CN1024892C - 治疗创伤制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗创伤的制剂，它是由50～90%按重量计的糖、0.5～10%按重量计的吡咯烷酮碘和1～20%按重量计的水组成的。此外，还含有调节制剂到pH3.5～6的足够量的缓冲液。该制剂最好另外含有0.1～5%按重量计的能赋予制剂适当粘稠度和稳定性的附加剂，该附加剂系选自多糖或其衍生物。

Description

本发明是关于治疗受伤皮肤（为简便起见，以下简称为创伤），如烧伤、褥疮和开放性创伤的稳定的外用制剂。本发明尤其是关于含有糖和吡咯烷酮碘（聚乙烯吡咯烷酮碘复合物）作为有效成分的治疗创伤的制剂。

民间治疗烧伤和开放性创伤，通常需应用糖类（如蜂蜜和糖蜜）。已知这些糖具有抑菌作用和促进肉芽组织生长的作用。吡咯烷酮碘是世界上应用十分广泛的消毒药物。

近来报道，当颗粒状的糖与吡咯烷酮碘制剂混合，如与“Betadine”油膏剂[Betadine为Purdue    Frederick公司（美国康涅狄格州，Norwalk）的商品名]、“Betadine”溶液剂和“Isodine    Gel”[为日本东京Meiji    Seika    Kaisha公司的商品名]混合，可以得到非常好的治疗创伤的效果，并且生成的混合物可以应用于各种创伤[R.A.Knutson等，Southern    Medicl    Journal，74（11），1329-1335（1981）;Kiyokazu    Sone等，Byoin    Yakugaku（Hospital    Pharmacology），10（5），315～322（1984）]。

此外，1980年11月5日日本专利申请公开号141409/1980，（部分相应于美国专利4，401，651，1983年8月30日批准）公开了由20份重量颗粒状糖、5份重量“Betadine”油膏和2份重量“Betadine”溶液组成的组合物。“Betadine”油膏剂和溶液是由美国The    Purdue    Frederick公司生产和销售的吡咯烷酮制剂，但是在日本没有出售。因此，它们的详细成分对本发明者来说是未知的。

按照上述日本专利申请公开号141409/1980的配方，将购买的吡咯烷酮碘制剂分别与糖相混合，本发明人发现组合物有以下的问题：

（1）在每批购来的吡咯烷酮碘制剂中，吡咯烷酮碘的含量不一致。各批组合物产品中，糖与吡咯烷酮碘的比例不同，因此很难得到统一质量的组合物。

（2）购买的吡咯烷酮碘制剂与糖的各种混合物均十分粘稠。因此，为了混合均匀，需要特殊的设备。另外，通过简单的混合，很难生产出大量的组合物。

（3）当于室温下贮存时，各个组合物均分为二层，或者变成象淀粉糖浆一样的东西，此外，由于它们的有效成分分解而使药效降低。因此，需将组合物贮存于冷暗处。但即使按该方式贮存，有效成分在几个月内也要分解。所以该组合物需要在使用前配制。

在以上问题中，组合物需要在使用前配制是一个十分麻烦的问题。因此，问题（3）产生了这样不可避免的缺点：除了具有例如上面提到的混合器、无菌操作设备、灭菌装置等的大医院能配制上述组合物之外，其余均不能配制，病人需要用药时，必须去大医院。

本发明的目的是提供治疗创伤的制剂，通过简单操作，该制剂可以配制成均一的组合物，并能够长期稳定地贮存。

为了实现本发明的上述目的，本发明人进行了广泛的研究。结果发现，应用吡咯烷酮碘代替上述吡咯烷酮碘制剂，将吡咯烷酮碘、糖和水按预定的比例混合，并用缓冲液将所得混合物的pH调节到一定值，可以得到克服上述问题的稳定制剂。本发明人还发现，在上述稳定制剂中，加入作为附加剂的多糖或其衍生物，以赋予适当的粘稠度和稳定性，可以得到更稳定的制剂，该制剂即使长期贮存也不分层。

一方面，本发明提供了治疗创伤的制剂，该制剂包括50～90%按重量计的糖，0.5～10%按重量计的吡咯烷酮碘，1～20%按重量计的水和将该制剂调到pH3.5～6的足够量的缓冲液。

另一方面，本发明也提供了治疗创伤的制剂，该制剂包括50～90%按重量计的糖，0.5～10%按 重量计的吡咯烷酮碘，1～20%按重量计的水，0.1～5%选自多糖或其衍生物的附加剂，以赋予适当的粘稠度和稳定性，以及将该制剂pH调节到3.5～6的足够量的缓冲液。

