KR20120113207A - 뼈 대체 재료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 2상 칼슘 포스페이트/히드록시애퍼타이트(CAP/HAP) 뼈 대체 재료에 관한 것으로, 이는 소결된 CAP 코어와, 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정 HAP의 적어도 하나의 균일한 폐쇄형 에피텍셜 성장 층을 포함하고, 이 에피텍셜 성장 나노결정은 인간 뼈 미네랄과 동일한 크기 및 모폴로지, 즉, 30 내지 46nm의 길이와 14 내지 22nm의 폭을 갖는다. 또한, 본 발명은 상술한 CAP/HAP 뼈 대체 재료를 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은, a) 소결된 CAP 코어 재료를 제조하는 단계와, b) CAP를 HAP로 변환시키는 방법을 시작하기 위해 10℃ 내지 50℃의 온도에서 수용액에 소결된 CAP 코어 재료를 침지하여, 나노결정 히드록시애퍼타이트의 균일하고 폐쇄된 에피텍셜 성장 층이 소결된 CAP 코어 재료 표면에 형성되고, 에피텍셜 성장 나노결정은 인간 뼈 미네랄과 동일한 크기 및 모폴로지를 갖는, 단계와, c) HAP의 적어도 하나의 나노결정 층의 균일하고 폐쇄된 코팅이 존재하지만 변환 방법이 완전히 종료되기 전에, 수용액으로부터 고체 재료를 분리하여 변환을 중지시키는 단계와, d) 선택적으로 단계 c)로부터 형성되는 분리된 재료를 살균하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은, 상술한 CAP/HAP를 인간 또는 동물의 결손 부위에서 뼈 형성, 뼈 재생, 뼈 치유 및/또는 뼈 대체를 위한 임플란트 또는 보철로 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

뼈 대체 재료{BONE SUBSTITUTE MATERIAL}
본 발명은, 칼슘 포스페이트(phosphate)/히드록시애퍼타이트(hydroxyapatite)(CAP/HAP)에 기초한 이중층 구조를 갖는 신규한 2상 뼈 대체 재료(biphaic bone substitute material), 상기 재료를 제조하는 방법, 및 인간 또는 동물의 결손 부위에서 뼈 형성, 뼈 생성, 뼈 치유 및/또는 뼈 대체를 지원하기 위해 이를 임플란트 또는 보철(prosthesis)로 사용하는 방법에 관한 것이다.
뼈 구조 내의 결손은 외상, 질병, 및 수술과 같은 여러 환경에서 일어나고, 여러 수술 분야에서 뼈 결손의 효과적인 치료에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
다수의 천연 및 합성 재료와 조합이 뼈 결손의 부위에서 치유를 자극하기 위해 사용되어 왔다. 치주 및 악안면 골함유 결손에서 뼈 성장을 촉진하는 잘 알려진 천연, 골유도 뼈 대체 재료는, Geistlich Pharma AG로부터 상업적으로 입수할 수 있는 Gistlich Bio-Oss®이다. 이 재료는 미국 특허 제 5,167,961호에 설명된 방법에 의해 천연 뼈로부터 제조되며, 이 방법은 천연 뼈의 지주 구조 및 나노결정 구조의 보전을 가능하게 함으로써, 흡수되거나 매우 느리게 흡수되는 우수한 골유도 매트릭스를 생성한다.
트리칼슘 포스페이트/히드록시아파디트(TCP/HAP) 시스템 및 뼈 대체 재료로 사용하는 방법은, 예를 들어, 1200 ~ 1500℃에서 HAP 및 암모늄 포스페이트의 분말 혼합물을 가열함으로써 α-TCP/HAP의 2상 시멘트를 제조하기 위한 방법을 개시하는 미국 특허 제 6,338,752호에 설명되어 있다.
유럽 특허 EP-285826호는, α-TCP의 층의 도포 및 80~100℃에서 pH 2 내지 7의 물과 반응시켜 α-TCP 층을 HAP로 완전히 변환시켜, 임플란트용 금속 및 비금속체 상에 HAP의 층을 제조하는 방법을 개시한다. 얻어진 생성물은 HAP의 층으로 덮인 금속체 또는 비금속체이다.
WO 97/41273호는, (a) 50℃보다 낮은 온도에서 칼슘 이온, 포스페이트 이온 및 바이카보네이트 이온을 포함하는 pH 6.8 내지 8.0의 용액 내에 기판을 침지하는 단계와, (b) 8보다 높은 pH를 가질 때까지 50 내지 80℃의 온도까지 기판과 접촉하는 용액의 부분을 가열하는 단계와, (c) 카보네이티드 히드록시애퍼타이트 코팅을 형성하도록 단계 (b)에서 얻어진 알칼리 용액과 접촉 상태로 기판을 유지하는 단계와, (d) 기판을 용액 밖으로 꺼내고 코팅을 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해, 카보네이티드 히드록시애퍼타이트, 즉, 포스페이트 및/또는 히드록시 이온이 바이카보네이트 이온으로 부분적으로 치환된 히드록시애퍼타이트의 코팅으로 기판{특히, 히드록시애퍼타이트(HAP) 또는 이와 다른 칼슘 포스페이트(CAP)와 같은}을 코팅하는 방법을 기술한다. 바이카보네이트 이온은, 히드록시 애퍼타이트 결정 성장의 억제제로 작용하여, 결점을 갖고 다소 작은 치수, 즉, 10 내지 40nm 길이와 3 내지 10nm 폭을 갖는 비화학양론적 결정을 생성하는 것으로 기재되어 있다 (영문 7페이지 1~7라인 참조).
