JPH03502792A - ミノキシジルゲル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な物質に関する。さらに詳しくは、本発明はミノキシジル投与用局 所ゲルに関する。ミノキシジルの化学名は２．４−ジアミノ−６−ビベリジニル ビリミジンー３−オキシドであり、ア・ツブシロ２社によって高血圧用に市販さ れているロニトン（Ｌｏｎｉｔｏｎ）（登録商標）錠剤類の活性成分である。フ ィジシャンズ・デスク・レファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒ ｅｆｅｒｅｎｃｅ）、第３８版、２０３３頁（１９８４）参照。この化合物の調 製および抗高血圧剤使用は米国特許第３４６１４６１号に記載されている。この 化合物は、米国特許第４１３９６１９号に記載され、特許請求されているごとく 、局所適用した場合に毛髪を成長させるのにも有用である。

情報の開示 ミノキシジルの先行公知局所用医薬組成物は米国特許第４１３９６１９号に開示 されている。この特許はミノキシジルならびに軟膏類、ロー、シ１ン類、ペース ト類、ゼリー類、スプレィ類、およびエアロゾル類よりなる群から選択される局 所医薬担体よりなる局所組成物類を記載している。加えて、米国の薬屋では、カ ルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、プロピレングリコール、および消毒用アルコー ルを含有する局所用ミノキシジルのゲルを調製し販売している。同様に、例えば 、「ミズリー州の薬剤師（Ｔｈｅ　Ｍｉｓｓｏｕｒｉ　Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ） Ｊに印刷されている薬剤師の欄、３５頁（１９８７年１月）は、カルボポール（ ｃａｒｂｏｐｏｌ）、エタノール、および水を含有するミノキシジルゲルの調製 を示唆している。これらの後者処方のいずれも医薬上ニレガントであるとは信じ られていない。

発明の要約 本発明は、特に、 （１）以下の重量％（％ｗ／＊）で表した成分：収−分　　　　　　　　　　　 　監！蔑（ａ）水　　　　　　　　　　　　　　　適量、１００（ｂ）カルボマ ー　　　　　　　　　　　　０．２５−１．５（仁）ミノキシジル　　　　　　 　　　　　０．００１−３（ｄ）医薬上許容されるグリコール　　　　０．０ｌ −３０（ｅ）エタノールまたはインプロパツール　２Ｏ−４０（ｆ）　水および アルコール可溶性アミン　　０．２５−１．５よりなり、該グリコールに対する ミノキシジルの比がミノキシジルの飽和溶液について十分であることを特徴とす る特許ゲル組成物； （ａ）各部が、最終ゲル組成物に基づいて計算した重量％で表して以下の特定範 囲の成分： １部　　　　　　　　　　　　　　　重量％（ｉ）水　　　　　　　　　　　　 　　　　適量、１００（１１）カルボマ−　　　　　　　　　　　　０．２５− １．５部部　　　　　　　　　　　　重１５ （山）ミノキシジルレ　　　　　　　　　　　０．００１−３（ｉｖ）医薬上許 容されるグリコール　　　　０．０１−３０（、ｖ　’）エタノールまたはイン プロパツール　１２．９−３０（ｖｉ）水およびアルコール可溶性アミン　　０ ．２５−１．５ここに、該プロピレングリコールに対するミノキシジルの比はミ ノキシジルの飽和溶液について十分である；ｕ！！１凶 （ｖｉ）エタノールまたはインプロパツール　２７．１−１５（ｖｉ）水および アルコール可溶性アミン　　０−０．４：を含有する３種の混合物または部を調 製し；（ｂ）　ＩＩＩ部を１部に添加し、混合し；続いて（ｃ）ｍ部をｍ部およ び１部の混合物に添加し、均一なゲルが得られるまで混合することを特徴とする ミノキシジルゲルの製法を提供するものである。

