨密度之量測結果的圖式。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2017年12月14日申請之歐洲專利申請案第17207233.2號之優先權，該申請案之揭示內容以引用之方式併入本文中。
以下實例說明本發明，但並不限制其範疇。
實例1 根據EP-B1-2445543之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料的製備.
類似於EP-B1-2445543之實例1、實例2及實例4，製備α-TCP之塊狀燒結材料、其粒度為1.0至2.0mm之多孔顆粒及具有磊晶生長HAP塗層之 轉化顆粒。
使用實驗室用攪拌器以700rpm使364g磷酸二鈣無水粉末、136g碳酸鈣粉末及220ml去離子水混合持續5分鐘。緊接著將來自混合過程之漿液轉移至高溫穩定之鉑杯中。將經填充之鉑杯置放於低溫熔爐中。藉由使用每小時100℃之加熱速率將熔爐加熱至1400℃。保持此溫度12小時，且之後，以每小時500℃之冷卻速率將熔爐冷卻至800℃，隨後以每小時125℃之冷卻速率冷卻至300℃，且最後藉由關掉熔爐冷卻至室溫。自熔爐及鉑杯移除塊狀燒結材料(相純α-TCP，亦即α-Ca3(PO4)2)。使用粉末X射線繞射分析進行相純度之控制。
半製品藉由使用顎式破碎機(jaw crusher)(鄂部距離在10至1mm間變化)進行破碎。藉由使用篩分機及網孔為2mm及1mm之篩網插入件來篩分所產生之α-TCP顆粒。篩分之後，用乙醇沖洗顆粒以分離吸附至顆粒之精細粉末殘餘物。在80℃下在乾燥櫥中乾燥多孔顆粒1小時。沖洗之後的粒子表面之清潔度使用掃描電子顯微術(SEM)進行表面觀測來控制。
藉由將0.4mol/l磷酸二氫鈉(NaH2PO4)溶解於蒸餾水中來製備適用於塗佈及相變過程之緩衝溶液。在室溫下藉由使用氫氧化鈉(NaOH)將溶液之pH調節至7.45。將根據先前段落產生之顆粒浸入所製得之溶液中且在充分回火之水浴(40℃)中分別儲存30分鐘(原型1)及40分鐘(原型2)。浸入之後，用蒸餾水沖洗顆粒3次以終止相變過程且自緩衝溶液移除殘餘物。在100℃下在乾燥櫥中乾燥多孔顆粒2小時。
藉由掃描電子顯微術(SEM)觀測原型1及原型2之塗佈及相變過程之後的晶簇之表面形態及表面覆蓋率(參見圖1A及圖1B)。
如圖1A及圖1B所顯而易見，顆粒之外表面為非均質的，該外表面包含由磊晶生長的HAP奈米晶體組成之扁平晶體薄片之獨立團簇及該等團簇之間的平滑區域。
藉由量測原型1及原型2中之每一者的SEM圖像上獨立團簇及其間之平滑區域所佔據之表面，測定出對於原型1，平滑區域佔外表面之約70%，且對於原型2，平滑區域佔外表面之約50%。
實例2 根據本發明之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料的製備.
根據以上實例1產生經大小設定之1至2mm相純α-TCP之多孔顆粒。
在置放於設定呈40℃之水浴中的玻璃燒瓶中進行相變及塗佈步驟。轉化緩衝液為pH值為7.45±0.1之0.4M磷酸二氫鈉(NaH2PO4)水溶液。
用轉化緩衝液及α-TCP顆粒填充玻璃燒瓶，以1：40(顆粒與轉化溶液)之比率添加。在40℃下將顆粒浸入轉化溶液中持續30分鐘(原型3)或40分鐘(原型4)。浸入之後，用去離子水(就重量而言，顆粒與水比率為1：10)沖洗顆粒5次，且用乙醇(99.9%，就重量而言，顆粒與乙醇比率為1：10)沖洗2次以終止相變過程，誘導形成粗糙區域，且自緩衝溶液移除殘餘物。在100℃下在乾燥櫥中乾燥多孔顆粒2小時。
藉由掃描電子顯微術(SEM)觀測原型3及原型4之塗佈及相變過程之後的晶簇之表面形態及表面覆蓋率(參見圖2A及圖2B)。
如圖2A及圖2B所顯而易見，顆粒之外表面為非均質的，該外表面包含由磊晶生長的HAP奈米晶體組成之扁平晶體薄片之獨立(分 離)團簇及該等團簇之間的粗糙區域。
藉由量測原型3及原型4中之每一者的SEM圖像上獨立團簇及其間之粗糙區域所佔據之表面，測定出對於原型3，粗糙區域佔外表面之約70%，且對於原型4，粗糙區域佔外表面之約50%。
實例3 兔研究.
為了評定新研發之骨替代材料的活體內效能，選擇兔中之股骨髁模型。股骨髁缺損兔模型為測試替代生物材料的最常用動物模型中之一者(Li Y.等人Bone defect animal models for testing efficacy of bone substitute biomaterials,Journal of Orthopaedic Translation(2015)3,94-104)。
將原型1、原型2及原型3以及競爭材料ACTIFUSE®及NOVABONE®植入紐西蘭白兔(28週)之股骨髁中的關鍵的經大小設定之缺損(5mm×10mm)中。植入3週之後，藉由針對不同原型量測缺損處之骨面密度、植入物面密度、纖維性面密度及骨髓面密度來分析不同生物材料之效能。為了進行定量分析，將樣本固定在10%中性緩衝福馬林溶液(NBF)中，包埋於PMMA中，使用EXACT系統切分且用經改良之Paragon染色。
如圖3中所示，植入3週之後，對於原型3，兔股骨髁模型中新形成之骨之量要明顯高於原型1及原型2以及競爭材料ACTIFUSE®及NOVABONE®。