칼슘 포스페이트/히드록시애퍼타이트(CAP/HAP) 시스템, 특히, TCP/HAP 시스템의 성분은, 그 열역학적 안정성에 차이가 있다. 이러한 차이 때문에, CAP/HAP 시스템이 포유동물, 특히 인간 환자에게 이식되면, TCP 및 이와 다른 칼슘 포스페이트의 용해성은 체액에서 HAP의 용해성보다 더 높다. 칼슘 포스페이트와 HAP 사이의 용해성의 차이는 CAP/HAP의 무질서 소결구조(unordered sinterstructure)의 파괴를 유발하고, 이는 더 양호한 용해성의 화합물 CAP(예를 들어, TCP)이 HAP보다 더 신속하게 제거되기 때문이다. 더 높은 온도에서 제조된 CAP와 HAP 사이의 소결된 상호연결부는 또한 생리학적 환경에서 장치의 더 높은 용해성에 현저히 기여한다. 두 가지 서로 다른 유형의 반응이 이러한 세라믹의 생체내 열화를 지배적으로 가속시킨다. 화학적 분해 및 세포에 의한 생물학적 흡착. 공정 양자 모두는 칼슘 이온의 국부 과포화를 추가로 유발하는 세라믹 재료의 분해를 유발하며, 그에 의해, 흡착된 칼슘 이온보다 더 많은 방출된 칼슘 이온이 존재한다. 세포 밖 매트릭스 내에도 임플란트의 주변 조직에도 칼슘 이온의 자연적 평형은 더 이상 존재하지 않는다. 칼슘 이온의 과포화에 관하여 자연적 칼슘 평형의 국부 교란은 증가된 파골 활동을 초래하고, 따라서, 특히, 다량의 합성 뼈 대체 재료를 사용할 때 부정적 염증 반응의 위험과 세라믹 재료의 가속된 잘못 제어된 흡착을 초래한다.
뼈 대체 재료 Geistlich Bio-Oss®가 인간 환자에게 이식되면, 자연적인 칼슘 평형은 실질적으로 영향을 받지 않으며, 재료의 표면에서, 그리고, 그 국부 환경 내에서 칼슘 이온의 농도는 거의 일정하게 유지된다. 따라서, 재료의 생물학적 흡착은 이루어지지 않거나 부정적 염증 반응의 위험 없이 매우 느린 속도로 진행된다.
본 발명의 목적은, 뼈 대체 재료인 Geistlich Bio-Oss®과 같이, 생체내 설치 후 재료의 표면과 그 국부 환경 내에서 칼슘 이온의 농도가 거의 일정하게 유지될 수 있도록 하여 증가된 골분해 활성을 일으키지 않는 칼슘 포스페이트/히드록시애퍼타이트(CAP/HAP) 뼈 대체 재료를 제공하는 것이다.
사실, 최적의 뼈 재생을 위해 필요한 자연적 칼슘 평형은 방해되거나 파괴되지 않아야 한다. 또한, 자연적 칼슘 농도 평형은 재생 공정이 완료될 때까지 뼈 대체 재료에 의해 지속적으로 지원되어야 한다. 이들 조건이 충족되면, 골분해 활성의 증가가 없기 때문에, 역 염증 반응의 위험도 없다.
상기 목적은 본 명세서에 설명된 바와 같은 특정 조건에서 얻어진 정확하게 규정된 생체모방 이중층 구조(biomimetic bilayer structure)를 갖는 신규한 2상 나노결정 CAP/HAP 뼈 대체 재료에 의해 이루어진다.
사실, 포유동물 내에 이식된 신규한 2상 나노결정 CAP/HAP 뼈 대체 재료의 형광 현미경검사 하의 관찰에 의해 밝혀진 바와 같이, 임플란트의 주변의 골분해 활성의 검출 가능한 증가가 없고, 이는, 재료의 표면과, 그 국부 환경 내에서 칼슘 이온 농도의 상승이 존재하지 않는다는 것을 나타낸다.
신규한 2상 나노결정 CAP/HAP 뼈 대체 재료는 매우 흥미로운 생체내 특성을 나타낸다.
그래서, 본 발명은, 소결된 CAP 코어와 상기 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정 HAP의 적어도 하나의 균일하고 폐쇄된 에피텍셜 성장 층을 포함하는 2상 칼슘 포스페이트/히드록시애퍼타이트(CAP/HAP) 뼈 대체 재료에 관한 것으로, 에피텍셜 성장 나노결정은 인간 뼈 미네랄과 동일한 크기 및 모폴로지, 즉, 30 내지 46nm의 길이와 14 내지 22nm의 폭을 갖는다.