かくして、本発明はミノキシジルを局所投与するための新規で医薬上ニレガント な手段を提供する。

ミノキシジルの医薬上許容されるゲルは、本発明者らの知る限りのいずれの文献 にも従前記載されていない。

ゲルは、液体が浸透した小さな無機粒子または大きな有機分子いずれかよりなる 懸濁液からなる半固体系である。

本明細書中において用いるごと（、単−相ゲルとは、分散したマクロ分子と液体 の間に明確な境界が存在しないように、液体全体に均一に分配した有機マクロ分 子よりなる。単−相ゲルは、合成したマクロ分子類（例えば、カルボマー）また は天然゛ガム類（例えば、トラガカント）よりつくられる。

今回特許請求するゲルは、カルボマー類と呼ばれる合成マクロ分子の群よりつく られる。カルボマーは、アクリル酸の合成した高分子量の架橋ポリマーである。

本発明で使用するのに好ましいのは、ビイ・エフ・グツドリッチ・カンバー１− −　（Ｂ、　Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｏｍｐａｎｙ）により市販されている 医薬グレードの商業的製品、カルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）９３ ４Ｐである。カルボポル９３４Ｐはほぼ３ｘｌＯ”の分子量をもつ。カルボマー 類は医薬分野の当業者によく知られている。

通常の方法によりミノキシジルの医薬上ニレガントなカルボマーゲル類を得る試 みは３つの製法上の困難：（１）ミノキシジルの貧溶解性； （２）効果的かつ有効なカルボマーの分散およびポリマー溶液の維持を実現する 困難； （３）薬剤−カルボマー複合体の沈澱；によって妨げられてきた。

驚くべきことに、かつ予期せぬことに、本発明の方法により、医薬上ニレガント でありかつ前記３つの困難を解消したミノキシジルを含有する医薬上許容される ゲルが提供される。

通常のカルボマーゲル処方は、溶剤、ポリマー、および中和剤の連続的混合を含 む。中和剤を添加する前に薬剤を添加する。この順序は、一般には、ゲル類の調 製において好まい為。

しかしながら、ミノキシジルはかかる常法によってはカルボマーゲルに処方でき ない。常法により成分を添加すると、ミノキシジル−カルボマー複合体と信じら れている白色沈澱が生じること１こなる。

沈澱の単離および分析により、カルボマーおよびミノキシジル両者の存在が示さ れている。

「医薬上許容されるグリコーノりとは、本発明の濃度において非毒性で、皮膚を 刺激しないグリフールを意味する。適当なグリコール類はプロピレングリコール 、１．　３−ブチレングリコール、フロピレンゲリコール２００　（ＰＥ０２０ ０）　、ポリエチレングリコ−に４００　（ＰＥＧ４００）　、ヘキシレングリ コール、およびジプロピレングリコールを包含する。プロピレングリフールが好 ましい。

本発明のゲルを調製するのに用いる方法は以下のごとくに実行する： ３種の成分を別々に調製し以下のごとくに混合する。１部は（国民医薬品集（Ｎ ａｉｔｏｎａｌ　Ｆｏｒ＠ｕｌａｒｙ）　　（ＮＦ）　ＸＶ、　ｌ　２１６頁（ １９８０年度版）に記載され、カルボポルとして商業的に入手可能な）カルボマ ーおよび（好ましくは精製した）水を含有する。この部はカルボマーおよび水か ら、あるいは従前に調製した分散液から直接調製できる。第２の部は、重量−重 量ベースでＯを越え５％までのミノキシジル；プロピレングリコールおよび／ま たは１．　３−ブチレングリコール（ｌ、３−ブタンジオール）、および／また はイ也の適当なグリコール（プロピレングリコールについてはミノキシジルの１ ０倍量または他のグリコール類については同等飽和量）；１２．９ないし３０％ の範囲のアルコール（エタノールまたはイソプロパツール）およびジイソプロパ ツールアミン（ＤＩＰＡ）、トリイソプロパツールアミン、トロールアミン（ｔ ｒｏｌａｍｉｎｅ）　（）リエタノールアミン）、モノエタノールアミンまたは クアドロール（Ｑｕａｄｒｏｌ）のごときポリアミンのような水およびに可溶な アミン含有するように調製する。ＤＩＰＡ、エタノール、およびプロピレングリ フールが好ましい。該アミンは約０．２５ないし約１．５％の範囲で混合物中に 存在させるべきである。第３の部は、前記アルコールを２７．１ないし５％の範 囲で含有するように調製する。また、少量のアミン、すなわち重量−重量ベース で０．４％までをこの部に存在させることができる。しかしながら、■部にはア ミンを存在させないのが好ましい。すべてのパーセントは重量−重量ベースで表 す。