Claims (19)

  1. 一種兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其包含燒結CAP核及至少一個封閉的奈米晶HAP磊晶生長層，該磊晶生長層沈積於該燒結CAP核之外表面上，其中磊晶生長的奈米晶體具有與人類骨礦物質相同的尺寸及形態，其中沈積於該燒結CAP核之外表面上的該封閉的奈米晶HAP磊晶生長層具有非均質外表面，其包含由磊晶生長的HAP奈米晶體組成之扁平晶體薄片之獨立團簇及該等獨立團簇之間的粗糙區域，其中如藉由SEM所量測，該等獨立團簇之間的該等粗糙區域之百分比為總表面之至少20%。
  2. 如請求項1之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其中該等獨立團簇之間的該等粗糙區域由如藉由SEM所測定，獨立薄片尺寸為0.2至5μm的HAP奈米晶體之薄片組成。
  3. 如請求項1之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其中如藉由SEM所量測，該等獨立晶簇之間的該等粗糙區域之百分比為總表面之至少30%。
  4. 如請求項1之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其中如藉由SEM所量測，該等獨立晶簇之間的該等粗糙區域之百分比為總表面之至少40%。
  5. 如請求項1之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其中該燒結CAP核基本上由α-TCP組成。
  6. 如請求項1之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其中如藉由XRD所量測，HAP之百分比為1%至10%。
  7. 如請求項1之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其中如藉由XRD所量測，HAP之百分比為1.5%至3.5%。
  8. 如請求項1之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其呈顆粒形式。
  9. 如請求項1之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料，其呈成形體形式。
  10. 一種骨泥(putty)，其含有處於聚合物基質中的如請求項1之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料之顆粒。
  11. 如請求項10之骨泥，其中該等顆粒之尺寸為250至5000μm。
  12. 一種製備如請求項1之CAP/HAP骨替代材料之方法，其包含以下步驟：a)製備燒結CAP核材料， b)將該燒結CAP核材料浸入處於10℃與50℃之間的溫度下的緩衝水溶液中，以開始CAP轉化為HAP之過程，以在該燒結CAP核材料表面上形成均一且封閉的奈米晶羥基磷灰石之磊晶生長層，其中該等磊晶生長的奈米晶體具有與人類骨礦物質相同的尺寸及形態，c)藉由當存在至少一個HAP奈米晶層之均一且封閉的塗層時，但在該轉化過程完全結束之前，使固體材料與該緩衝水溶液分離來終止轉化，藉由施用包括純水及短鏈脂族醇溶液作為洗滌溶液之特定洗滌方案以洗滌經分離之該固體材料，形成該CAP/HAP骨替代材料，其中該燒結CAP核之外表面具有非均質外表面，其包含由磊晶生長的HAP奈米晶體組成之扁平晶體薄片之獨立團簇及該等獨立團簇之間的粗糙區域，其中如藉由SEM所量測，該等獨立團簇之間的該等粗糙區域之百分比為總表面之至少20%，及d)視情況地，對來自步驟c)之該分離材料進行滅菌。
  13. 如請求項12之方法，其中該短鏈脂族醇為乙醇。
  14. 如請求項12之方法，其中洗滌該經分離之固體材料涉及利用純水進行2至10個洗滌步驟，緊接著利用短鏈脂族醇進行至少一個洗滌步驟。
  15. 如請求項12之方法，其中步驟b)係在35℃至40℃之溫度下在pH為7.0至8.0之磷酸鹽緩衝溶液中進行。
  16. 一種如請求項1至9中任一項之CAP/HAP骨替代材料之用途，其用於 製備在個體骨骼缺損部位處促進骨形成、骨再生及/或骨修復之製劑。
  17. 如請求項16之用途，其中該CAP/HAP骨替代材料呈顆粒形式。
  18. 如請求項16之用途，其中該CAP/HAP骨替代材料呈成形體形式。
  19. 一種骨泥之用途，其用於製備在個體骨骼缺損部位促進骨形成、骨再生及/或骨修復之製劑，其中該骨泥含有處於聚合物基質中的如請求項1之兩相磷酸鈣/羥基磷灰石(CAP/HAP)骨替代材料之顆粒。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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BR112021021629B1 (pt) 2019-06-14 2024-01-30 Geistlich Pharma Ag Matriz de colágeno ou mistura granulada de material substituto ósseo
US11357891B2 (en) 2019-06-14 2022-06-14 Geistlich Pharma Ag Collagen matrix or granulate blend of bone substitute material
KR20230138762A (ko) * 2022-03-24 2023-10-05 주식회사 엘지화학 다공성 무기입자, 및 이를 이용한 복합 필러, 제품