소결된 CAP 코어는, 트리칼슘 포스페이트(TCP), 특히, α-TCP{α-Ca3(PO4)2} 또는 β-TCP{β-Ca3(PO4)2} 및/또는 테트라칼슘 포스페이트(TTCP) Ca4(PO4)2O를 포함할 수 있다.
빈번히 사용된 실시예에 따라, 소결된 CAP 코어는 TCP로 필수 구성되고, α-TCP가 바람직하다.
나노결정 HAP의 에피텍셜 성장 층은 구조적 및 화학적으로 천연 인간 미네랄과 거의 동일하다.
나노결정 HAP의 에피텍셜 성장 층은 일반적으로 적어도 15 내지 50nm, 바람직하게는 적어도 20 내지 40nm, 더 바람직하게는 적어도 25 내지 35nm의 두께를 갖는다. 이 최소 두께는 에피텍셜 배향의 HAP 나노결정의 하나의 층에 대응한다.
나노결정 HAP의 에피텍셜 성장 층은 에피텍셜 배향의 HAP 나노결정의 단일 또는 다중 층을 포함할 수 있다. 에피텍셜 배향에서 HAP 나노결정의 이러한 층의 수와 관련된 나노결정 HAP의 에피텍셜 성장 층의 두께는, 신체의 서로 다르게 로딩된 부분의 임플란트 또는 보철로서 뼈 대체 재료의 의도된 사용 방법에 따라 선택될 것이다. 본 발명의 뼈 대체 재료는 사실 인간 뼈 미네랄과 크기 및 모폴로지가 유사한 히드록시애퍼타이트로 상기 소결된 CAP 코어를 점진적으로 변환시키는 생체와 같은 시스템(living-like system)으로 생체내에서 기능하도록 설계되고, 그 변환 속도는 상기 소결된 CAP 코어에 의한 칼슘 방출 속도에 의존하며, 이는 나노결정 HAP의 에피텍셜 성장 층의 두께에 의해 대부분 제어된다.
CAP/HAP 뼈 대체 재료의 특성은 결정 HAP의 에피텍셜 성장 층의 두께에 의해 대부분 제어된다. "특성"이라는 용어는, 생체외 및 생체내 국부 환경으로 칼슘 이온의 일정한 농도를 방출하기 위한 CAP/HAP 뼈 치환의 기능을 포함한다.
나노결정 HAP의 에피텍셜 성장 층의 두께는 소결된 CAP 코어 재료 대 HAP의 비에 관한 것이고, 상기 비는 일반적으로 5:95 내지 95:5, 바람직하게는 10:90 내지 90:10이다.
CAP/HAP 뼈 대체 재료는 미립자 또는 과립일 수 있고, 미립자 또는 입자는 원하는 크기와 형상을 갖는다. 일반적으로, 미립자 또는 입자는 거의 구형이고, 250 내지 5000 ㎛의 직경을 갖는다.
또한, CAP/HAP 뼈 대체 재료는, 성형체, 예를 들어, 스크류, 못, 핀, 또는 특히, 고관절(hip), 쇄골(clavicle), 늑골(rib), 하악골(mandible) 또는 두개골(skull) 부분과 같은 뼈 몸체부의 프로파일을 갖는 구조일 수 있다. 이러한 스크류, 못, 또는 핀은, 예를 들어, 무릎 또는 팔꿈치에서, 뼈에 인대(ligament)를 고정하기 위해 재건 정형 수술에 사용될 수 있다. 뼈 몸체부의 프로파일을 갖는 이러한 구조는 소실 또는 결손 뼈 또는 뼈 부분을 대체하기 위한 보철로 정형 수술에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 앞에서 정의된 CAP/HAP 뼈 대체 재료를 제조하기 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은,
a) 소결된 CAP 코어 재료를 제조하는 단계와,
b) CAP를 HAP로 변환시키는 방법을 시작하기 위해 10℃ 내지 50℃의 온도에서 수용액에 소결된 CAP 코어 재료를 침지하는 단계로서, 나노결정 히드록시애퍼타이트의 균일하고 폐쇄된 에피텍셜 성장 층이 소결된 CAP 코어 재료 표면에 형성되고, 에피텍셜 성장 나노결정은 인간 뼈 미네랄과 동일한 크기 및 모폴로지를 갖는, 침지 단계와,
c) HAP의 적어도 하나의 나노결정 층의 균일하고 폐쇄된 코팅이 존재하지만 변환 공정이 완전히 종료되기 전에, 수용액으로부터 고체 재료를 분리하여 변환을 중지시키는 단계와,
d) 선택적으로 단계 c)로부터 형성되는 분리된 재료를 살균하는 단계를
포함한다.
상기 소결된 CAP 코어 재료는, 트리칼슘 포스페이트(TCP), 특히, α-TCP(α-Ca3(PO4)2) 또는 β-TCP(β-Ca3(PO4)2), 및/또는 테트라칼슘 포스페이트(TTCP) Ca4(PO4)2O를 포함할 수 있다.
빈번히 사용된 실시예에 따라, 소결된 CAP 코어 재료는 TCP로 필수 구성되고, α-TCP가 바람직하다.