次いで、■部を常法によって１部と混合する。均一な混合が得られた後、次いで 、■部を添加する。真空下における遊星運動装置作用が好ましい。

驚くべきことにかつ予期せぬことに、この添加順序により、常法では得られない 医薬上ニレガントなゲルが得られることが判明した。

もし成分類を常法で添加すると、白色沈澱が生じる。ポイントとなる要素は■部 におけるアミンのミノキシジルとの混合である。プロセス上の沈澱の難点はかく して解消された。１部および■部は、製造可能なカルボマーの分散とポリマー溶 液の維持の働きをし、それにより許容されるゲル粘度および清澄度が保証される 。

■部の調製における薬剤の溶解度を生じさせ、かつそれを維持するためには、プ ロピレングリコールに対する薬剤の比はほぼ１ないし１０の桁でなければならず 、あるいは他のグリコール類については同等の飽和量としなければならない。薬 剤全濃度から決定される最少量のアルコールも必要である。ミノキシジルをジイ ソプロｉ＜ノールアミン（ＤＩＰＡ）または同様のアミンと共に同時にカルボマ ー分散液、に添加しない場合には、ひどい白色沈澱が形成される。かくして、Ｄ ＩＰＡまたは同様のアミンを■部の添加により、これらの他の不適合成分類を困 難なく合することができるように、ミノキシジルおよびカルボポルが効果的に「 マスク」される。

常法ではなく本性を用いて調製したゲルは、ミノキシジルの貧溶解性の問題を解 消し、他の不適合成分の配合を可能とし、カルボポル分散液の製造を容易とする 。

はぼ４０％の最大濃度アルコールが満足できるゲル類には好ましい。１部分散液 の流動性を維持するには、この濃度のアルコールが好ましい。というのは、高グ リコール含有量を必要とする高ミノキシジル濃度では、１部の流動体容量をさら に減少させると、その結果、加工中に非均−で、「こね粉のような」塊が生じる からである。

処方アルコールを４０％までに制限する別の理由は、ゲル粘度を低下させ、不都 合で潜在的に不安定性な溶媒環境に対するカルボポルの反応に応答して、ヘイジ ング（ｈａｚｉｎｇ）を増加させることにある。

適当な着色剤、香料、または同様な医薬添加物を該ゲルに添加して医薬的エレガ ンスを達成することもできる。

驚くべきことにかつ予期せぬことに、本明細書中に記載する処方パラメーターに より清澄性および許容される粘度を有するゲルが得られることが判明した。

ミノキシジルはよく知られ、公知方法、例えば、ここに参照のために挙げる米国 特許第３４６１４６１号に開示されているごとくに製造することができる。本発 明のミノキシジルゲルは、やはりここに参照のために挙げる米国特許第４１３９ ６１９号に記載されているごとくに使用できる。