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102274547A (zh) * 2011-07-18 2011-12-14 湖南康胜生物材料科技有限公司 一种表面羟基磷灰石置换珊瑚人工骨的制备工艺
CN102497891A (zh) * 2009-06-23 2012-06-13 盖斯特里希医药公司 骨替代材料

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711426A1 (de) 1987-04-04 1988-10-13 Mtu Muenchen Gmbh Implantat mit bioaktivem ueberzug
US5763092A (en) * 1993-09-15 1998-06-09 Etex Corporation Hydroxyapatite coatings and a method of their manufacture
IT1288038B1 (it) 1996-04-30 1998-09-10 Flametal S P A Procedimento per la preparazione di rivestimenti di idrossiapatite
US6338752B1 (en) 2000-04-20 2002-01-15 Purzer Pharmaceutical Co., Ltd. α-TCP/HAP biphasic cement and its preparing process
US20030026770A1 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Szymaitis Dennis W. Periodontal regeneration composition and method of using same
CN100384488C (zh) * 2004-05-28 2008-04-30 梁辉 一种可吸收羟基磷灰石人工骨的制备工艺
ES2729425T3 (es) * 2006-10-24 2019-11-04 Biomet 3I Llc Deposición de nanopartículas discretas sobre una superficie nanoestructurada de un implante
GB201122405D0 (en) * 2011-12-23 2012-02-08 Univ Aberdeen Calcium phosphate material
US9474718B2 (en) * 2013-05-15 2016-10-25 Europesearch S.R.L. Collagen powder, composition and use
EP2826495A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-21 Geistlich Pharma AG Biomimetic collagen-hydroxyapatite composite material

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102497891A (zh) * 2009-06-23 2012-06-13 盖斯特里希医药公司 骨替代材料
CN102274547A (zh) * 2011-07-18 2011-12-14 湖南康胜生物材料科技有限公司 一种表面羟基磷灰石置换珊瑚人工骨的制备工艺

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