상기 소결된 CAP 코어 재료의 제조는, 칼슘 하이드로겐 포스페이트(CaHPO4), 칼슘 카보네이트 및/또는 칼슘 파이드록사이드의 분말을 먼저 혼합한 후, 적절한 온도 범위에서 혼합물을 하소 및 소결함으로써 벌크 소결 CAP 코어 재료를 제공하는 단계를 포함하는 본 기술 분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, Mathew M 등, 1977, Acta. Cryst. B33: 1325; Dickens B. 등, 1974, J. Solid State Chemistry 10, 232; 및 Durucan C. 등, 2002, J. Mat. Sci., 37:963 참조).
그래서, 벌크 소결된 TCP 코어 재료는 칼슘 하이드로겐 포스페이트(CaHPO4), 칼슘 카보네이트 및/또는 칼슘 하이드록사이드의 분말을 화학양론적 비로 혼합하고, 이 혼합물을 1200 ~ 1450℃, 바람직하게는 약 1400℃의 온도에서 그 혼합물을 하소 및 소결함으로써 얻어질 수 있다.
벌크 소결된 TTCP 코어 재료는 또한 상술된 방법에 의해 얻어질 수 있다.
이러한 방법에 의해 제조된 벌크 소결된 CAP 재료는 2 내지 80 부피%의 다공성을 갖고 넓은 기공 분포를 갖는 다공성일 수 있다. 다공성 파라미터(porosity parameter)는 CAP/HAP 뼈 대체 재료의 의도된 용도에 따라 선택될 것이다.
단계 b)에서 사용된 소결된 CAP 코어 재료는,
- 상술한 바와 같이 제조된 벌크 소결 CAP 코어 재료,
- 분쇄, 연삭 및/또는 밀링, 그리고, 거름(sieving) 같은 종래의 방법을 사용하여 상술한 바와 같이 제조된 벌크 소결된 CAP 코어 재료로부터 얻어진 소결된 CAP 코어 재료의 미립자 또는 과립, 또는
- 원하는 형상과 크기를 갖는 소결된 CAP 코어 재료의 예비성형체, 예를 들어, 스크류, 못, 핀, 또는 뼈 몸체부의 프로파일을 갖는 구조일 수 있다.
이러한 임의의 원하는 형상과 크기의 예비성형체는, CNC 밀링 또는 3D 인쇄와 같이 잘 알려진 원형제작 기술을 사용하여 상술된 바와 같이 제조된 벌크 소결된 코어 재료로부터 얻어질 수 있다 (예를 들어, Bartolo P. 등, 2008, Bio-Materials and Prototyping Applications in Medicine, Springer Science New York, ISBN 978-0-387-47682-7; Landers R. 등, 2002, BioMaterials 23(23), 4437; Yeong W.-Y. 등, 2004, Trends in Biotechnology, 22(12), 643; 및 Seitz H. 등, 2005, Biomed. Mater. Res. 74B(2), 782 참조).
단계 b)의 수용액은, 순수한 물, 모의 체액, 또는 버퍼일 수 있다. 단계 b)의 침지 용액의 pH 값은 거의 중성이고, 변환 공정 전반에 걸쳐 안정하게, 바람직하게는 5.5 내지 9.0의 pH 범위 내에서 유지된다.
버퍼는 상술한 pH 범위의 임의의 버퍼일 수 있지만, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘 및/또는 나트륨을 함유하거나 함유하지 않는 포스페이트 버퍼가 바람직하다.
"모의 체액(simulated body fluid)"이라는 용어는, 체액을 모방하는 임의의 용액을 지칭한다. 바람직하게는, 모의 체액은 혈장의 것과 유사한 이온 농도를 갖는다.
단계 b)의 온도 범위는, 일반적으로 10℃ 내지 50℃, 바람직하게는 25℃ 내지 45℃, 더 바람직하게는 35℃ 내지 40℃이다.
침지(immersing) 단계 b)는, 제 1 상(phase)에서 CAP 코어 재료의 1차 상 전이를 유도하고, 이에 따라, HAP 나노결정 전구체의 핵형성을 유도한다. 제 2 상 동안, 제 1 상으로부터의 결과적인 HAP 전구체는 성장하고, 폐쇄형(즉, 완전한 코팅) 에피텍셜 나노결정 합성물 층(closed epitactic nanocrystalline composite layer)을 형성한다. 제 1 HAP 나노결정 층은 균일하고, 폐쇄형이며 소결된 CAP 코어 재료에 에피텍셜 연결되어야 한다.
제 3 상 동안, 1차 상 전이는 새롭게 형성된 이중층 합성물 내에서 진행되어 추가적으로 소결된 CAP 코어 재료(CTP 또는 TTCP)를 나노결정 HAP로 변환할 수 있다. 상 전이의 제 3 단계 동안, 소결된 CAP 코어 재료의 일부가 나노결정 HAP로 변환될 때까지 저속 확산 제어 공정에 의해 제어 가능한 시간 동안 칼슘 이온이 방출된다. 변환 시간 및 이에 따른 칼슘 방출의 속도는 HAP 층의 두께의 변화에 의해 제어될 수 있다.