本发明的制剂很容易制备，并且长期贮存是稳定的。本发明的制剂可装在不透明的容器内应用。

从下面的说明书、权利要求书以及附图1中可以明显看出本发明的目的、特点及其优越性，附图1用图解法描述了吡咯烷酮碘水溶液的稳定性与糖以及它们的pH之间的关系。

本发明中应用的糖必须为非还原性糖。糖的实例有蔗糖、葡萄糖、右旋糖、蜜、糖蜜等。其中，特别优先选用日本药局方中规定的蔗糖和纯化蔗糖，以便得到统一质量的组合物。另一方面，可以应用日本药局方准药物成分标准中所述的吡咯烷酮碘。

糖的比例占整个组合物重量的50～90%（后面只以%表示），最好占60～80%。吡咯烷酮碘的比例范围为0.5%（具有抑菌作用所需最低比例）～10%。加入水的量占1～20%，最好为1～15%。

多糖或其衍生物的实例有糊精、阿拉伯树胶、支链淀粉、硫酸软骨素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，它们作为附加剂可赋予制剂适当的粘稠度和稳定性。上述多糖及其衍生物对于制剂的稳定性具有特性的作用。通常应用于相同目的的其他试剂，或者不能得到满意的效果，或者相反地给予稳定性某些不利的影响。以全部组合物为基础，最好按0.1～5%，尤其按0.1～3%的量加入上述附加剂。

除了上述基本成分以外，根据需要还可加入常用的赋形剂和吡咯烷酮碘加溶剂。加溶剂的实例有碘化钾、碘化钠和甘油等。赋形剂的实例有二元醇类（如聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和聚丙二醇）;丙三醇类（如甘油和聚甘油）;聚氧乙烯-硬化蓖麻油;聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物等。

当本发明的制剂仅与上述成分相加时，它的有效成分（即糖和吡咯烷酮碘）是不稳定的。因此，调节pH是必要的。即制备由80%颗粒状糖、3%吡咯烷酮碘和17%水组成的组合物。应用0.1M磷酸-柠檬酸二钠缓冲液，将各组合物调到不同的pH值，于40℃贮存二周。用高效色谱法测定各个样品中残余糖的百分含量，而各个样品中残余吡咯烷酮碘的百分含量用滴定法测定。结果用图解法表示在图1中。由上述试验表明，pH在3.5～6的范围内，糖和吡咯烷酮碘都是稳定的。

能够使本发明制剂pH调到上述范围的缓冲液实例有乳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、苯二甲酸氢钾缓冲液等。

本发明制剂的生产方法没有任何特别的限制。例如，可以将吡咯烷酮碘和加溶剂溶解在缓冲液中，分别配制糖的水溶液和赋予适当粘稠度和稳定性的附加剂的水溶液，或者将糖的水溶液单独地或者与附加剂的水溶液一起同时加到上述含吡咯烷酮碘、加溶剂的缓冲液中，混合，并有选择地加入赋形剂以调节粘稠度。

一般性地叙述了本发明之后，通过参考具体的实例，可以更完全理解本发明，下述实例仅是为了举例叙述本发明，除非另有说明，否则不应将下述实例看作是对本发明的限制。

实例

通过下述实例叙述本发明。

实例1    份（按重量计）

（1）吡咯烷酮碘    3

（2）0.1M乳酸-乳酸钠缓冲液（pH5.5）    11

（3）碘化钾    0.9

（4）纯化的蔗糖    70.7

（5）1N氢氧化钠溶液    1.2

（6）聚乙二醇400    9

（7）聚乙二醇6000    2.6

（8）聚氧乙烯聚氧丙烯二醇    1

（9）甘油    0.6

将成分（1）和（3）溶解在成分（2）中，向该溶液中加入成分（5）和（4）并混合。将分别准备的成分（6）、（7）、（8）和（9）混合，并逐渐地加到前面的混合物中，使所有的成分混合成均匀的制剂。

试验1

将按实例1配制的本发明产品，普通的产品一医院配方I（Hospita    1    Formulation    Ⅰ）[Gekkan    Yakuji（The    pharmaceuticals    Monthly），25（7），97（1983）]和医院配方Ⅱ（Hospital Formulation    Ⅱ）[Gekkan    Yakuji（The    pharmaceuticals    Monthly），25（5），129（1983）]加热至60℃，测量它们pH值的变化和残余的有效碘及糖的百分含量。结果总结于表1～3。