好ましい具体例の記載 以下の実施例によって、本発明をさらに詳細に説明する。

２　　ミノキシジルゲル類の調製 医薬上ニレガントな１．２および３％ミノキシジルゲル類は以下の３部混合物を 混合物することによって調製される。

Ａ３局所用ミノキシジルゲル１％ １部　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量％精製水ｕｓｐ　　　　　　　 　　　　　　適量、１００カルボポル（登録商標）９３４Ｐ　　　　　　　Ｏ， ４５部部 ミノキシジル　　　　　　　　　　　　　　　１．０プロピレングリコールＵＳ Ｐ　　　　　　　　１０アルコールＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　１３ジイ ソプロパツールアミンＮＦ　　　　　　　　Ｏ，４５部部 アルコールＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　２７Ｂ１局所用ミノキシジルゲル ２％ １部　　　　　　　　　　　　　　重量％精製水ＵＳＰ　　　　　　　　　　　 　　適量、１００カルボポル９３４Ｐ　　　　　　　　　　　　　０．５部部 プロピレングリコールＵＳＰ　　　　　　　　２０アルコールＵＳＰ　　　　　 　　　　　　　　１３ミ、ノキシジル　　　　　　　　　　　　　　　　　２ジ イソプロパツールアミンＮＦ　　　　　　　　　Ｏ，５部部 アルコールＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　２７Ｃ０局所用ミノキシジルゲル ３％ １部　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量％精製水ＵＳＰ　　　　　　 　　　　　　　適量、１００カルボポル９３４Ｐ　　　　　　　　　　　　　０ ．５部部 ミノキシジル　　　　　　　　　　　　　　　３．０プロピレングリコールＵＳ 　Ｐ　　　　　　　　３０アルコールＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　１３ア ルコールＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　２７前記各場合において、成分部は 別途に調製する。次いで、ｍ部を１部と混合する。均一な混合が達成されたら、 次いで、均一なゲルが得られるまで、真空下、遊星運動混合法を用いてｍ部を添 加する。

実施例２　局所用ミノキシジル軽質ゲル２％以下の量の各部を用いてミノキシジ ルゲル８２．５　ｋ　ｇを調製シた。

重量％　　　　　１部　　　　　　　　　　　　　監０．５％　カルボポル９３ ４Ｐ　　　　　　　４１２ｇ、５００ｍｇ精製水ＵＳＰ　　　　　　　　　　３ ０ｋｇ、９３７ｇ、５００ｍｇ１部 ２０％　　プロピレングリコールＵＳＰ　　　１６ｋｇ、５００ｇ（２％）　　 粉砕ミノキシジル　　　　　　　（１ｋｇ、６５０ｇ）＊１３％　　アルコール ＵＳＰ　　　　　　　　１０ｋｇ、７２５ｇ０．５％　　ジイソプロパツールア ミンＮＦ　　４１２ｇ、５００ｍ部蒸発を計算に入れるために　　　２９ｋｇ、 ２８７ｇ、５００ｍ部要すれば、アルコールＵＳＰ適量 ｌ巨 ２７％　、アルコールｔＪｓＰ　　　　　　　　２２ｋｇ、２７５ｇアルコール ＵＳＰ適量　　　　　８２ｋｇ、５００ｇまで＊検定によって計算 調製例１　水性カルボマー分散液 Ａ、以下の成分を混合することによって１．６０４％カルボマー分散液を調製し た。

凰 精製水ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　７３ｋｇカルボポル９３４Ｐ　　　　 　　　　　　１ｋｇ、２０３ｍｇ精製水ＵＳＰ適量　　　　　　　　　　７５ｋ ｇまで混合は真空下にナウタ（Ｎａｕｔａ）　ミキサーで行った。不透明で液面 が穏やかな分散液が得られた。

実施例３　ミノキシジルゲル２％ 以下の３部を混合することによって２％ミノキシジルゲルを調製した。

重量％　　　　　１部　　　　　　　　　　　　Ｋｇ　　　蝕精製水ＵＳＰ　　 　　　　　　　　　６　　　３２０１．６０４　　　カルボポル分散液（調製例 １）　　３１　　　１７０■部 ２０　　　　プロピレングリフールＵＳＰ２０−１３　　　　アルコールＵＳＰ 　　　　　　　　１３　　　　−２　　　　ミノキシジル粉砕検定９９．４％　 　２　　０１２０．５　　　　ＤＩＰＡ　　　　　　　　　　　　　−５００ｍ 部 ２７　　　　アルコールＵＳＰ　　　　　　　　２７　　　　−アルコールＵＳ Ｐ適量　　　　　１００まで　−１部およびｍ部を真空下、ナウタ（Ｎａｕｔａ ）　ミキサーで混合した。