적절한 두께의 에피텍셜 성장 나노결정 HAP 층이 생체내에서 제조되고, CAP를 HAP로 변환시키는 것은 그 완료 전에 중지된다.
CAP/HAP 뼈 대체 재료가 생체내에 설정되자마자, CAP를 HAP로 변환시키는 방법은 체액과의 접촉에 의해 반응되며, 뼈 대체 재료는 크기 및 모폴로지가 인간 뼈 재료와 유사한 신규한 히드록시애퍼타이트를 형성하는 생체와 같은 시스템으로 기능한다. 생체내 상 변환 공정 동안, 운반된 칼슘 이온은 국지 환경으로 방출되어 뼈 재생 공정을 위해 중요하고 유익한 국부 칼슘 평형을 지원한다.
신체의 서로 다르게 로딩된 영역의 뼈 결함의 서로 다른 재생 시간 때문에, 칼슘 방출의 속도가 제어될 수 있는 것이 중요하다. 이는 히드록시애퍼타이트의 에피텍셜 성장 층의 두께의 변화에 의해 이루어질 수 있다.
따라서, 단계 c)는 매우 중요한 단계이다. 단계 b)의 수용액에서 노출 시간은 원하는 HAP 층의 두께에 기초한다. 에피텍셜 배향의 나노결정 HAP의 적어도 하나의 층이 필요하다. CAP를 HAP로 변환하는 것은 끝나지 않는 것이 필수적이다.
원하는 두께에 따른 적절한 노출 시간은 칼슘 포스페이트 및 시멘트 및 콘크리트 화학의 분야의 숙련자에게 잘 알려진 다수의 열역학 미분 방정식을 사용함으로써 계산될 수 있다.
예를 들어, Pommersheim, J.C.; Clifton, J.R.(1979) Cem. Conc. Res.; 9:765; Pommersheim, J.C.; Clifton, J.R.(1982) Cem. Conc. Res.; 12:765; 및 Schlussler, K.H. Mcedlow-Petrosjan, O.P.; (1990): Der Baustoff beton, VEB Verlag Bauwesen, Berlin 참조.
상술한 미분 방정식의 해를 CAP/HAP 시스템에 전달하는 것은 CAP를 HAP로 상 전이하고 층 두께를 예측하는 것을 가능하게 하고, HAP의 에피텍셜 층이 안정적이고 재현 가능한 방식으로 제조될 수 있도록 한다.
수용액으로부터 고체 재료의 분리는 일반적으로 본 기술 분야에 잘 알려진 기술을 사용하여 여과 및 건조에 의해 수행된다.
선택적인 살균 단계 d)는, 감마-조사 같은 본 기술 분야에 잘 알려진 기술에 의해 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은, 일반적으로 미립자 또는 성형체 형태의 앞서 정의된 CAP/HAP 뼈 대체 재료를, 인간 또는 동물 내의 결손 부위에서 뼈 형성, 뼈 재생, 뼈 치유 및/또는 뼈 대체를 지원하기 위한 임플란트 또는 보철로 사용하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 일반적으로 미립자 또는 성형체 형태의 앞서 정의된 CAP/HAP 뼈 대체 재료를 이식하여 인간 또는 동물의 결손 부위에서 뼈 형성, 뼈 재생 및/또는 뼈 치유를 촉진하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 CAP / HAP 뼈 대체 재료의 이점
소결된 CAP 코어 재료를 둘러싸는 에피텍셜 성장 HAP 나노결정은 이하의 표 1에 도시된 바와 같은 자연적 인간 뼈의 애퍼타이트 결정과 크기 및 모폴로지가 동일하다. 따라서, 본 발명의 CAP/HAP 뼈 대체 재료는 뼈의 마이크로구조 또는 합성물을 성공적으로 모방하며, 인간 뼈 미네랄의 생체모방 재료를 대표한다.
인간 뼈 미네랄과 본 발명의 CAP/HAP 뼈 치환물을 위한 HAP 결정 크기 및 모폴로지의 비교
결정학적 축
(육각형 공간 그룹 P63/m)
생리학적 온도에서 제조된 본 발명의 CAP/HAP
결정 크기+ [nm]
천연 인간 뼈 미네랄
결정 크기+ [nm]
a(1,0,0) 18(±4) 15-21
b(0,1,0) 18(±4) 15-21
c(0,0,1) 38(±8) 34-45
+ 결정 크기 분석은 TEM(transmission electron microscopy), SPM(scanning probe microscopy technique), 및 Bragg 방법을 사용한 X-레이 회절 데이터의 정제에 의해 수행되었다.
칼슘 이온의 일정한 농도는 골 생성을 위한 정확한 비로 HAP 표면에 대한 골아 세포(osteoblast) 및 파골 세포(osteoclast)의 개선된 부착을 초래하며 따라서, 뼈 생성 사이클의 정상 상태(steady state)를 초래한다. 골아 세포 및 파골 세포가 뼈 재생을 위한 정확한 비로 쉽게 부착되는 표면이 제공된다.