医院配方Ⅰ

颗粒状糖    72.4%

Isodine    Gel    21.0%

Isodine    Solution    6.6%

医院配方Ⅱ

颗粒状糖    57.1%

单糖浆    17.2%

Isodine    Gel    25.7%

表1（pH）

本发明产品    医院配方Ⅰ    医院配方Ⅱ

开始    5.14    4.20    4.12

3天后    4.27    3.57    2.78

6天后    4.18    2.68    2.53

9天后    4.16    2.67    2.68

表2（有效碘，%）

本发明产品    医院配方Ⅰ    医院配方Ⅱ

开始    100    100    100

3天后    94.6    96.9    61.0

6天后    93.4    30.1    0

9天后    91.4    0    0

表3（糖，%）

本发明产品    医院配方Ⅰ    医院配方Ⅱ

开始    100    100    100

3天后    100.7    91.5    40.8

6天后    98.5    25.2    5.5

9天后    97.7    5.5    0

实例2

按实例1相同的方法配制由下述成分组成的制剂。

份（按重量计）

吡咯烷酮碘    3

0.1M柠檬酸盐缓冲液（pH5.3）    11

碘化钾    0.9

纯化的蔗糖    65

1N氢氧化钠    1

聚乙二醇400    8

聚乙二醇1500    7.3

聚氧乙烯聚氧丙烯二醇    2.8

甘油    1

实例3

份（按重量计）

（1）吡咯烷酮碘    3

（2）0.05M柠檬酸盐缓冲液（pH5.3）    8.9

（3）碘化钾    0.7

（4）纯化的蔗糖    70

（5）赋予适当粘稠度和稳定性的附加剂    0.5

（6）1N氢氧化钠    0.8

（7）聚乙二醇400    14

（8）聚氧乙烯聚氧丙烯二醇    1.1

（9）甘油    1.0

将成分（1）和（3）溶于成分（2）中，再将成分（6）和（4）加入并混合。将分别准备的成分（5）、（7）、（8）和（9）混合，并逐渐地加到前面的混合物中，使所有的成分混合成均匀的制剂。

试验2

下面表4是在实例3中用不同的附加剂（5）配制的制剂，于40℃贮存3个月之后，测得的各个制剂中残余的有效碘和糖的百分含量以及所观察到的制剂的粘稠度。结果总结于表4。

（表4见文后）

实例4

份（按重量计）

（1）吡咯烷酮碘    3

（2）0.1M乳酸-乳酸钠缓冲液（pH5.5）    11.0

（3）碘化钾    0.9

（4）纯化的蔗糖    70.7

（5）支链淀粉    0.6

（6）1N氢氧化钠溶液    1.2

（7）聚乙二醇400    9

（8）聚乙二醇6000    2

（9）聚氧乙烯聚氧丙烯二醇    1

（10）甘油    0.6

将成分（1）和（3）溶于成分（2），加入成分（6）和（4）并混合。将分别准备的成分（5）、（7）、（8）、（9）和（10）的混合物逐渐地加到前面的混合物中，将所有的成分混合成均匀的制剂。

在充分地叙述了本发明之后可以看出，熟悉本专业的人员可以在本发明前述精神和内容的范围内进行许多的变化和改进。

表4

赋予适当粘稠度和稳定性的附加剂		剩余有效碘的百分含量（％）	剩余糖的百分含量（％）	粘稠度（外观）
					本发明制剂比较制剂	支连淀粉糊精阿拉伯树胶硫酸软骨素甲基纤维素羧甲基纤维素钠Avicel（商品名）白蛋白酷蛋白钠（sodium casein）明效聚（丙烯酸钠）	9286878282858160556548	989810010097989780809096	本变化同  上同  上同  上同  上同  上同  上同  上同  上同  上似橡胶状

Claims (2)

1、一种治疗创伤制剂的制备方法，它包括将50-90wt%的糖、0.5-10wt%的吡咯烷酮-碘、1-20wt%的水以及一种选自乳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和苯二甲酸氢钾缓冲液且其量足以将制剂的pH值调至3.5-6的缓冲液混合。

2、一种治疗创伤制剂的制备方法，它包括将50-90wt%的糖、0.5-10wt%的吡咯烷酮-碘、1-20wt%的水、0.1-5wt%的多糖或其衍生物以及一种选自乳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和苯二甲酸氢钾缓冲液且其量足以调节制剂pH值至3.5-6的缓冲液混合。

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