均一な混合が達成された時、■部成分を添加し、均一なゲルが得られるまで真空 下で混合を継続した。生成物は８．０４のｐＨ，および７．６１／秒の剪断速度 で７９８０センチポイズの粘度を有していた。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成２年７月２６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．重量−重量％（％ｗ／ｗ）に基づいて以下の成分：成分　重量％ （ａ）水　適量、１００ （ｂ）カルボマー　０．２５−１．５ （ｃ）ミノキシジル　０．００１−３ （ｄ）医薬上許容されるグリコール　０．０１−３０（ｅ）エタノールまたはイ ソプロパノール　２０−４０（ｆ）水およびアルコール可溶性アミン　０．２５ −１．５よりなり、該グリコールに対するミノキシジルの比がミノキシジルの飽 和溶液について十分であることを特徴とする医薬上許容されるゲル組成物。 ２． （１）各部が、最終ゲル組成物に基づいて計算した重量％で表して以下の特定範 囲の成分： Ｉ部　重量％ （ａ）水　適量、１００ （ｂ）カルボマー　０．２５−１．５ ＩＩ部　重量％ （ｃ）ミノキシジル　０．００１−３ （ｄ）医薬上許容されるグリコール　０．０１−３０（ｅ）エタノールまたはイ ソプロパノール　１２．９−３０（ｆ）水およびアルコール可溶性アミン　０． ２５−１．５ここに、該プロピレングリコールに対するミノキシジルの比はミノ キシジルの飽和溶液について十分である：ＩＩＩ部　重量％ （ｇ）エタノールまたはイソプロパノール　２７．１−１５（ｈ）水およびアル コール可溶性アミン　０−０．４；を含有する３種の混合物または部を調製し： （ｉｌ）ＩＩ部を１部に添加し、混合し；続いて（ｉｉｉ）ＩＩ部および１部の 混合物にＩＩ部を添加し、均一なゲルが得られるまで混合することを特徴とする ミノキシジルゲルの製法。 ３．該アミンがジイソプロパノールアミン（ＤＩＰＡ）であり、該アルコールが エタノールであり、核水が精製水であって、該グリコールがプロピレングリコー ルである請求の範囲第１項記載のゲル。 ４．ミノキシジルの量が１．０％、カルボマーの量が０．４５％、プロピレング リコールの量が１０％、エタノールの量が４０％であって、ＤＩＰＡの量が０． ４５％である請求の範囲第３項記載のゲル。 ５．ミノキシジルの量が２．０％、カルボマーの量が０．５％、プロピレングリ コールの量が２０％、エタノールの量が４０％であって、ＤＩＰＡの量が０．５ ％である請求の範囲第３項記載のゲル。 ６．ミノキシジルの量が３％、カルボマーの量が０．５％、プロピレングリコー ルの量が３０％、エタノールの量が４０％であって、ＤＩＰＡの量が０．５％で ある請求の範囲第３項記載のゲル。 ７．該アミンがジイソプロパノールアミン（ＤＩＰＡ）であり、該アルコールが エタノールであり、該水が精製水であって、該グリコールがプロピレングリコー ルである請求の範囲第２項記載の製法。 ８．以下の３部： Ｉ部　重量％ 精製水ＵＳＰ　適量、１００ カルボポル９３４Ｐ　０．５ ＩＩ部 プロピレングリコールＵＳＰ　２０ アルコールＵＳＰ　１３ ミノキシジル　２ ジイソプロパノールアミンＮＦ　０．５ＩＩＩ部 アルコールＵＳＰ　２７ を混合する請求の範囲第７項記載の製法。 ９．以下の３部： Ｉ部　重量％ 精製水ＵＳＰ　適量、１００ カルボポル９３４Ｐ　０．４５ ＩＩ部 ミノキシジル　１．０ プロピレングリコールＵＳＰ　１０ アルコールＵＡＰ　１３ ジイソプロパノールアミンＮＦ　０．４５ＩＩＩ部 アルコールＵＳＰ　２７ を混合する請求の範囲第２項記載の製法。 １０．以下の３部： Ｉ部　重量％ 精製水ＵＳＰ　適量、１００ カルボポル９３４Ｐ　０．５ ＩＩ部 ミノキシジル　３．０ プロピレングリコールＵＳＰ　３０ アルコールＵＳＰ　１３ ジイソプロパノールアミンＮＦ　０．５ＩＩＩ部 アルコールＵＳＰ　２７ を混合する請求の範囲第２項記載の製法。