또한, 그 제어성이 큰 표면 특성 때문에, 본 발명의 CAP/HAP 뼈 대체 재료는 뼈 재생을 위한 특유 성장 인자와 같은 세포 외 매트릭스 단백질 같은 생물활성 분자를 위한 매트릭스로 기능할 수 있다.
다음 예는 본 발명을 예시하지만 그 범위를 제한하지는 않는다.
예 1: α - TCP 의 벌크 소결 재료를 제조하는 방법
500g(건조 중량) 혼합물을 위하여, 360g 디칼슘 포스페이트 무수 분말, 144 g 칼슘 카보네이티드 분말 및 220 ml 탈이온수가 실험실 교반기를 사용하여 500 rpm으로 7분 동안 혼합되었다. 혼합 공정으로부터의 슬러리는 고온 안정 백금 컵으로 즉시 전달되었다. 충전된 백금 컵은 차가운 노 내에 배치되었다. 노는 시간당 60℃의 가열 속도를 이용하여 1400℃로 가열되었다. 가열 공정은 72시간 이후 노의 스위치를 오프하여 정지되었다. 샘플은 노 내에서 실온으로 냉각되었다. 벌크 소결 재료{상 순수 α-Ca3(PO4)2}가 노 및 백금 컵으로부터 제거되었다. 소결 공정으로부터의 벌크 생성물은 420g의 중량(16.7% 중량 손실)을 갖는다. 상 순도의 제어는 분말 X-레이 회절 분석을 사용하여 수행되었다.
예 2: 0.25 내지 2 mm 의 입자 크기를 갖는 소결 α - TCP 의 다공성 입자를 제조하는 방법
예 1로부터의 벌크 생성물이 조오 분쇄기(jaw crusher)(슬롯 크기 4mm)를 사용하여 분쇄되었다. 2mm와 0.25mm의 메시 구멍을 갖는 채 삽입체 및 거름 기계(sieving mechine)를 사용하여 조립질 입자가 걸러졌다. 거름단계 이후에, 입자 부분은 입자에 흡착된 미세 분말 잔류물을 분리하기 위해 정제수를 사용하여 2번 헹구어졌다. 다공성 입자는 캐비넷 건조기 내에서 120℃에서 10시간 동안 건조되었다. 입자 크기 분포의 제어는 레이저 회절 기술을 사용하여 이루어졌다. 헹굼 단계 이후의 입자 표면의 청결도는 주사 전자 현미경검사를 사용한 표면 관찰에 의해 제어되었다.
예 3: CNC 밀링에 의해 소결 α - TCP 의 다공성 원통(길이 10 mm , 직경 6 mm )을 제조하는 방법
예 1로부터의 벌크 생성물이 연삭기를 사용하여 a=3cm, b=2cm, c=2cm의 에지 길이를 갖는 입방체 작업편으로 연삭되었다. 이 작업편은 3mm의 직경을 갖는 둥근 헤드 경금속 밀링 커터 공구가 장비된 4축 CNC 밀링 기계에 배치 및 고정되었다. 0.25mm의 구배 및 3mm의 반경을 갖는 나선형 밀링 루트(route)를 사용하여 원통가 밀링되었다. CNC 밀링 공정 동안 작업편의 주 속도는 1700 rpm이고, 나선형 밀링 루트의 최대 회전 속도는 CNC 장비 내의 일체형 공정에 의해 계산되었으며, 평균 10 rpm이다. 밀링 후, 원통형 예비성형체는 원통 표면에 흡착된 미세 분말 잔류물을 분리하기 위해 정제수로 2번 헹구어졌다. 다공성 원통은 캐비넷 건조기에서 120℃에서 10시간 동안 건조되었다. 헹굼 이후 예비성형체 표면의 청결도는 주사 전자 현미경검사를 사용한 표면 관찰에 의해 제어되었다. 예비성형체 치수의 정확성은 활주 게이지(slide gauge)를 사용하여 제어되었다.
예 4: 예 2로부터 소결 α - TCP 의 입자에 에피텍셜 성장 나노결정 HAP 코팅을 제조하는 방법
코팅 및 상 변환 공정에 적합한 버퍼 용액(1000 ml)이 1.82 mol/l 나트륨, 4.68 mol/l 수소, 0.96 mol/l 인, 5.64 mol/l 산소, 0.01 mol/l 칼슘, 및 0.71 mol/l 염소를 사용하여 제조되었다. 이 용액은 40℃의 온도에서 7.4의 pH로 조절되었다. 예 1과 2에 따라 제조된 입자는 제조된 용액 내에 침지되고, (w/w) 75% 알파-TCP와 25% 히드록시 애퍼타이트의 상 조성과 같은 평균 250nm의 층 두께에 따라 계산된 시간(10시간) 동안 잘 온도조절된 수조(40℃)에서 저장되었다. 침지 후, 입자는 버퍼 용액으로부터 잔류물을 제거하기 위해 정제수로 3번 헹구어졌다. 다공성 입자는 캐비넷 건조기에서 120℃에서 4시간 동안 건조되었다. 입자의 상 조성은 분말 X-레이 회절 데이터의 Rietveld 분석에 의해 분석되고, 코팅 공정에 의해 얻어진 결정 상의 결정 크기는 Bragg 기술에 따른 X-레이 회절 데이터의 크기-변형 정제에 의해 분석되었다. 입자의 다공성은 수은 침투 공극측정을 사용하여 제어되고, 코팅 이후의 표면 모폴로지는 주사 전자 현미경을 사용하여 제어되었다.
예 5: 예 3으로부터 소결 α - TCP 의 원통에 에피텍셜 성장 나노결정 HAP 코팅을 제조하는 방법
코팅 및 상 변환 공정에 적합한 버퍼 용액(1000 ml)이 1.82 mol/l 나트륨, 4.68 mol/l 수소, 0.96 mol/l 인, 5.64 mol/l 산소, 0.01 mol/l 칼슘, 및 0.71 mol/l 염소를 사용하여 제조되었다. 이 용액은 40℃의 온도에서 7.4의 pH로 조절되었다. 예 1과 3에 따라 제조된 다공성 원통은 제조된 용액 내에 침지되고, 약 (w/w) 85% 알파-TCP와 15% 히드록시 애퍼타이트의 상 조성에 해당하는 평균 250 ㎛의 층 두께에 따라 계산된 시간(60 시간) 동안 잘 온도조절된 수조(40℃) 내에서 보관되었다. 침지 후, 원통은 버퍼 용액으로부터 잔류물을 제거하기 위해 정제수로 3번 헹구어졌다. 다공성 원통은 캐비넷 건조기에서 120℃에서 10시간 동안 건조되었다. 원통의 상 조성은 분말 X-레이 회절 데이터의 Rietveld 분석에 의해 분석되고, 코팅 공정에 의해 얻어진 결정 상의 결정 크기는 Bragg 기술에 따른 X-레이 회절 데이터의 크기-변형 정제에 의해 분석되었다. 에피텍셜 성장은 반사-회절(RD) 분광검사를 사용하여 분석되었다. 원통의 다공성은 수은 침투 공극측정을 사용하여 제어되었고, 코팅 이후의 표면 모폴로지는 주사 전자 현미경을 사용하여 제어되었다. 층 두께는 반사 고-에너지 전자 회절(RHEED) 및/또는 광전자 분광검사(XPS)를 사용하여 제어되었다.
예 6: 층 두께와 상 조성에 대한 침지 시간의 영향
표 2와 표 3은 근사 구형 형상 및 10 내지 20 ㎛의 크기와, 25 내지 40 부피%의 다공성, 50 내지 60 m2/g의 비(내부) 표면적, 및 0.6 내지 0.8 g/ml의 벌크 밀도를 갖는 다공성 α-TCP 입자에 대하여, 각각 층 두께 및 상 조성에 대한 침지 시간의 영향을 보여주는 예를 위한 실험 데이터를 보여준다.
층 두께에 대한 침지 시간의 영향
침지 시간[분] 층 두께* [nm]
0 --
15 37(±10)
30 112(±4)
60 121(±9)
600 238(±8)
* 에피텍시, 층의 화학 조성 및 층 두께 분석은 RHEED(Reflection high-energy electron diffraction) 및 XPS(photoelectron spectroscopy)를 사용하여 결정되었다.
상 조성에 대한 침지 시간의 영향
침지 시간[h] TCP**[중량%] HAP**[중량%]
0 100 --
0.5 86.6(±1) 13.4(±2)
1 85.8(±1) 14.2(±3)
2 83.5(±1) 16.4(±3)
5 78.1(±1) 21.9(±3)
7.5 75.3(±1) 24.7(±3)
10 74.2(±5) 25.8(±2)
12 58.8(±6) 41.2(±7)
24 44.8(±9) 55.2(±6)
48 35.8(±6) 64.2(±3)
72 -- 100
** 정량적 상 분석은 분말 X-레이 회절 데이터의 Rietveld 정제를 사용하여 수행되었다.
*** 실험 데이터는 이하의 파라미터를 갖는 시스템 상에서 평가되었다: 액체 상: PBS 버퍼 염수 용액, 20x, 온도 40℃.

Claims (15)

  1. 2상 칼슘 포스페이트/히드록시애퍼타이트(CAP/HAP) 뼈 대체 재료(bone substitute material)로서,
    소결된 CAP 코어와, 상기 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정 HAP의 적어도 하나의 균일하고 폐쇄된 에피텍셜 성장 층을 포함하는, 2상 칼슘 포스페이트/히드록시애퍼타이트(CAP/HAP) 뼈 대체 재료에 있어서,
    상기 에피텍셜 성장 나노결정은 인간 뼈 미네랄(human bone mineral)과 동일한 크기와 모폴로지(morphology), 즉, 30 내지 46nm의 길이와 14 내지 22nm의 폭을 갖는, CAP/HAP 뼈 대체 재료.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 나노결정 HAP의 에피텍셜 성장 층은 일반적으로 적어도 15 내지 50nm의 두께를 갖는, CAP/HAP 뼈 대체 재료.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 나노결정 HAP의 에피텍셜 성장 층은 적어도 20 내지 40nm의 두께를 갖는, CAP/HAP 뼈 대체 재료.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 재료 대 HAP의 비는 5:95 내지 95:5인, CAP/HAP 뼈 대체 재료.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 소결된 CAP 코어 재료 대 HAP의 비는 10:90 내지 90:10인, CAP/HAP 뼈 대체 재료.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소결된 CAP 코어는 α-TCP로 필수 구성된, CAP/HAP 뼈 대체 재료.
  7. 미립자(particulate) 또는 과립(granulate)인 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 기재된 CAP/HAP 뼈 대체 재료.
  8. 성형체(shaped body)인 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 기재된 CAP/HAP 뼈 대체 재료.
  9. 스크류, 못 또는 핀인 제 8항의 성형체.
  10. 뼈 몸체부(osseous body part)의 프로파일(profile)을 갖는 구조인 제 8항의 성형체.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 CAP/HAP 뼈 대체 재료를 제조하는 방법에 있어서,
    a) 소결된 CAP 코어 재료를 제조하는 단계와,
    b) CAP를 HAP로 변환시키는 공정을 시작하기 위해 10℃ 내지 50℃의 온도에서 수용액에 상기 소결된 CAP 코어 재료를 침지하여, 나노결정 히드록시애퍼타이트의 균일하고 폐쇄된 에피텍셜 성장 층이 상기 소결된 CAP 코어 재료 표면에 형성되고, 상기 에피텍셜 성장 나노결정은 인간 뼈 미네랄과 동일한 크기 및 모폴로지를 갖는, 단계와,
    c) HAP의 적어도 하나의 나노결정 층의 균일하고 폐쇄된 코팅이 존재하지만 변환 방법이 완전히 종료되기 전에, 상기 수용액으로부터 고체 재료를 분리하여 변환을 중지시키는 단계와,
    d) 선택적으로, 단계 c)로부터 형성되는 분리된 재료를 살균하는 단계를
    포함하는, CAP/HAP 뼈 대체 재료를 제조하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 단계 b)에서, 상기 수용액의 pH는 5.5 내지 9.0의 범위 내에서 유지되는, CAP/HAP 뼈 대체 재료를 제조하는 방법.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 단계 b)에서 온도는 25℃ 내지 45℃이고, 바람직하게는 35℃ 내지 40℃인, CAP/HAP 뼈 대체 재료를 제조하는 방법.
  14. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 기재된 CAP/HAP 뼈 대체 재료를, 인간 또는 동물의 결손 부위에서 뼈 형성, 뼈 재생, 뼈 치유 및/또는 뼈 대체를 위한 임플란트(implant) 또는 보철(prosthesis)로 사용하는 방법.
  15. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 기재된 CAP/HAP 뼈 대체 재료를 이식하여, 인간 또는 동물의 결손 부위에서 뼈 형성, 뼈 재생 및/또는 뼈 치유를 촉진하는 방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2654816B1 (en) * 2010-12-22 2015-02-11 Geistlich Pharma AG Bone substitute material
NL2011195C2 (en) 2013-07-18 2015-01-21 Xpand Biotechnology B V Method for producing an osteoinductive calcium phosphate and products thus obtained.
EP2826495A1 (en) 2013-07-19 2015-01-21 Geistlich Pharma AG Biomimetic collagen-hydroxyapatite composite material
KR102230625B1 (ko) * 2017-12-14 2021-03-22 가이스틀리히 파마 아게 골 대체 물질
SG11202004726YA (en) 2017-12-14 2020-07-29 Geistlich Pharma Ag Bone substitute material
RU2700770C2 (ru) * 2018-02-13 2019-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова Российской академии наук, ИМЕТ РАН Способ изготовления матриксов на основе низкотемпературных модификаций фосфатов кальция для костной инженерии
CN114761048B (zh) * 2019-06-14 2023-05-02 盖斯特里希医药公司 骨替代材料的胶原基质或颗粒共混物
WO2020249714A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Geistlich Pharma Ag Collagen matrix or granulate blend of bone substitute material
CN110261418B (zh) * 2019-07-12 2022-06-24 上海交通大学 精确测定羟基磷灰石中β-磷酸三钙的含量的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711426A1 (de) 1987-04-04 1988-10-13 Mtu Muenchen Gmbh Implantat mit bioaktivem ueberzug
GB8813033D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Geistlich Soehne Ag Chemical compound
JP2978203B2 (ja) * 1990-04-20 1999-11-15 日本特殊陶業株式会社 生体活性な表面層を有するセラミックス体の製造方法
US5676976A (en) * 1995-05-19 1997-10-14 Etex Corporation Synthesis of reactive amorphous calcium phosphates
IT1288038B1 (it) 1996-04-30 1998-09-10 Flametal S P A Procedimento per la preparazione di rivestimenti di idrossiapatite
US6338752B1 (en) 2000-04-20 2002-01-15 Purzer Pharmaceutical Co., Ltd. α-TCP/HAP biphasic cement and its preparing process
CN1241879C (zh) 2004-04-13 2006-02-15 清华大学 磷酸钙陶瓷表面形成类骨磷灰石层的方法

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